4 курс / Акушерство и гинекология / Богачева_Н_А_Дифференцированный_подход_к_обследованию_и_лечению

21

Поэтому важно проводить оценку риска тромбообразования у женщин,

планирующих лечение бесплодия методом ВРТ, а также проводить тромбопрофилактику при выявлении факторов риска тромбообразования.

Несмотря на многообразие данных отечественных и зарубежных исследований, посвященным нарушениям в системе гемостаза, остается не до конца решенный вопрос о влиянии наличия тромбофилии и активизации факторов свертывающей системы крови при использовании ВРТ и, в зависимости от этого,

формирование осложнений беременности на этом фоне.

1.2 Ангиогенные факторы роста как фактор риска развития

осложнений при беременности

В настоящее время известно, что во время беременности после ВРТ процесс имплантации наиболее уязвим, что характеризуется активацией факторов свертывающей системы крови в связи с применением массивной гормональной терапии на всех этапах программы. Однако в отечественной и зарубежной литературе недостаточно данных о характере изменений показателей ангиогенных факторов роста при индуцированной беременности.

Доказано, что нормальное течение беременности и исход ее во многом зависит от процессов имплантации и плацентации, которые происходят в течение первого триместра. В свою очередь, нормальное течение гестации зависит от состояния ангиогенеза, продукции ангиогенных факторов, контролирующих рост,

развитие и регресс сосудов, а также стимулирующих пролиферацию клеток и тканей. Многие исследователи отмечают значимую роль факторов роста в формировании фундаментальных процессов, таких как рост и дифференцировка клеток, межклеточная кооперация, гемопоэз и ангиогенез, образование сосудов де-ново. Факторы роста являются стимуляторами ангиогенеза и повышают проницаемость сосудов внутри плацентарного ложа, при этом регулируют инвазию, дифференцировку и метаболическую активность трофобласта в момент плацентации (Chamock-Jones, D.S., 2000; Kumazaki, K., 2002).

22

Одними из основных активаторов ангионгенеза в органах репродуктивной системы женщин являются сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF),

плацентарный фактор роста (PLGF) и их растворимый рецептор VEGFR-1,

которые повышают сосудистую проницаемость и активность стимуляторов ангиогенеза (Бурлев В.А. и соавт., 1999, 2006; Стрижаков А.Н., 2012).

Исследования, проведенные D. Е. Clark и соавт. (1999) при изучении воздействия

VEGF на плацентарную ткань, показывают, что VEGF стимулирует ее развитие,

что характеризуется увеличением области трофобласта и кровеносных сосудов более чем в 2 раза. Также известно, что мощным стимулятором экспресии факторов роста является гипоксия. I. Caniggia и соавт. (2000) установили, что экспрессия индуцированного гипоксией фактора 1 (HIF-1) с элементом гипоксического ответа (HRE), расположенного в генах СЭФР, повышается в 5-7

недель беременности, и снижается в сроке около 9 недель, когда концентрация кислорода в плаценте значительно повышена, а в сроке 11-14 недель HIF-l вообще отсутствовал. Следует учитывать, что при взаимодействии VEGF и sVEGFR-1

отмечается подавление процессов ангиогенеза, т.е. sVEGFR-1 является антиангиогенным фактором.

Плацентарный фактор роста (PLGF) является гликопротеином размером 45-

50 KDa и имеет две изоформы: PLGF-1 и PLGF- 2. Экспрессия мРНК PLGF в

большем количестве выявляется в клетках трофобласта, эндотелиальных клетках вен пуповины, хориодецидуалыюй ткани и в клетках хориокарциномы (Wathen K.A. et al, 2008). PLGF имеет ангиогенную активность и может изменять активность VEGF при субоптимальной концентрации последнего, повышая проходимость эндотелиальных клеток и их митогенную активность. Наличие функциональных VEGFR-1 рецепторов в трофобласте предполагает, что взаимодействие с ними ангиогенных факторов роста может играть роль в инвазии и дифференциации вневорсинчатого трофобласта (Ahmed, A.S., 2000; Wathen K.A. et al, 2008).

