4 курс / Акушерство и гинекология / Гинекология 2010 №05

определяющих выживание микроорганизмов. Симбиотическая лактобактериальная флора и кислый рН способствуют подавлению патогенной флоры, в то время как щелочной рН снижает выживаемость лактобактерий и более способствует развитию патогенной флоры. Поэтому восстановление физиологического рН – одно из важных направлений терапии и профилактики гинекологических заболеваний. Нежелательная микрофлора в основном представлена условно-патогенными штаммами микроорганизмов, которые приводят к инфекционным проявлениям, только достигая высоких концентраций. В следовых и в низких концентрациях условно-патогенная флора не приводит к возникновению инфекционных осложнений [2].

Стенки влагалища выстланы железами, выделяющими слизь беловатого цвета, имеющую слабокислую реакцию. Кислая реакция (рН 4,0–4,5) обусловлена присутствием молочной кислоты, секретируемой лактобактериями позитивной вагинальной флоры и клетками эпителия [6]. Исследо-

вания содержания оптических изомеров молочной кислоты (так называемых D- и L-форм) показали преобладание в вагинальных секретах D-фор- мы. Клетки эпителия человека могут производить только L-форму молочной кислоты, а бактерии производят и D-, и L-форму на основе гликогена или путем изомеризации L-формы. Таким образом, преобладание D-фор- мы соответствует тому, что именно положительная лактофлора является основным источником молочной кислоты [7].

Лактобактерии не только способствуют секреции молочной кислоты, понижающей рН, но также ингибированию адгезии болезнетворных микробов на эпителии, секреции бактериоцинов, убивающих патогенные микробы. Интравагинальное применение препаратов лактофлоры (6–12 дней) и пероральный прием лактобиотиков (1–2 мес) способствуют излечению от бактериального вагиноза и уменьшают количество рецидивов [8].

Особый интерес представляет собой зависимость между рН среды и выживаемостью бактерий разных ти-

пов. Данные такого рода чрезвычайно разрознены (табл. 1) [9–18]. Представленные в табл. 1 данные указывают на несколько выводов, интересных как с фундаментальной, так и практической точки зрения.

При топическом применении АК снижает рН до 4,5, тем самым способствуя элиминации патогенных бактерий.

Во-первых, очевидно четкое разделение по рН патологической и физиологической флоры: положительная вагинальная флора поддерживает среднекислый рН<5,0 и наиболее эффективно размножается в диапазоне рН 4,0–5,0. В то же время патогенная флора имеет оптимум рН, смещенный в сторону ощелачивания (6,0–7,0), и гибнет при рН 4,0–5,0 [19, 20]. Данные в табл. 1 иллюстрируют, что рН является одним из важнейших факторов выживания вагинальной флоры, и, следовательно, регуляция вагинального рН является патогенетическим лечением бактериальных вагинозов (рис. 3). Клинические исследования подтверждают, что вагинальный рН – весьма полезный параметр, характеризующий вагинальную микрофлору [21].

Во-вторых, следует различать разные эффекты рН на жизнедеятельность бактерий. В табл. 1 большинство указанных значений рН («оптимальный рН») указывает на значение рН, при котором бактерии данного сорта наиболее быстро размножаются in vitro. В некоторых случаях имеются данные не по интенсивности размножения, а по адгезии бактерий к вагинальному эпителию. Например, оптимум роста G. vaginalis лежит в диапазоне рН 7–8. В то же время наиболее сильная адгезия этого болезнетворного микроба к эпителию наблюдается при рН 5,4. Сильная адгезия способствует выживанию микроба в жестких для него условиях.

В-третьих, бактериальные вагинозы неизбежно сопровождаются нарушениями профиля положительной лактобактериальной флоры. Например, относительный избирательный рост L. iners является маркером перехода от нормального состояния вагинальной флоры к патологическому [22]. Нарушения в уровнях лактобактерий – характерная черта бактериальных вагинозов (табл. 2), которая связана с тем, что разные виды лактобактерий имеют свои характерные значения оптимального рН. Иначе говоря, рН и выживание лактобактерий – взаимообусловленный процесс: лактобактерии способствуют снижению рН до 4,0–5,0, что является оптимальным для их выживания.

