Биология поведения гуморальные механизмы
.pdf182 |
Биология поведения: гуморальные механизмы |
|
|
секретируемого мозговым слоем надпочечников, и норадреналина, поступающего в кровь главным образом из нервных окончаний симпатической нервной системы. Снижение артериального давления после возвращения животного в домашнюю клетку происходит медленнее, чем уменьшение артериального давления. Это связано с инерцией гладкомышечной ткани, сокращение которой вызывает увеличение давления. Рост концентрации АКТГ в крови происходит гораздо медленнее, а рост кортикостерона (основного глюкокортикоида у крыс) отмечается, только когда состояние среды уже вернулось в норму — крысу вернули в домашнюю клетку. Таким образом, стрессорная реакция может разворачиваться, когда стрессорный стимул уже перестал действовать
Принципиальным в регуляции стрессорной реакции является отсутствие гормона, который тормозит стрессорную данную реакцию. Поиск такого гормона вели многие исследовательские группы не одно десятилетие. На возможность существования такого гормона указывало существование среди гипоталамических рилизинг-гормонов как либеринов, так и статинов. Либерины стимулируют синтез и секрецию гипофизарных гормонов. Статины (которые не рассматриваются в данной книге) тормозят синтез
исекрецию соответствующих гипофизарных гормонов. Например, синтез
исекреция таких гипофизарных гормонов, как гормон роста, пролактин
имеланотропин регулируется гипоталамическими либерином и статином. Таким образом, логично было бы предположить, что и АКТГ имеет свой гипоталамический статин.
Активность поисков «кортикостатина» стимулируется тем, что такое вещество послужило бы основой для создания ценнейшего лекарственного препарата, который принес бы его производителям огромную прибыль. Многие болезни развиваются в результате того, что стрессорная реакция, в частности повышенный уровень глюкокортикоидов в крови, сохраняется
итогда, когда стимул, вызвавший ее, уже отсутствует. Эти болезни так и называются — болезни стресса. К их числу относится и депрессия, подробно рассмотренная в главе 5. Таким образом, открытие «кортикостатина» позволило бы понижать уровень стрессорных гормонов так же легко, как теперь с помощью глюкокортикоидов возможно понижать интенсивность воспалительных процессов.
Единственным механизмом торможения стрессорной реакции является механизм обратной связи. Он обеспечивается рецепторами глюкокорти коидных гормонов в центральной нервной системе.
К сожалению, поиски «кортикостатина» можно уподобить ловле черного кота в темной комнате с периодическими возгласами «Ага, попался!». Было обнаружено множество гуморальных факторов, которые ослабляют действие кортиколиберина на гипофиз. Тем не менее среди них не
Глава 4. Стресс |
183 |
|
|
оказалось ни одного вещества, которое бы тормозило синтез и секрецию АКТГ и выделялось спустя какое-то время после начала стрессорной реакции (что указывало бы на него как на фактор, тормозящий стресс).
Единственный механизм торможения стрессорной реакции — механизм отрицательной обратной связи. Глюкокортикоидные гормоны воздействуют на клетки гипофиза и гипоталамуса и тормозят в них синтез и секрецию АКТГ и кортиколиберина, соответственно. Кроме того, в регуляции гипофиз-адреналовой системы по механизму отрицательной обратной связи большую роль играют другие структуры ЦНС, в первую очередь гиппокамп.
Нарушение механизмов регуляции по отрицательной обратной связи внутри гипофиз-адреналовой системы приводит к тому, что незначительные стрессорные стимулы или даже простая мышечная нагрузка вызывают стойкое и длительное повышение секреции глюкокортикоидных гормонов. Как всякое нарушение равновесия организма (а может быть, и больше, чем любое другое), длительно повышенный уровень секреции глюкокортикоидов ведет к возникновению заболеваний. Пагубные последствия нарушения торможения стрессорной реакции по механизму отрицательной обратной связи будут рассмотрены в главах 5 и 6.