23

Таким образом можно считать, что ангиогенные факторы роста могут выступать маркерами в прогнозировании осложнений беременности с ранних ее сроков.

Одним из главных проявлений локальных нарушений в эндометрии во время беременности является отслойка хориона, которой всегда предшествует локальное нарушение гемостаза (Демидова Е.М. и соавт., 2006). При этом нарушения гемостаза на генетическом уровне не могут способствовать нормальному течению беременности и развитию плода. Нарушения этапов инвазии трофобласта и недостаточная трансформация спиральных артерий приводит к снижению кровоснабжения растущей плаценты, гипоксии и нарушению секреции ангиогенных факторов.

Патологическая инвазия трофобласта в спиральные артерии способствует развитию различных осложнений беременности. Причем недостаточная инвазия приводит к ишемии в плаценте и развитию преэклампсии, плацентарной недостаточности и внутриутробной задержке развития плода (Bartha, J.L., 2003; Espinoza, J., 2007; Kumazaki, K., 2002; Wallner W., 2007; Wathen, K.T, 2008). В

сроке 8-10 недель беременности наступает первая волна инвазии вневорсинчатого цитотрофобласта (ВЦТ) в плацентарное ложе, которая распространяется на эндометриальные сегменты спиральных артерий и обусловливает формирование постоянного маточно-плацентарного кровотока, адекватного потребностям эмбриона. При неполной или недостаточной инвазии ВЦТ во время первой волны инвазии, может возникнуть отсрочка начала маточно-плацентарного кровообращения, образуются некротические участки в эндометрии, вплоть до

полного отграничения якорных ворсин и плацентарного ложа, следствием чего будет являться формирование ретрохориальной гематомы и гибель эмбриона. Очевидно, что в результате данных механизмов будут происходить изменения секреции ангиогенных факторов роста. При этом в современной литературе не отмечен характер данных изменений во время беременности после ВРТ на фоне массивной гормональной нагрузки, что в свою очередь может

24

позволить спрогнозировать в дальнейшем развитие осложнений гестации и проводить своевременную их профилактику.

Развитие кровеносных сосудов плаценты проходит две стадии:

разветвленного и неразветвленного апгиогенеза. Разветвленный ангиогенез происходит на ранних сроках беременности в условиях относительной гипоксии и ответственен за расширение существующего ранее сосудистого ложа - этот процесс управляется VEGF. Неразветвленный ангиогенез, происходит в более поздние сроки беременности, приводит к удлинению существующих ранее капиллярных петель и контролируется PLGF (Kingdom J.S., 2000). Нормальное формирование и развитие плаценты зависит от равновесия между этими двумя

факторами.

Следует отметить, что существует и различие морфологии типов ворсинок плаценты в зависимости от степени оксигенации. У плацент, полученных от беременных при тяжелом течении СЗРП, со сниженным или полным отсутствием диастолического кровотока в артерии пуповины и повышенным сосудистым сопротивлением, характерно преобладание неразветвленного ангиогенеза.

Согласно данным J.S. Kingdom (2000), неразветвленный ангиогенез становится доминирующим в тех случаях, когда плацентарная концентрация кислорода и

PLGF превалируют.

В отечественной литературе многочисленные работы посвящены изучению ангиогенеза при различных патологиях репродуктивной системы, в том числе и во время беременности (Блощинская Н.А., 2003; Бурлеев В.А., 2001, 2006; Кан Н.Е., 2005, Орлов А.В., 2006; Патсаев Т.А., 2005; Пономарева А.Ю., 2006). При изучении роли PLGF в патогенезе плацентарной недостаточности, выявлено, что в группе беременных с хронической плацентарной недостаточностью и гипотрофией плода уровень PLGF оставался резко сниженным на протяжении всей беременности, достоверно отличаясь от группы контроля.