Следует также отметить еще один интересный факт, указывающий на непреходящую значимость нормализа-

ции бактериального рН для терапии бактериальных вагинозов. Дело в том, что при терапии антибиотиками часто забывают об одной интересной особенности многих бактерий – об образовании так называемых «бактериальных пленок» (англ. biofilms) – колоний бактерий, выживаемость которых усилена за счет кооперации между отдельными бактериями (quorum sensing). Например, бактериальные пленки G. vaginalis – характерная особенность практически любой формы бактериального вагиноза [24]. Даже при использовании сильных антибиотиков эффект бактериальных пленок способствует выживанию большей части патогенной флоры после окончания лечения [25]. В то же время бактериальные пленки становятся намного менее персистентными, когда меняется столь фундаментальный параметр среды обитания, как рН. Снижение рН способствует разрыву бактериальных пленок бактерий, и позитивная лактобактериальная флора постепенно вытесняет патогенную [26]. Установление молекулярных механизмов, через которые понижение рН способствует разрушению бактериальных пленок, – вопрос, заслуживающий отдельного изучения и представляющий собой перспективное направление исследований.

Помимо воздействия на выживаемость бактерий и профилактику дисбактериозов, рН секрета влагалища оказывает значительное влияние на риск развития других заболеваний, в частности на опущение и выпадение (пролапс) стенок влагалища. Напри-

мер, в щелочной среде шейка матки у беременной зреет быстрее [2]. На фоне недостаточного поступления АК (которая способствует поддержанию структуры соединительной ткани) более щелочной рН способствует возникновению дисплазии соединительной ткани и, как следствие, пролапсу тазового дна у беременных [27]. Поэтому поддержание кислой среды – еще один фактор профилактики преждевременных родов.

АК, растворяясь в воде, образует растворы с достаточно низким рН (рН~4). При топическом применении препараты АК регулируют кислотность среды и тем самым оказывают непосредственное влияние на гибель патогенной флоры и выживаемость положительной лактофлоры. Кроме непосредственного влияния на рН среды, АК также может способствовать его нормализации через стимуляцию секреции эстрогенов.

АК и синтез/секреция стероидов

Влагалище покрыто слоями плоских клеток – многослойным плоским эпителием, который постоянно поддерживается во влажном состоянии благодаря специальному секрету. Оно имеет белый цвет, состоит из клеток влагалищного эпителия, лактобацилл и имеет кислую среду. Многослойный плоский эпителий слизистой оболочки влагалища надежно преграждает путь болезнетворным микробам вверх по пути шеечный канал–матка–яичники.

Особое значение имеет способ-

включает интравагинальное применение препарата витамина С, прием антибиотиков с интервалом, пероральный прием препаратов органического магния. Данную тактику применили у 24 женщин, имевших в анамнезе от одной до трех неудачных беременностей. У 19 беременных из них родились здоровые дети в сроки после 36 нед, а у 4 женщин беременность еще не была завершена на момент окончания исследования [2].

Заключение

Лечение бактериальных вагинозов является существенной составляющей акушерско-гинекологической практики. На фоне вагинального дисбактериоза значительно повышается риск невынашивания. Терапия антибиотиками не всегда эффективна вследствие высокого разнообразия патогенных организмов. Кроме того, антибиотики приводят к осложнениям, обусловленным гибелью естественной флоры. Топическое применение АК – весомая альтернатива антибиотикотерапии при лечении вагинальных дисбактериозов. Ключевым фактором среды, обеспечивающим выживание бактерий, является рН. Нормализуя рН непосредственно, через стимуляцию секреции эндогенных эстрогенов и также модулируя иммунитет, АК способствует выживанию положительной флоры и подавляет развитие патогенной и условно-патогенной флоры. Результаты клинических исследований показывают высокую эффективность препаратов витамина С в лечении вагинозов и в профилактике невынашивания.

Литература

1.Уварова Е.В., Султанова Ф.Ш. Влагалище как микроэкосистема в норме и при воспалительных процессах гениталий различной этиологии. Гинекология 2002; 4 (4): 21–4.

2.Petersen EE. Prophylaxe durch intravaginale applikation von L-AskorbinsКure. Gyne 1999;

3.Petersen EE. Der Einsatz von Vitamin C (Vagi- C) zur Normalisierung der Vaginalflora. Gyne 1998; 19.

4.Кери Ф., Сандберг Р. Углубленный курс органической химии. В 2-х т. М.: Химия, 1981.

5.Ребров В.Г., Громова О.А. Витамины, макро- и микроэлементы. М.: ГеотарМед, 2008.

6.Melis GB, Ibba MT, Steri B et al. Role of pH as a regulator of vaginal physiological environment Minerva. Ginecol 2000; 52 (4): 111–21.

7.Boskey ER, Cone RA, Whaley KJ, Moench TR. Origins of vaginal acidity: high D/L lactate ratio is consistent with bacteria being the primary source. Hum Reprod. 2001; 16 (9): 1809–13.

8.Falagas ME, Betsi GI, Athanasiou S. Probiotics for the treatment of women with bacterial vaginosis. Clin Microbiol Infect 2007; 13 (7): 657–64.

