Клинические рекомендации / КР139+лимфогранулематоз

является отсутствие экспрессии CD79a, BCL-6, В-клеточного транскрипционного фактора BoB.1 (или слабая ядерная реакция в отдельных опухолевых клетках).

При установлении диагноза классической ЛХ - необходимо указать гистологический вариант и особенности иммунофенотипа - экспрессия CD20, EBV (см. табл. 2). Иммуногистохимической верификации подлежат все случаи лимфомы Ходжкина.

Нодулярная ЛХ с лимфоидным преобладанием отличается от классической ЛХ по клиническим и иммуноморфологическим характеристикам. Опухолевые LP-клетки одинаково интенсивно экспрессируют CD20, PAX5 и другие В-клеточные антигены, их окружают розетки из CD3+, CD57+, PD1+ ТFH -лимфоцитов. Экспрессия CD30 и CD15 на опухолевых клетках отсутствует [2].

Таблица 1. Морфологическая классификация лимфомы Ходжкина ВОЗ, 2008 г.

Рекомендуется гистологическое исследование трепанобиоптата костного мозга.[2, 3, 4].

Уровень доказательности I (уровень достоверности А)

Комментарии: трепанобиоптат выполняется из обеих тазовых костей (двухсторонний).

Рекомендуется проведение биопсии дополнительных очагов поражения.[2, 3, 4].

Уровень доказательности I (уровень достоверности А)

Комментарии: при определении стадии опухолевого процесса может потребоваться биопсия других очагов поражения, если нельзя исключить их опухолевую природу другими способами.

Рекомендуется обязательное выполнение повторной биопсии и морфологического исследования пораженных лимфатических узлов или очагов, расположенных экстранодально при рецидиве или прогрессировании заболевания.[2, 3, 4].

Уровень доказательности I (уровень достоверности А)

Комментарии: повторная биопсия позволит уточнить морфологический вариант рецидива/прогрессии, исключить неопухолевое поражение (например, туберкулез, грибковая инвазия, вторая опухоль). Повторная биопсия при ЛХ не показана при ПЭТ-негативных резидуальных образований.

Рекомендуется выполнить развернутый клинический анализ крови с определением гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, подсчетом лейкоцитарной формулы и количества ретикулоцитов, общий анализ мочи, биохимический анализ крови.[2, 3, 4].

Уровень доказательности II (уровень достоверности B)

Комментарий: включает обязательное определение следующих параметров - ЛДГ, мочевая кислота, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, билирубин, АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза, электролиты, кальций.

Рекомендуется выполнить коагулограмму; электрофорез белков сыворотки крови; определение группы крови, резусфактора; определение маркеров вирусных гепатитов В и С, ВИЧ; (у женщин детородного возраста) тест на беременность.

[2, 3, 4].

Уровень доказательности II (уровень достоверности B)

2.4. Инструментальная диагностика

Рекомендуется выполнить КТ шеи, грудной клетки, органов брюшной полости и малого таза (с контрастированием) [2, 3, 4].

Уровень доказательности II (уровень достоверности B)

Рекомендуется выполнение УЗИ периферических лимфатических, внутрибрюшных и забрюшинных узлов и органов брюшной полости [2, 3, 4].

Уровень доказательности II (уровень достоверности B)

Комментарий: УЗИ может использоваться для контроля за , но не является стандартом при установлении стадии заболевания и при оценке эффективности .

Рекомендуется выполнение ЭКГ и Эхо-КГ [2, 3, 4].

Уровень доказательности II (уровень достоверности B) [2, 3, 4].

доксорубицина** и блеомицина** (в схемах ABVD и BEACOPP), помимо стандартного обследования сердечно-сосудистой и дыхательной систем, обязательно исследование фракции сердечного выброса и функции внешнего дыхания до , а при сниженной фракции выброса – дополнительно 1-3 раза в процессе и после его окончания.

2.5. Дополнительные исследования, консультации специалистов

При наличии показаний могут выполняться дополнительные методы исследования:

Рекомендуется выполнение МРТ костей скелета.[2, 3, 4].

Уровень доказательности II (уровень достоверности B)

Комментарии: при необходимости исключения поражения костей.

Рекомендуется выполнение ПЭТ.[2, 3, 4].

Комментарии: ПЭТ является факультативным методом

Уровень доказательности II (уровень достоверности B)

Рекомендуется консультация гинеколога (у женщин);[2, 3, 4].

Уровень доказательности II (уровень достоверности B)

Рекомендуется консультация смежных специалистов при показаниях (исключение туберкулеза, оказание ЛОР-пособия и т.п.).

Уровень доказательности II (уровень достоверности B)

2.6 План обследования при рецидиве или прогрессировании заболевания

Так как при рецидиве или прогрессировании заболевания рекомендуется устанавливать стадию рецидива, обследование больного проводится в том же объеме, что и при первичном обращении. Повторная биопсия настоятельно рекомендуется при рецидивах или при появлении симптомов и проявлений болезни, не характерных для лимфомы Ходжкина.