Были сделаны выводы, что у беременных с патологическим течением гестационного процесса в 92,5% случаев имеет место нарушение продукции PLGF

на начальных сроках беременности. Нарушение функциональной активности

25

PLGF с выраженным снижением его показателей в периферической крови начинается за 2-3 недели до начала метаболических нарушений плаценты с изменением ферментативной активности крови. Клиническая манифестация ПН с изменениями функциональных методов исследования возникает через 4-5 недели после резкого снижения уровня PLGF и только через 1-2 недели после изменения метаболизма плаценты. Следовательно, уровень PGF может являться ранним маркером, характеризующим начальные признаки нарушений в фето-

плацентарном комплексе, возникающие задолго до клинической манифестации ХПН (Тютюник В.Л., 2002).

Исходя из последних данных, гестоз можно рассматривать как антиангиогенное состояние, возникающее в результате нарушения баланса между ангиогенными и антиангиогенными факторами (Bujold E., 2005; Maynard S.E., 2003). Результаты исследований S.E. Maynard и соавт. (2003) указывают на то, что повышенная концентрация sVEGFR-1 (soluble, растворимый VEGFR-1) и

пониженная концентрация PLGF играют роль в патофизиологии данной патологии. Во-первых, пациенты с преэклампсией имели более высокие плазменные концентрации sVEGFR-1 и низкие PLGF по сравнению со здоровыми беременными. Во-вторых, повышенный уровень sVEGFR-1 у беременных приводит к развитию клинических признаков преэклампсии, таких как гипертония, протеинурия, и гломерулярный эндотелиоз. В-третьих, сыворотка

от пациентов с преэклампсией ингибирует формирование эндотелиальной трубки in vitro, и этот эффект может быть восстановлен, добавлением VEGF и

PLGF. Антиангиогенный эффект сыворотки у женщин с преэклампсией исчезал после родов, тем самым предполагая, что эти факторы вырабатываются плацентой. D.E. Clark и соавт. (1999) в своей работе показали, что sVEGFR-1

вырабатывается человеческой плацентой и экскретируется в материнский кровоток. Концентрация VEGFR-1 в цитотрофобласте была выше у пациенток с преэклампсией по сравнению со здоровыми беременными. К этим же выводам пришли и Е. Bujold и соавт. (2005), исследуя разницу между концентрациями

VEGFR-1 и PLGF в системном и маточном кровотоке у пациенток с

26

преэклампсией и здоровых беременных. Забор крови осуществлялся во время операции кесарево сечение. Были получены следующие результаты: средняя плазменная концентрация VEGFR-1 в маточной вене у пациенток с преэклампсией была значительно выше, чем в локтевой вене. Наоборот, у здоровых беременных,

не было выявлено существенной разницы в плазменных концентрациях рецептора. В свою очередь, концентрация sVEGFR-1 была повышена в системном и маточном кровотоках при преэклампсии по сравнению с неосложненными беременностями. Плазменная концентрация PLGF и в маточной и в локтевой вене была ниже в группе с преэклампсией, чем в группе здоровых беременных.

Обобщая все эти данные, ученые пришли к выводу, что потенциальным источником повышенного sVEGFR-1 в периферической крови у пациенток с преэклампсией является плацента.

Аналогичные данные были получены и в работе А.Ю. Пономаревой (2006),

в которой так же изучалась прогностическая значимость ангиогенных факторов роста в патогенезе преэклампсии. Определение PLGF в 1 триместре беременности показало резкое снижение его уровня относительно данных, полученных при физиологической беременности. Уровень PLGF в сыворотке крови женщин с ПЭ был в 4,8 раза ниже контрольной величины (р 0,001). При этом уровень VEGF у

данной группы пациенток в 1 триместре был повышен в 1,2 раза по сравнению с таковым при неосложненной беременности (р<0,05).

Также на развитие осложнений беременности влияет нарушение в системе гемостаза. Так, согласно результатам, полученным О. Erez и соавг. (2008),

повышенная концентрация sVEGFR-1 и низкий уровень PLGF у беременных с нарушениями в системе гемостаза (по сравнению со здоровыми беременными) в 1

и 2 триместрах беременности повышают риск развития преэклампсии.

