Клинические рекомендации / Кардиоваскулярная+профилактика

• АД на целевом уровне, но пациент получает 4 и более лекарственных препарата.

2. Исключение «псевдорезистентности», причинами которой могут быть:

•Несоблюдение правил измерения АД;

•Отсутствие приверженности лечению (несоблюдение режима приема и доз назначенных препаратов);

•Изолированная клиническая АГ («гипертония белого халата») – необходимо проведение СМАД;

•Псевдогипертензия, особенно у пожилых вследствие выраженной артериальной жесткости (кальциноза артерий), препятствующей адекватной компрессии плечевой артерии при измерении АД.

3. Проведение модификации образа жизни (коррекция избыточной МТ, повышение ФА,

уменьшение потребления соли и алкоголя).

4. Прекращение или уменьшение приема препаратов, повышающих АД:

• Более распространенные: нестероидные противовоспалительные препараты (включая ингибиторы циклооксигеназы-2 (целекоксиб), оральные контрацептивы, трициклические антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина

(венлафаксин), симпатомиметики (например, сосудосуживающие капли в нос, кокаин,

амфетамины).

• Менее распространенные: кортикостероиды, циклоспорин, эритропоэтин, лакрица (в

том числе некоторые виды жевательного табака, лакричные конфеты), ингибиторы моноаминооксидазы, некоторые пищевые и травяные добавки (например, женьшень,

эфедра, горький апельсин), такролимус.

5. Исключение вторичных форм АГ (нелеченный синдром обструктивного апноэ сна,

первичный альдостеронизм, ХБП, синдром и болезнь Кушинга, коарктация аорты, стеноз почечной артерии).

6. Усиление медикаментозной терапии. При отсутствии противопоказаний (СКФ<45

мл/мин/м2 и/или калий >4,5 ммоль/л) 4-м или 5-м препаратом следует назначить антагонист минералкаортикоидных рецепторов или альфа1-адреноблокатор доксазазин.

7. Если целевой уровень АД не достигается после 6 месяцев оптимального медикаментозного лечения, показана специализированная помощь. Инвазивный подход может применяться только в случаях истинной резистентной гипертонии

(САД≥160 мм рт.ст. или ДАД≥110 мм рт.ст при офисном измерении и повышении АД,

подтвержденном СМАД).

81

очень высоким ССР антигипертензивную терапию можно начинать с комбинации

82

2-х препаратов (с целью улучшения приверженности к лечению в виде фиксированной комбинации – в одной таблетке)

Примечание: а – класс рекомендаций, б – уровень доказательности

10. Дислипидемия

Ключевые положения

•Повышенный уровень ХС ЛНП в плазме крови является одной из основных причин развития атеросклероза.

•Снижение уровня ХС ЛНП на каждый 1,0 ммоль/л сопровождается 20-25% снижением риска смерти от ССЗ и нефатального ИМ.

•Низкий уровень ХС ЛВП ассоциируется с повышенным сердечно-сосудистым риском,

однако мероприятия, направленные на повышение ХС ЛВП, не приводят к снижению

риска.

•Интенсивность вмешательств по коррекции липидного профиля зависит от уровня ССР.

•В целях скрининга и общей оценки риска уровни липидов можно определять в крови,

взятой не натощак.

• Уровни ХС неЛВП и аполипопротеина В (апоВ) можно рассматривать в качестве приоритетных мишеней терапии у больных с СД и лиц с гипертриглицеридемией.

У остальных пациентов следует рассмотреть назначение терапии, IIa C [235-238]

направленной на снижение уровня ХС ЛНП до целевых значений

<3,0 ммоль/л (<115 мг/дл)

Примечание: а – класс рекомендаций, б – уровень доказательности

83

Транспорт липидов в организме, прежде всего холестерина и ТГ, носит направленный характер и осуществляется белково-липидными комплексами, называемыми липопротеинами. Липопротеины низких плотностей (апоВ-содержащие) транспортируют липиды из мест их синтеза и/или всасывания (печень/кишечник) в клетки, где есть потребность в этих веществах, осуществляя так называемый прямой транспорт липидов, в

частности, холестерина. Липопротеины высокой плотности (апоA1-содержащие)

осуществляют обратный транспорт холестерина, удаляя его избыток из клеток и транспортируя в печень для выведения из организма в составе желчных кислот.