4.6. Психотропные эффекты стрессорных гормонов
В 1912 году, до публикации работ Уолтера Кеннона, русский врач В. Н. Сперанский писал, что «существуют ЭМ-гормоны и вещества, поступающие в кровь из пищи, присутствие которых в крови в определенном количестве обязательно для нормального течения психических процессов»71. ЭМ-гормонами Сперанский называл гипотетические гуморальные агенты, выделяющиеся при эмоциях и регулирующие психику человека. В настоящее время хорошо известно, что многие гормоны регулируют психические реакции и состояния. Сперанский прозорливо предсказал психотропный эффект производных прогестерона и дезоксикортикостерона: «ЭМ-гормо- ны представляют собой главным образом дериваты гормонов».
Все стрессорные гормоны изменяют психические процессы, состояния и реакции, т. е. обладают психотропным эффектом.
Все основные стрессорные гормоны, к которым принято относить гормоны оси гипоталамус—гипофиз—надпочечники (гипофиз-адреналовая
71 Клавдиева М. М. ЭМ-гормоны В. Н. Сперанского // Современные исследования по науковедению и истории науки. М., 1988. С. 126–139.
184 |
Биология поведения: гуморальные механизмы |
|
|
система), непосредственно влияют на психику, т. е. обладают психотропным эффектом. Прямое влияние на психические процессы гормонов доказано в экспериментах, в которых возможность опосредованного влияния, т. е. путем активации других эндокринных систем, сведена к минимуму, — например, при введении гормонов непосредственно в мозг. Однако на уровне целого организма выделить изолированный эффект отдельного гормона чрезвычайно сложно, поскольку гипофиз-адреналовая система (как и системы других желез, как и вся эндокринная система в целом) интегрирована многочисленными прямыми и обратными связями. Введение больному гормонального препарата приводит к активации нижележащих отделов и торможению вышележащих отделов в эндокринной системе. Например, введение тиреотропного гормона активирует щитовидную железу и тормозит секрецию тиреолиберина в клетках гипоталамуса. Зависимость силы и длительности этих возбуждающих и тормозных влияний от дозы вводимого гормона достаточно сложна. Поэтому утверждения типа «Гормон А усиливает поведение Альфа», вообще говоря, некорректно. Правильным будет утверждение: типа «Гормон А, через 3 часа после подкожного введения, увеличивал скорость выполнения теста Х». Поэтому, несмотря на огромное количество накопленных экспериментальных фактов о влиянии введения различных гормонов на разнообразные поведенческие формы, строго доказанных механизмов психотропных гормональных эффектов немного (табл. 4.2).
Таблица 4.2
Основные психотропные функции гормонов гипофиз-адреналовой системы (ГАС)
Кортиколиберин |
Индуцирует тревогу, смещенную активность; |
|
тормозит комфортное, пищевое, половое и исследова- |
|
тельское поведение |
|
|
Эндорфины и энкефалины |
Индуцируют анальгезию и эйфорию |
|
|
АКТГ |
Усиливает внимание, улучшает память |
|
|
Вазопрессин |
Увеличивает тревожность, улучшает память, тормозит |
|
повышенную активность |
|
|
Окситоцин |
Увеличивает безмятежность, ухудшает память, увеличи- |
|
вает дружелюбие |
|
|
Кортизол (глюкокортико- |
Обеспечивает поведение неподвижности (большие |
иды) |
дозы вызывают эйфорию) |
|
|
Следует обратить внимание на то, что почти все закономерности функционирования организма, выявленные в состоянии покоя, меняются при стрессе. Многие гормоны при введении животному (вазопрессин, эстрогены) увеличивают двигательную активность, если животное находится
Глава 4. Стресс |
185 |
|
|
в домашней клетке, и снижают ее, если они вводятся животному, находящемуся в новой или опасной обстановке. При сопоставлении генетически чистых линий крыс, селектированных по высокому и низкому артериальному давлению, как правило, оказывается, что низкому давлению соответствует высокий уровень кортикостерона. Если же уровень кортикостерона определять в условиях стресса, то более высокий уровень кортикостерона будет определяться у крыс с более высоким давлением.