Таким образом, изменения в секреции ангиогенных и антиангиогенных факторов роста происходят на ранних этапах гестации, позволяя тем самым своевременно выявить риск развития осложнений во время беременности.

Однако, недостаточно данных о возможности влияния этих факторов на ранних

27

сроках беременности после ВРТ, особенно на фоне изменений в системе гемостаза в сторону гиперкоагуляции.

Беременность после ВРТ имеет большее количество осложнений, что связано как с факторами бесплодия, большим количеством соматической патологии, а также применением массивных доз гормональных препаратов.

Изменения секреции ангиогенных факторов происходят как до вступления в программу ВРТ, так и на этапе стимуляции овуляции, что в дальнейшем ведет к нарушению механизмов инвазии трофобласта. Это, в свою очередь, влияет на успех ЭКО и последующее развитие беременности .

Согласно данным J. Neulen (2001), высокое количество VEGF в

материнской крови увеличивает риск развития синдрома гиперстимулированных яичников, при этом повышение уровня sVEGFR-1 в сыворотке крови приводит к плохому ответу яичников на стимуляцию и нивелирует успех ЭКО. К такому же выводу пришли и E. Pau et al (2006) и P.G. Artini et al. (2009), показав, что соотношение уровней VEGF и sVEGFR-1 являются определяющими в развитии СГЯ.

В исследованиях K.A. Wathén et al. (2008) показали, что нарушение секреции sVEGFR-1 с сопутствующим изменением в свободном VEGF является одной из причин бесплодия и может быть связано с нарушениями имплантации.

Однако нет достаточно данных о том, какие изменения секреции ангиогенных факторов происходят на ранних сроках гестации после ВРТ,

особенно на фоне нарушений системы гемостаза по типу гиперкоагуляции.

1.3 Особенности течения беременности после ВРТ и ее осложнения.

Широкое использование экстракорпорального оплодотворения при лечении бесплодия привело к значительному увеличению количества индуцированных беременностей и обострило проблему их сохранения. Данные многих исследований свидетельствуют об особенностях течения беременности после ВРТ. С одной стороны это связано с факторами бесплодия, с другой - с

28

массивной гормонотерапией в цикле ВРТ и для поддержания гормонального статуса на малых сроках наступившей беременности, которая является триггерным механизмом для активации тромбофилических состояний, которые

этапом, после которого следуют задачи вынашивания беременности и рождения здорового ребенка. В связи с этим увеличивается и количество работ,

исследующих особенности течения и исходов беременности после ЭКО (Витязева И. И., 1999; Курцер М. А., 2003, Кулаков В.И. 2005; Лысая Т. Н. Назаренко Т. А. и

соавт., 2002; Агаджанова А.А., Тетруашвили Н.К., Сидельникова В.М. и соавт.,

2006; Рудакова Е.Б. и др, 2009; Боярский К.Ю., 2003). Беременности, наступившие после применения различных методов вспомогательной репродукции, отличаются большей частотой осложнений по сравнению со спонтанными. По данным Колесниковой И.К., Здановского В.М., Дуринян Э.Р. (2011), увеличение частоты осложнений может об ясняться особенностями гормонального обеспечения беременностей ранних сроков: с одной стороны, функционирование множества желтых тел при стимуляции суперовуляции, с другой - отсутствие собственного желтого тела и применение заместительной гормональной терапии. В то же время течение второго триместра беременности практически не отличается, что может быть следствием возвращения гормонального статуса к физиологическому после

экстракорпорального оплодотворения обусловлены с одной стороны факторами

бесплодия в паре, с другой стороны — гормонотерапией, применяемой в

программе стимуляции суперовуляции и поддержки желтого тела на ранних сроках беременности. Гормональная терапия является пусковым механизмом активации аутоиммунных процессов, вирусно-бактериальной инфекции и тромбофилических состояний. Поэтому течение беременности у пациенток после

программы ЭКО характеризуется высокой частотой развития акушерской

29

патологии и невынашивания беременности, что может нивелировать успех ЭКО

(Watson H., Hamilton-Fairley D., Kiddy D. et al., 1989).