Основным переносчиком холестерина в плазме крови являются липопротеины низкой плотности (ЛНП), которые считаются потенциально атерогенными. Роль богатых ТГ липопротеинов, к которым относятся хиломикроны, крупные липопротеины очень низкой плотности (ЛОНП) и их ремнанты, в настоящее время вновь привлекает пристальное внимание исследователей. Хотя эти липопротеины и не являются атерогенными, при их очень высоких концентрациях может развиться панкреатит.

Согласно недавно проведенным исследованиям, выполненным с помощью менделевской рандомизации, ремнантные липопротеины, которые рассчитывают как разницу между уровнем ОХС и суммой холестерина, входящего в состав ЛНП и ЛВП,

отнесены к проатерогенным.

Результаты генетических, патологанатомических, эпидемиологических, клинических и экспериментальных исследований доказали, что дислипидемия, в первую очередь,

гиперхолестеринемия, играет ключевую роль в развитии атеросклероза [127, 232]. Таким образом, важной целью профилактики заболеваний связанных с атеросклерозом,

является снижение ХС ЛНП и поддержание его на целевом уровне в течение всей жизни.

10.1. Общий холестерин и холестерин липопротеинов низкой плотности

ОХС является важнейшим показателем липидного обмена, который используется при оценке ССР по Шкале SCORE. В нормальных физиологических условиях большая часть холестерина плазмы крови (до 70%) транспортируется в составе ЛНП. В многочисленных исследованиях продемонстрировано наличие сильной положительной взаимосвязи между уровнем ОХС, ХС ЛНП (в широком диапазоне концентраций) и риском развития ССЗ [239], причем эта взаимосвязь не зависит от пола и отмечается как у лиц без ССЗ, так и у пациентов с установленным диагнозом ССЗ. В эпидемиологических и клинических

84

исследованиях с применением гиполипидемических препаратов получены убедительные доказательства того, что снижение уровня ХС ЛНП в плазме крови сопровождается снижением частоты конечных точек (подтвержденных ангиографически и/или клинически) и соответственно риска смерти от ССЗ [240]. В совокупных мета-анализах исследований с применением статинов продемонстрирован дозо-зависимый эффект снижения риска ССЗ в зависимости от снижения ХС ЛНП. Установлено, что снижение уровня ХС ЛНП на каждые 1,0 ммоль/л сопровождается 20-25% снижением риска смерти от ССЗ и нефатального ИМ [235].

10.2. Аполипопротеин В

АпоВ считается маркером риска, аналогичным ХС ЛНП, но имеющим некоторые преимущества с точки зрения меньшей погрешности при лабораторном анализе,

особенно у пациентов с выраженной гипертриглицеридемией (>3,4 ммоль/л (>300

мг/дл)). В то же время доказательств того, что апоВ является лучшим предиктором ССЗ,

чем ХС ЛНП, пока нет [241].

10.3. Триглицериды

Повышенный в плазме крови уровень ТГ (гипертриглицеридемия) считается важным независимым маркером риска ССЗ, однако связь между этим видом дислипидемии и кардиоваскулярным риском существенно слабее, чем для гиперхолестеринемии [242].

При этом атерогенность ТГ-богатых липопротеинов обусловлена не столько высоким уровнем ТГ как таковым, сколько повышенным уровнем содержащегося в этих липопротеинах холестерина. Примечательно, что повышенный кардиоваскулярный риск в большей степени ассоциируется с умеренной гипертриглицеридемией (2,0-9,9 ммоль/л

(180-880 мг/дл)), тогда как выраженная гипертриглицеридемия [10 ммоль/л (900 мг/дл)],

является ФР панкреатита.