Изменение закономерностей при стрессе отмечается не только на уровне отдельного организма, но и на уровне сообществ животных. Социальная структура, которая имеет место при существовании животных в стабильных условиях, поменяется при хроническом стрессе. Например, при дефиците кормовых ресурсов высшие места в иерархии займут совсем другие особи. Социальная картина опять изменится, если стресс будет вызван не голодом, а другим фактором. Например, у многих парнокопытных стадо обычно следует за одним из зрелых самцов. При возникшей угрозе — хищники, пожар — функции лидера принимает на себя одна из старых самок.
Закономерности функционирования организма, выявленные в покое, ме няются при стрессе.
Таким образом, система биологических связей в покое и при стрессе различна. Это справедливо и для отдельного нейрона, и для нервных центров, и для целого организма, и для сообщества организмов.
Эта закономерность очевидно вытекает из трудов Н. Е. Введенского, который в начале ХХ века создал учение о парабиозе. Работая с нервно-мы- шечным препаратом (т. е. изолированными нервом и мышцей) лягушки, он показал, что общим свойством нервных элементов является изменение реакции в зависимости от их функционального состояния. Например, при утомлении, обусловленном, в частности, характером предыдущей стимуляции, меняется зависимость между частотой раздражения и силой, с которой сокращается мышца. Иными словами, результирующий эффект зависит от состояния рабочего органа. Этот же принцип А. А. Ухтомский, ученик Н. Е. Введенского, положил в основу своей концепции доминанты. Статью «Доминанта как рабочий принцип нервных центров» Ухтомский начинает с указания на ведущую мысль Введенского: «Нормальное отправление органа (например, нервного центра) в организме есть не предопределенное, раз навсегда неизменное качество данного органа, но функция его состояния».
Используя понятие «стресс», эту мысль можно выразить следующим образом: стресс приводит к изменению зависимости между характеристиками стимула и реакцией. Поэтому психотропные свойства гормонов, как и любых веществ, зависят от степени стресса, который испытывает экспериментальное животное.
186 |
Биология поведения: гуморальные механизмы |
|
|
4.6.1. Кортиколиберин
Секретируемый в гипоталамусе кортиколиберин является первичным стрессорным гормоном. Нервные клетки, в которых он синтезируется, получают не гуморальный, а нервные сигналы от клеток других структур головного мозга.
В 1955 году было обнаружено, что в гипоталамусе содержится некий гуморальный агент, который приводит к увеличению секреции АКТГ в переднем гипофизе. Тогда же этот агент получил название кортикотропинрилизинг фактор, или кортиколиберин. Но прошло более 25 лет, прежде чем была установлена химическая структура кортиколиберина. Группа У. Вейла, переработав 490 000 гипоталамусов овец, установила, что кортиколиберин представляет собой пептид, состоящий из 41 аминокислоты. Кортиколиберин стимулирует секрецию не только АКТГ, но и эндорфинов в переднем гипофизе. На синтез и секрецию других гипофизарных гормонов кортиколиберин не влияет.
Кортиколиберин индуцирует чувство тревоги.
Гипоталамус содержит три группы клеток, синтезирующих кортиколиберин. Нервные клетки основной группы секретируют кортиколиберин в сосуды портальной системы, по которой он поступает в передний гипофиз. Клетки другой группы дают отростки в задний гипофиз. Здесь кортиколиберин поступает в общий, системный кровоток и воздействует непосредственно на периферические органы. Наконец, нейроны третьей группы направляют свои отростки в другие структуры головного мозга. Секретируемый в этих нейронах, кортиколиберин выполняет функции медиатора — служит переносчиком сигналов, распространяемых по отросткам нервных клеток, в местах контакта двух нервных клеток.
Будучи первичным звеном в гипофиз-адреналовой системе, кортиколиберин индуцирует начальный этап стрессорной реакции — состояние тревоги — аларм-реакцию. Вызывая состояние тревоги, кортиколиберин усиливает двигательные проявления этого состояния. Кроме того, он увеличивает чувствительность сенсорных систем и подавляет альфа-актив- ность электроэнцефалограммы, типичную для состояния покоя.
Считается, что кортиколиберину принадлежит основная роль при формировании мотивации, поскольку именно повышение тревоги, усиление беспокойства заставляет животное или человека формировать программу действия для удовлетворения актуальной потребности.