3. Лечение

3.1 Лечение классической лимфомы Ходжкина, I линия терапии.

3.1.1 Лечение ранних стадий, благоприятный прогноз.

Рекомендуются 2-4 цикла полихимиотерапии по схеме ABVD (доксорубицин**, блеомицин**, винбластин**, дакарбазин**) с последующей лучевой терапией (ЛТ) в суммарной очаговой дозе (СОД) 30 Гр на зоны исходного поражения в режиме стандартного фракционирования (разовая очаговая доза 2 Гр 5 дней в неделю) [5, 6].

Уровень доказательности I (уровень достоверности А)

Рекомендуется выполнение ПЭТ-КТ. У пациентов, которые после тщательно проведенного современного обследования строго удовлетворяет следующим критериям: не более 2 зон поражения, отсутствие экстранодального поражения, массивных конгломератов и ускоренного СОЭ, можно ограничиться проведением 2-х циклов ABVD [7, 8].

Уровень доказательности II (уровень достоверности B)

Для остальных больных предпочтение следует отдавать 4-м циклам ABVD.

Рекомендовано, при ответе на лекарственную терапию по данным ПЭТ, лучевая терапия на исходно пораженные лимфатические узлы СОД 30 Гр [9].

Уровень доказательности II (уровень достоверности B)

Коментарии: У ПЭТ-позитивных пациентов целесообразно выполнение биопсии ПЭТ+ лимфатического узла, при отсутствии в нём опухолевых клеток – проведение ЛТ на исходно пораженные лимфатические узлы СОД 30 Гр. Вопрос о возможности уменьшения СОД до 20 Гр у больных ранними стадиями ЛХ после полного метаболического ответа на ХТ обсуждается, т.к. медиана наблюдения во всех опубликованных по этой теме

исследований менее 5 лет [10]. Вопрос возможности отмены лучевой терапии у некоторых больных остается открытым, так как результаты многоцентрового исследования EORTC/LYSA/FIL–Н10UF не смогли выделить группу больных, у которых отказ от лучевой терапии не снижает эффективности лечения.

3.1.2. Лечение ранних стадий, неблагоприятный прогноз.

Рекомендуется выполнение ПЭТ/КТ, у тех, кто после тщательно проведенного современного обследования строго удовлетворяет критериям для больных с ранними стадиями и неблагоприятным прогнозом, можно ограничиться проведением 4-х циклов ABVD [11].

Уровень доказательности II (уровень достоверности B)

Коментарии: Для остальных больных предпочтение следует отдавать 6 циклам ABVD.

Рекомендуется проеведение консолидирующей лучевой терапии на зоны исходного поражения СОД не более 30 Гр.

Уровень доказательности I (уровень достоверности A).

Коментарии: остается обязательной опцией даже для больных с негативными результатами ПЭТ после химиотерапии, так как результаты многоцентровых исследований EORTC/LYSA/FIL– Н10U и RAPID не смогли выделить группу больных, у которых отказ от лучевой терапии не снижает эффективности лечения

[12].

Рекомендовано для лечения ранних стадий с неблагоприятным прогнозом 4-6 циклов полихимиотерапии по схеме ABVD в сочетании с ЛТ СОД 30 Гр на зоны исходного поражения [11].

Уровень доказательности I (уровень достоверности A).

В группе соматически сохранных больных моложе 50 лет существует возможность применения более интенсивного лечения, которое включает 2 цикла ВЕАСОРР-эскалированный + 2 цикла ABVD с последующей ЛТ СОД 30 Гр на зоны

исходного поражения. При применении этой программы лечения было показано увеличение 3-летней выживаемости, свободной от неудач лечения. Однако данные о поздней токсичности в настоящее время отсутствуют. Имеются только данные о статистически подтвержденной эффективности применения гонадотропин-релизинг гормона с целью защиты яичников при использовании этой программы у женщин детородного возраста. Лечение по этой программе следует обсуждать с больными, и оно может применяться в квалифицированных клиниках при условии строгого соблюдения режима введения препаратов.

3.2 Лечение распространенных стадий.

Стандартом лечения распространенных стадий является химиотерапия в сочетании с ЛТ на зоны больших опухолевых массивов, оставшихся после химиотерапевтического воздействия.

В России эта группа больных является самой многочисленной и составляет почти половину заболевших ЛХ. С другой стороны, в России до настоящего времени сохраняется большой дефицит трансплантационных коек, что не позволяет проводить адекватную терапию при рецидивах заболевания. Поэтому главной задачей при лечении этой группы больных является достижение максимального числа полных и стойких ремиссий уже на первой линии терапии. Однако, учитывая существование альтернативных подходов к лечению этой группы больных в мировой практике, выбор программы лечения целесообразно обсуждать с пациентом [13].