В настоящее время не получены весомые основания для обозначения целевых уровней ТГ, вместе с тем данные мета-анализов дают основание полагать, что использование ТГ в качестве мишени терапии может снизить риск ССЗ среди пациентов специфических подгрупп - с высоким уровнем ТГ и низким уровнем ХС ЛВП.

Гипертриглицеридемию диагностируют при уровне ТГ натощак >1,7 ммоль/л (150

мг/дл). В то же время не получено очевидных доказательств того, что уровень ТГ≤1,7

ммоль/л следует рассматривать в качестве целевого значения для назначения терапии.

10.4. Определение показателей липидного профиля не натощак

85

На основании данных крупномасштабных популяционных исследований и регистров, а

также согласованной позиции экспертов ведущих научных обществ [243] предложена объединенная позиция Европейского общества по изучению атеросклероза (European Atherosclerosis Society) и Европейской федерации клинической химии и лабораторной медицины (European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine), в которой:

а) рассмотрены ситуации, когда забор крови натощак для определения липидного профиля необязателен с точки зрения оценки кардиоваскулярного риска;

б) предложены и обоснованы отрезные точки, позволяющие оценивать и интерпретировать отклонения в показателях липидного профиля с учетом целевых уровней, представленные в соответствующих рекомендациях по профилактике ССЗ.

Большинство людей принимают пищу в течение дня несколько раз, иногда дополнительно перекусывая между основными приемами пищи. Следовательно,

человек в течение суток находится преимущественно в постпрандиальном состоянии.

Очевидно, что липидный профиль, обычно измеряемый в сыворотке или плазме крови,

взятой натощак, не отражает среднесуточную концентрацию липидов и, соответственно,

реальный уровень ССР, связанный с нарушениями транспорта липидов в составе липопротеинов плазмы крови.

Наиболее очевидными преимуществами проведения анализа на липидный спектр крови

(включая ТГ) не натощак являются упрощение процедуры забора крови для пациентов,

клинико-диагностических лабораторий, центров здоровья, стационаров и врачей общей практики, что будет способствовать повышению приверженности пациентов к сдаче крови и позволит более равномерно распределять нагрузку по забору крови для лечебных учреждений.

Накопленные к настоящему времени данные свидетельствуют о том, что различия в уровнях липидов, измеренных при заборе крови натощак и через 1-6 часов после еды,

На уровни ХС ЛВП, апоA1, апоB и ЛП(а) состояние натощак/не натощак не влияет.

Таким образом:

 Для рутинной оценки липидного профиля взятие крови натощак не рекомендуется

86

 Если уровень ТГ в анализе крови, выполненном не натощак, превышает 5,0 ммоль/л (440 мг/дл), рекомендуется провести повторный анализ липидного профиля натощак

(Таблица 30).

10.5. Холестерин липопротеинов высокой плотности

Уровень ХС ЛВП <1,0 ммоль/л у мужчин и <1,2 ммоль/л у женщин рассматривается как маркер повышенного сердечно-сосудистого риска.

Низкий уровень ХС ЛВП, часто в сочетании с триглицеридемией, отмечается при метаболическом синдроме, ожирении, особенно абдоминальном,

инсулинорезистентности, низком уровне ФА, СД 2 типа и ассоциируется с более высоким ССР [244]. С учетом значимости этого показателя для оценки риска, он введен в

модифицированную Шкалу SCORE (Приложение 1). В тоже время недавно были получены данные о том, что ХС ЛВП не играет определяющей роли при оценке риска ССЗ [249].

10.6Липопротеин (а)

Липопротеин (a) (ЛП (а)) – это фракция ХС ЛНП с повышенным содержанием белка аполипопротеина (а). Высокий уровень ЛП (а) ассоциирован с повышенным риском ССЗ.

При его выявлении необходимы более активные профилактические мероприятия.