Разнообразные эффекты кортиколиберина на поведение зависят от использованной дозы72. Кроме того, эффект зависит и от способа введения,
72 Сапронов Н. С. Гормоны гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и мозг.
СПб.: Элби-СПб., 2005. 528 с.
Глава 4. Стресс |
187 |
|
|
т. е., в конечном счете, от скорости поступления к органам. Зависимость эффекта от дозы введенного кортиколиберина соответствует различным проявлениям стрессорной реакции. Слабый и умеренный стресс сопровождается активацией поведения, а при сильном и сверхсильном стрессорном воздействии наблюдается неорганизованные панические реакции.
В дозах, соответствующих умеренному стрессу, кортиколиберин вызывает следующие изменения поведения. Он подавляет двигательное и исследовательское поведение в незнакомой (стрессорной) обстановке. В знакомой обстановке (в домашней клетке) кортиколиберин увеличивает двигательную активность и исследовательское поведение: животное обнюхивает стены, активно использует вибриссы (усы на морде), встает на зад ние лапы, пытается выглянуть из клетки. Кортиколиберин вызывает различные изменения памяти и способности к обучению. Зависимость этого эффекта от дозы весьма индивидуальна, т. е. от животного к животному сильно варьирует диапазон доз, в которых кортиколиберин улучшает, а в которых — тормозит определенные формы обучения. В целом кортиколиберин улучшает обучение, когда животное реагирует на отрицательные, неприятные животному стимулы (например, боль), и ухудшает способность к обучению при реакции на положительные (еда, сладкие растворы) стимулы (еда, сладкие растворы). Кортиколиберин усиливает реакцию на неприятные воздействия: крыса интенсивно закапывает дурно пахнущий предмет; попробовав воду, в которую добавлено горькое вещество, трясет головой и вытирает морду лапами; при внезапном резком звуке вздрагивает намного сильнее обычного. Как и при стрессе, при введении кортиколиберина подавляется половое и пищевое поведение и усиливается смещенная активность, в частности груминг.
Независимо от дозы кортиколиберин подавляет синтез гонадолиберина, что проявляется в торможении всех форм полового поведения, а длительное воздействие стрессора ведет к нарушениям репродуктивной сферы.
Легко видеть, что большая часть поведенческих эффектов кортиколиберина соответствует разнообразным изменениям в первый период стрессорной реакции, общим знаменателем которых является увеличение уровня тревоги, что обеспечивает готовность организма к приспособлениям в среде, вызвавшим стресс.
4.6.2. АКТГ
ПодвлияниемкортиколиберинаусиливаютсясинтезисекрецияАКТГ в переднем гипофизе. АКТГ стимулирует секрецию глюкокортикоидов корой надпочечников. Помимо этой, основной эндокринной функции, АКТГ, единственный среди всех гормонов переднего гипофиза, обладает выраженным психотропным действием. Выявлению многочисленных,
188 |
Биология поведения: гуморальные механизмы |
|
|
в том числе и психотропных эффектов АКТГ, способствовало то, что этот гормон, как и прочие гипоталамические и гипофизарные гормоны, представляет собой пептид, т. е. цепочку аминокислот. Разные участки этой цепочки обладают разными свойствами. Вводя животному (или человеку) определенный фрагмент молекулы АКТГ, экспериментатор регистрирует изменение функций только одного органа, или одной функции (рис. 4.15).