Рекомендовано больным в возрасте до 60 лет, без симптомов интоксикации и с МПИ 0-2 лечение 6 циклами ABVD при достижении полной ремиссии после 4-х циклов или 8 циклами ABVD при достижении частичной ремиссии после 4-х циклов. В последнем случае возможно обсуждение альтернативного продолжения лечения: при достижении частичной ремиссии после 4-х циклов ABVD - проведение дополнительно только 2 циклов ABVD (всего 6 циклов) c последующим проведением ЛТ в СОД 30-36 Гр на остаточные опухолевые массы размером более 2,5 см, определяемые по данным КТ или ПЭТ-КТ, вместо двух дополнительных циклов ABVD [14].

Уровень доказательности I (уровень достоверности A).

Рекомендуются для больных моложе 50 лет с наличием симптомов интоксикации, а также с МПИ 3-7, интенсифицированные программамы лечения: 8 циклов ВЕАСОРР-14, 6 циклов ВЕАСОРР-эскалированный или 6 циклов ЕАСОРР-14 с последующим облучением резидуальных

опухолевых масс размером более 2,5см СОД 30-36 Гр [15].

Уровень доказательности II (уровень достоверности A).

Комментарии: В этой группе больных интенсифицированная терапия с последующей ЛТ приводит к улучшению выживаемости, свободной от неудач лечения, а также общей выживаемости. Однако схемы ВЕАСОРР-эскалированный, BEACOPP-14 и ЕАСОРР-14 характеризуются б-льшей токсичностью и требуют обязательного планового применения гранулоцитарных колониестимулирующих факторов (Г-КСФ) [16]. С целью уменьшения проявлений тумор-лизис синдрома у больных этой группы с выраженными симптомами интоксикации и общим статусом 2 и более по шкале ECOG лечение следует начинать с предфазы – 1 введения винкоалкалоидов (винкристин** или винбластин**) в монорежиме или в сочетании со стероидными гормонами в течение 1-3 дней (при отсутствии противопоказаний), интервал до начала плановой терапии 10-14 дней.

Рекомендуется в группе соматически сохранных больных в возрасте 50-60 лет без тяжелых сопутствующих заболеваний с МПИ 3-7 - проведение 8 циклов ВЕАСОРР-14 или 6 циклов ЕАСОРР-14 с последующим облучением резидуальных опухолевых масс размером более 2,5 см СОД 30-36 Гр [15].

Уровень доказательности II (уровень достоверности A).

Коментарии: Проведение лучевой терапии необязательно при отрицательных результатах ПЭТ только после интенсивных программ химиотерапии ВЕАСОРР-эскалированный, BEACOPP14 и ЕАСОРР-14 у больных с остаточной опухолью менее 4 см [17].

Терапия соматически отягощенных больных должна обсуждаться индивидуально. Для больных с серьезной сердечно-сосудистой патологией предпочтительнее выбирать схемы, не содержащие антрациклины.

Особенности лечения больных старше 60 лет освещены в разделе «Лимфома Ходжкина и пожилой возраст».

Целью исследований, проводимых в настоящее время, является снижение токсичности проводимой терапии без потери эффективности [18]. В частности, изучается возможность использования данных промежуточной ПЭТ (выполненной накануне 3 цикла химиотерапии - ПЭТ-2) для коррекции терапии в зависимости от результатов исследования, однако стратификация взрослых больных по данным ПЭТ пока не может быть отнесена к стандартным подходам.

3.2.1 Рекомендации по редукции доз или увеличению промежутков.

Лечение следует проводить в полных дозах в соответствии со схемой, если в день введения химиопрепаратов уровень нейтрофилов >1 000/мм3 и тромбоцитов >100 000/мм3, но только в том случае, если пик падения уже пройден.

Если необходимый уровень нейтрофилов не достигается к плановому дню введения химиопрепаратов (15 день от начала предыдущего цикла), введение колониестимулирующих факторов продолжается в прежних дозах до достижения уровня нейтрофилов >1 000/мм3 при ежедневном контроле анализов крови, далее исследование крови повторяется через день. Лечение возобновляется при достижении вышеуказанных параметров.

Втом случае, если показатели крови восстанавливаются в течение следующих 14 дней, следующий цикл проводится в полных дозах.

Вслучае, если показатели крови не восстанавливаются дольше дополнительных 14 дней, а также в случае повторной отсрочки курса вследствие миелотоксичности более 10 дней, проводится снижение доз препаратов до 75% от исходной дозы (кроме винкристина**, блеомицина** и преднизолона**).

Если к плановому дню введения химиопрепаратов необходимый уровень тромбоцитов не достигается, в дальнейшем исследование крови повторяется на 3, 7, 10 и 14 дни, и лечение возобновляется при достижении