Уровень ЛП (а) генетически детерминирован. Данный показатель рекомендуется определять у пациентов с семейной гиперхолестеринемией.

10.7. Отношение аполипопротеин В/аполипротеин A1

АполипопротеинA1 (апоA1) – это основной белок ЛВП. С одной стороны, нет сомнения в том, что отношение апоВ/апоА1 является одним из наиболее мощных маркеров сердечно-сосудистого риска [245, 246], с другой – нет достаточной доказательной базы,

позволяющей считать этот маркер целью терапии. Поскольку количественное определение аполипопротеинов достаточно затратно и проводится далеко не во всех лабораториях, определение этого соотношения в рамках программ скрининга не предусмотрено.

10.8. Расчетные показатели спектра липопротеинов

ХC ЛНП. Уровень ХС ЛНП может быть измерен прямым методом, однако в большинстве случаев этот показатель рассчитывают по формуле Фридвальда [247]:

Вммоль/л: ХС ЛНП = ОХС-ХС ЛВП - (0,45 × ТГ)

Вмг/дл: ХС ЛНП = ОХС-ХС ЛВП - (0,2 × ТГ)

Расчет правомерен только при уровне ТГ <4,5 ммоль/л (<400 мг/дл). Не рекомендуется пользоваться данным расчетом и при низком уровне ХС ЛНП (<1,3 ммоль/л (<50 мг/дл)).

87

Прямые методы определения ХС ЛНП менее чувствительны к уровню ТГ плазмы крови,

однако при высоком уровне ТГ результаты могут искажаться. Кроме того, значения,

полученные различными прямыми методами, не всегда идентичны.

10.9. Холестерин не-ЛВП (для оценки в образцах крови, взятых не натощак)

Холестерин неЛВП (ХС не-ЛВП) включает в себя весь холестерин, входящий в состав ЛНП,

липопротеинов промежуточной плотности, ремнантов и ЛОНП, и, таким образом,

отражает всю информацию об атерогенных липопротеинах.

Уровень ХС не-ЛВП вычисляется по формуле: ХС не-ЛВП = ОХС – ХС ЛВП.

Вотличие от расчета ХС ЛНП при проведении данного расчета не обязательно, чтобы концентрация ТГ была < 4,5 ммоль/л (400 мг/дл). ХС не-ЛВП считается лучшим маркером риска по сравнению с расчетным уровнем ХС ЛНП, особенно у пациентов с высоким уровнем ТГ в плазме крови [236].

Внастоящее время уровень ХС не-ЛВП рекомендуется рассматривать в качестве цели терапии [248]. Целевой уровень ХС не-ЛВП вычисляется как целевой уровень ХС ЛНП + 0,8

ммоль/л (30 мг/дл) для соответствующих категорий риска.

Холестерин в составе ремнантных липопротеинов. В недавно проведенных исследованиях продемонстрирована причинно-следственная связь между уровнем ХС ремнантных липопротеинов [ОХС – (ХС ЛВП + ХС ЛНП)] и атеросклерозом. Однако ХС ремнантных липопротеинов пока не рассматривается в качестве предиктора или основной цели терапии.

10.10. Исключение вторичной и семейной дислипидемии

Дислипидемия может быть вторичной, связанной с различными заболеваниями. В

первую очередь, это касается гипотиреоза. Вторичная дислипидемия может отмечаться также при избыточном потреблении алкоголя, СД, синдроме Кушинга, заболеваниях печени и почек, приеме ряда препаратов (например, кортикостероидов). Дислипидемия может быть генетически детерминирована. Семейную гиперхолестеринемию можно выявить по крайне высоким уровням липидов крови и семейному анамнезу.

Семейную гиперхолестеринемию следует заподозрить при уровне ХС ЛНП >5,0 ммоль/л (>200 мг/дл), несмотря на прием статинов.

При наличии ранней ИБС и наследственной отягощенности, семейную гиперхолестеринемию могут диагностировать и при более низких уровнях ХС ЛНП.