Рис. 4.15. Функциональная структура АКТГ
Приведена последовательность аминокислот в молекуле АКТГ. Каждая аминокислота обозначена тремя латинскими буквами. Каждая аминокислота имеет постоянное место в молекуле АКТГ, как и любого другого пептида, поэтому отдельные участки молекулы гормона обозначаются числами, указывающими первую и последнюю аминокислоту во фрагменте. Полная молекула АКТГ имеет 39 аминокислот, поэтому она обозначается как АКТГ1–39. Отдельные фрагменты молекулы обозначаются числами, соответствующими номеру первой и последней аминокислоты в данном фрагменте. Все приведенные фрагменты обладают только каким-то одним из многочисленных эффектов естественного АКТГ, имеющего полную цепь аминокислот. АКТГ11–18 связывается с рецепторами коры надпочечника, но не проявляет биологического эффекта, поскольку рецептор не активирован. Для его активации необходим фрагмент АКТГ5–9. Этот же фрагмент и даже еще более короткие пептиды, например АКТГ4–7, имеют психотропный эффект
Таким путем было установлено, что стимуляция секреторной функции коры надпочечников (собственно адренокортикотропная функция)
Глава 4. Стресс |
189 |
|
|
осуществляется фрагментом АКТГ11–24. В то же время указанный фрагмент не имеет психотропной активности. Инсулинотропная функция АКТГ заключена в отрезке с 22-й по 39-ю аминокислоту; АКТГ1–13 участвует в регуляции медленного сна (с преобладанием медленных волн на ЭЭГ), а АКТГ18–39 стимулирует быстроволновой сон (см. главу 9).
АКТГ усиливает внимание и улучшает память.
Для проявления поведенческих эффектов АКТГ достаточно фрагмента 4–10, или даже 4–9. Основной психотропный эффект АКТГ состоит в повышении внимания к значимым стимулам. Следствием этого является улучшение памяти.
Внутривенное введение АКТГ4–10 и АКТГ4–9 (15 и 40 мг в течение 4 часов) добровольцам, здоровым молодым мужчинам, через 30 мин от начала
введения приводило к усилению избирательного внимания и к уменьшению времени двигательной реакции. Под влиянием АКТГ увеличивается количество воспринимаемой зрительной и слуховой информации, он сокращает время адаптации к темноте, сокращает время корректурных тестов и уменьшает число ошибок. АКТГ4–10 препятствует росту времени реакции, которое в норме наблюдается при выполнении монотонного задания.
Влияние АКТГ на избирательное внимание подтверждается изменением ЭЭГ. Фрагменты АКТГ 1–24, 1–10, 4–10 (1–2 мг за 1–2 часа до теста) подавляют усиление альфа-активности ЭЭГ, которое отмечается при повторении стимулов и отражает привыкание к повторяющемуся раздражению.
Принципиально то, что АКТГ улучшает не обучение вообще, а только за счет усиления внимания к зрительной и слуховой информации. Так, АКТГ не влияет на выработку и угашение условного рефлекса избегания удара электричеством пальца руки. Введение АКТГ неэффективно при депрессии. Отсутствует эффект АКТГ на память и при электроконвульсивной терапии.
Эффекты АКТГ зависят от пола испытуемого. У мужчин АКТГ снижает тревожность, а у женщин — увеличивает, при введении в середине мен струального цикла — увеличивает. АКТГ при введении женщинам ухудшал зрительное внимание и улучшал вербальную память.
Влияние АКТГ, а также вазопрессина и окситоцина на социальное поведение будет рассмотрено в главе 7.
4.6.3. Окситоцин и вазопрессин
Относительного окситоцина распространено мнение, что он является амнестическим гормоном — гормоном, ослабляющим память. Однако он не только ухудшает запоминание и затрудняет извлечение памятного
190 |
Биология поведения: гуморальные механизмы |
|
|
следа, но также и снижает тревожность, и усиливает аффилиативные отношения между особями.
Окситоцин снижает тревогу, ослабляет память, усиливает аффилиацию.
В клинике окситоцин используется при лечении неврозов. Показателен следующий клинический случай (синдром Медеи)73:
Больная Б., 33 лет, инженер.
Жалобы на раздражительность, легкую возбудимость и почти постоянное чувство злобы к своему девятилетнему ребенку 9 лет. Эта злобность проявляется в необоснованных придирках, наказаниях из-за пустяков. И хотя больная понимает неадекватность своего поведения, поделать ничего с собой не может. Причину такого отношения к ребенку объясняет тем, что родила его от человека, который причинил ей много горя и к которому по настоящее время испытывает ненависть. Не в состоянии избавиться от этого чувства. «Умом понимаю, что ребенок здесь ни при чем. Я люблю сына, но злоба меня переполняет». Особенно несдержанна в предменструальный период.