Имеет место возникновение гиперкоагуляции как изменения в плазменном звене системы гемостаза наряду с повышением агрегации тромбоцитов в связи с массивной гормональной терапией, направленной как на стимуляцию яичников,

так и на поддержание функции желтого тела на ранних сроках беременности

(Новицкая Н.А. и др, 2005). Автор пришла к выводу, что на фоне происходящих процессов, связанных с гормональными и иммунными изменениями в организме пациентки с беременностью, наступившей в результате ЭКО, отмечается длительное или периодическое повышение тонуса миометрия, что в свою очередь также ведет к нарушению кровообращения в межворсинчатом пространстве вследствие замедления оттока крови и венозного застоя. При длительной угрозе прерывания беременности значительно возрастает риск гипоксических повреждений плода.

Гормональная подготовка в программе ЭКО, стимуляция овуляции, такое осложнение, как синдром гиперстимуляции яичников, гормональная поддержка на ранних этапах вынашивания беременности после ЭКО и ПЭ, а также возможные генетические или приобретенные нарушения системы гемостаза,

могут приводить к нарушению инвазии трофобласта, плацентации, и, как следствие, невынашиванию беременности и угрозе прерывания беременности.

Доказано, что беременность после экстракорпорального оплодотворения имеет в несколько раз больше осложнений, таких как угроза прерывания беременности, фетоплацентарная недостаточность, гестоз и истмико-цевикальная недостаточность, чем при беременности, наступившей самопроизвольно (Olson C. K. et al, 2005). Таким образом, это увеличивает риск фетальной и детской смертности, возникновение пороков развития у плода, хромосомных дефектов,

соматических и психических нарушений в будущем (Кузнецова В.С., Логвинова И.И., Коротких И.Н., 2004; Sanchez-Albisua I. et al, 2007; Leunens L. et al., 2008; Stevenson S.K. et al, 2003).

30

Наиболее частые осложнения беременности у женщин после методов вспомогательной репродукции: угроза прерывания - 25,3-58%, преждевременные роды - 16,7-67%, истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН) - 60%,

фетоплацентарная недостаточность - 19,3%, гестоз - 64,5%, абдоминальное родоразрешение - 30,6%, из них - 13,3% - экстренное (Кузнецова В.С., Логвинова И.И., Коротких И.Н., 2004; Башмакова Н.В., Трапезникова Ю.М., 2008; Isakkson

R. et al, 2002; Christiansen O.B., 2006).

Серьезным осложнением беременности, наступившей в результате ЭКО,

является прерывание беременности. Только 65% всех беременностей после ЭКО заканчивается рождением живых детей. Первостепенную роль в этой статистике играют спонтанные аборты, частота которых составляет 17-30%. При этом

беременность прерывается в основном в ранние сроки. Явления угрозы

прерывания беременности могут сопровождаться появлением антител к ХГЧ. Их негативное влияние проявляется также и к эстрогенам и прогестерону, что характеризуется замедленным нарастанием уровня ХГЧ, повреждением желточного мешка, отслойкой хориона, воспалением и некрозом плацентарной ткани, избыточным отложением фибрина на поверхности хориальнх ворсин.

Происходящие патологические изменения приводят к нарушению процессов плацентации и нормального развития беременности (Айламазян Э.К., Кулаков В.И., Радзинский В.Е., Савельева Г.М., 2007). Угроза прерывания беременности может быть обусловлена появлением антифосфолипидных антител под влиянием инфекционных и ряда эндогенных факторов. Возникающая гиперэстрогения,

которая является следствием стимуляции яичников, нарушает секреторную

трансформацию эндометрия и повышает риск невынашивания беременности

(Коломнина Е.А., 2002; Новицкая Н.А. и др, 2005).

По результатам исследований В.Е. Радзинского и соавт. (2009), частота угрозы прерывания в первом триместре после ВРТ составляет 62,5% при трубно-

перитонеальном бесплодии, 94,3% при эндокринном бесплодии.

Кровотечения как осложнение 1 триместра беременности у женщин после ЭКО в 43% случаев связаны с отслойкой хориона и образованием