Пациенты с семейной гиперхолестеринемией, по возможности, должны быть

88

направлены на более детальное обследование. Подходы, изложенные в данных Рекомендациях, могут оказаться не применимы к таким пациентам, их ведение представлено в Рекомендациях по лечению дислипидемий Европейского общества кардиологов и Европейского общества по изучению атеросклероза [237, 249].

10.11. Кого следует лечить и каковы цели терапии?

Представленные Рекомендации отражают консолидированное мнение, основанное на результатах крупных эпидемиологических и рандомизированных клинических исследований с применением гиполипидемических препаратов. Результаты этих исследований подтверждают, что уровень ХС ЛНП <1,8 ммоль/л (<70 мг/дл) ассоциирован с низким риском развития сердечно-сосудистых событий [250].

Уровень ХС ЛНП <1,8 ммоль/л (<70 мг/дл) рассматривается в качестве цели для профилактики сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с очень высоким ССР

(Таблица 29). Снижение уровня ХС ЛНП на 50% и более от исходного рекомендуется, если этот параметр находился в пределах 1,8–3,5 ммоль/л (70–135 мг/дл). В российских рекомендациях «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза» (VI пересмотр, 2017 г.) для пациентов очень высокого риска предлагается целевой уровень ХС ЛНП по <1,5 ммоль/л. Однако в настоящее время ЕОК занимает более консервативную позицию.

ХС не-ЛВП является альтернативной целью терапии при взятии образцов крови после приема пищи с достижением значений <2,6, <3,3 и <3,8 ммоль/л (<100, <130 и <145

мг/дл) соответственно у пациентов очень высокого, высокого и умеренного/низкого ССР.

ХС не-ЛВП рассматривается как цель терапии у лиц с гипертриглицеридемией. У них уровень апоВ также может рассматриваться в качестве цели терапии с достижением значений <80 мг/дл и <100 мг/дл соответственно при очень высоком и высоком ССР.

Стратегия контроля дислипидемии зависит от степени исходного ССР и ХС ЛНП (Таблица

29). Польза от применения гиполипидемической терапии зависит от исходного уровня ССР: чем выше исходный риск, тем большая степень снижения абсолютного риска может быть достигнута. При этом нет различий в степени снижения риска между мужчинами и женщинами, молодыми и пожилыми, больными с СД и без него [251].

Таблица 29. Стратегия контроля дислипидемии в зависимости от исходного уровня сердечно-сосудистого риска и ХС ЛНП (ммоль/л)

89

Примечание: а – класс рекомендаций, б – уровень доказательности. *У пациентов с ИМ терапия статинами начинается вне зависимости от исходного уровня ХС ЛНП

10.12. Пациенты с заболеваниями почек

У пациентов с ХБП часто выявляется смешанная дислипидемия (высокие ТГ, высокий уровень ХС ЛНП и низкий ХС ЛВП) [252]. Терапия статинами положительно влияет на исходы ССЗ при ХБП [253] и по данным клинических исследований замедляет прогрессирование почечной дисфункции [254, 255]. Описанные эффекты были получены и на фоне комбинированной терапии статинами и эзетимибом, в частности, комбинации симвастатин + эзетимиб, но не для монотерапии эзетимибом. При терминальной стадии ХБП начинать терапию статинами не рекомендуется. Если же пациент с тяжелой ХБП уже получает гиполипидемическую терапию, она может быть продолжена, особенно при наличии ССЗ [253].

10.13. Гиполипидемическая терапия

К современным липидснижающим препаратам относятся: ингибиторы 3-гидрокси-3-

метилглутарил-КоАредуктазы (статины), фибраты, секвестранты желчных кислот

(ионообменные смолы), ниацин (никотиновая кислота), селективные ингибиторы

абсорбции холестерина (эзетимиб) и новый класс препаратов – ингибиторы пропротеин

конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9). Ответ на все виды гиполипидемической

90