Лечилась почти всеми транквилизаторами. Эффект был лишь в первые дни приема препарата. Прошла курс гипнотерапии. Так же безуспешно. «Я хочу забыть прошлое, но не могу».
Начат курс лечения окситоцином по 3 МЕ подкожно 2 раза в день в течение двух недель.
На 4-й день почувствовала себя спокойнее. Была удивлена, что состояние ее стало лучше. «Что-то звериное ушло из моего сознания». «…Со страхом думаю, что кошмар может вернуться».
Улучшение длилось более двух месяцев. Затем в предменструальный период вновь испытала чувство немотивированной злобы, правда не столь яркое, как раньше. Сама пришла к врачу с просьбой повторить курс лечения окситоцином. Второй, а затем через 4 месяца третий курс лечения в значительной степени улучшили состояние больной. Появилось незнакомое ранее чувство «благополучия».
Окситоцин оказался эффективен и для лечения других случаев невроза с дисфорией (мрачным, угрюмым, злобно-раздражительным настроением). Следует обратить внимание на то, что у всех больных имелось сочетание неприятных воспоминаний, связанных с определенным человеком. Таким образом, терапевтический эффект окситоцина проявился в том, что он 1) ослабил воспоминание, 2) уменьшил тревожность и 3) увеличил дружелюбие.
73 Этот случай взят из книги: Белкин А. И., Лакуста В. Н. Биологическая терапия психических заболеваний: Гормоны, гормон-активные препараты, акупунктура. Кишинев:
Штиинца, 1983. 216 с.
Глава 4. Стресс |
191 |
|
|
Другой важный момент: состоит в том, что введение окситоцина оказалось эффективным не само по себе, а только в сочетании с психотерапией. Больные говорили: «Внезапно все, что говорили врачи и внушала себе сама, обрело реальность»; «Слова врача, что надо забыть тот эпизод, вдруг приобрели реальный смысл». Таким образом, окситоцин не мог индуцировать дружелюбную установку в психике человека, не мог сам по себе стереть память о тягостных воспоминаниях или сделать их субъективно незначимыми. Только после того, как в результате психотерапевтических мероприятий состояние больных несколько изменилось, окситоцин усилил безмятежность и ослабил память. Возможно, впрочем, что введение окситоцина усилило доверие к врачу, в частности, к тому, что он говорит. В итоге произошла рационализация ситуации: больные осознали, что случившееся или происходящее с ними не является катастрофой. Таким образом, окситоцин модулирует дружелюбную установку человека и модулирует память — влияет на эти психические функции только при опре деленном состоянии человека. Индуцировать эти процессы окситоцин не может.
Пониженный уровень окситоцина связан с высокой тревогой не только при невротических состояниях. Например, при определении уровня окситоцина у студентов оказалось, что те, у кого оказался высоким уровень окситоцина, сдали сессию значительно хуже, чем студенты с низким содержанием этого гормона. По всей вероятности, высокая концентрация окситоцина обусловила низкую тревожность и, как следствие, низкую мотивацию студентов, что и отразилось на качестве подготовки к экзаменам (см. цветную вклейку, рис. 4.16).
Противоположным окситоцину действием — усилением памяти — характеризуется вазопрессин. Введенный до обучения, он улучшает запоминание. Это действие вазопрессина проявляется не во всех тестах. Он усиливает тревожность как в отношении средовых изменений, так и при социальных контактах, поэтому существует мнение, что основным механизмом действия вазопрессина является стимуляция затаивания в стрессорной обстановке. Вместе с тем в состоянии покоя вазопрессин усиливает активные формы поведения. Вазопрессин часто рассматривается как гормон пассивного стиля приспособления (см. главу 6), как гормон, который вызывает реакцию затаивания в стрессорной ситуации. Кроме того, вазопрессин участвует в организации социальных контактов.
АКТГ и вазопрессин эффективны как терапевтические средства при нарушениях памяти, ориентировки в пространстве, внимания у больных с инсультами, церебральным атеросклерозом, черепно-мозговыми травмами.
Вазопрессин повышает тревогу и усиливает реакцию затаивания.