9.Liu H, Liu X, Zhang J, Chen J. Acetate accumulation and shift of bacterial community during anaerobic sewage sludge fermentation by pH adjustment. Wei Sheng Wu Xue Bao 2009; 49 (12): 1643–9.

10.Klebanoff SJ, Hillier SL, Eschenbach DA, Waltersdorph AM. Control of the microbial flora of

the vagina by H2O2-generating lactobacilli. J Infect Dis 1991; 164 (1): 94–100.

11.Catalanotti P, Rossano F, de Paolis P et al. Effects of Cetyltrimethylammonium naproxenate on the adherence of Gardnerella vaginalis, Mobiluncus curtisii, and Lactobacillus acidophilus to vaginal epithelial cells. Sex Transm Dis 1994;

21(6): 338–44.

12.Ramirez N, Abel-Santos E. Requirements for germination of Clostridium sordellii spores in vitro. J Bacteriol 2010; 192 (2): 418–25.

13.Peeters M, Piot P. Adhesion of Gardnerella vaginalis to vaginal epithelial cells: variables affecting adhesion and inhibition by metronidazole. Genitourin Med 1985; 61 (6): 391–5.

14.Stamey TA, Kaufman MF. Studies of introital colonization in women with recurrent urinary infections. II. A comparison of growth in normal vaginal fluid of common versus uncommon serogroups of Escherichia coli. J Urol 1975; 114 (2): 264–7.

15.Hanna NF, Taylor-Robinson D, Kalodiki-Ka- ramanoli M et al. The relation between vaginal pH and the microbiological status in vaginitis. Br J Obstet Gynaecol 1985; 92 (12): 1267–71.

16.Masover GK, Sawyer JE, Hayflick L. Urea-hyd- rolyzing activity of a T-strain mycoplasma: Ureaplasma urealyticum. J Bacteriol 1976; 125 (2): 581–7.

17.Forsum U, Holst E, Larsson PG et al. Bacterial vaginosis – a microbiological and immunological enigma. APMIS 2005; 113 (2): 81–90.

18.Tanaka Y, Naganawa M, Sakai M, Saito S. Fundamental study of a newly developed medium on detection of Lactobacillus. Rinsho Biseibutshu Jinsoku Shindan Kenkyukai Shi 2006; 17 (1): 23–32.

19.Lam MH, Birch DF. Survival of Gardnerella vaginalis in human urine. Am J Clin Pathol 1991; 95 (2): 234–9.

20.Stamey TA, Mihara G. Studies of introital colonization in women with recurrent urinary infections. V. The inhibitory activity of normal vaginal fluid on Proteus mirabilis and Pseudomonas aeruginosa. J Urol 1976; 115 (4): 416–7.

21.Hengst P, Uhlig B, Bollmann R, Kokott T. Uses of vaginal pH measurement for prevention of premature labor. Results of a prospective study. Z Geburtshilfe Perinatol 1992; 196 (6): 238–41.

22.Jakobsson T, Forsum U. Lactobacillus iners: a marker of changes in the vaginal flora? J Clin Microbiol 2007; 45 (9): 3145.

23.Yan DH, Lu Z, Su JR. Comparison of main lactobacillus species between healthy women and women with bacterial vaginosis. Chin Med J (Engl). 2009; 122 (22): 2748–51.

24.Miller EM, Fowler JF, Kinsella TJ. Linearquadratic analysis of radiosensitization by halogenated pyrimidines. I. Radiosensitization of human colon cancer cells by iododeoxyuridine. Radiat Res 1992; 131 (1): 81–9.

25.Swidsinski A, Mendling W, Loening-Baucke V et al. An adherent Gardnerella vaginalis biofilm persists on the vaginal epithelium after standard therapy with oral metronidazole. Am J Obstet Gynecol 2008; 198 (1): 97e1–6.

26.Saunders S, Bocking A, Challis J, Reid G. Effect of Lactobacillus challenge on Gardnerella vaginalis biofilms. Colloids Surf B Biointerfaces 2007; 55 (2): 138–42.

27.Нечаева Г.И., Яковлев В.М., Громова О.А., Торшин И.Ю. и др. Дисплазии соединительной ткани у детей и подростков. Инновационные стационар-сберегающие технологии диагностики и лечения в педиатрии. М.: Союз Педиатров России, 2009.

28.Vihtamaki T, Parantainen J, Koivisto AM et al. Oral ascorbic acid increases plasma oestradiol during postmenopausal hormone replacement therapy. Maturitas 2002; 42 (2): 129–35.

29.Keith MO, Pelletier O. The effects of an oral contraceptive, ascorbic acid and iron on glucose

*

and copper metabolism in the rat. Nutr Rep Int 1976; 13 (3): 273–80.

30.Michos C, Kiortsis DN, Evangelou A, Karkabounas S. Antioxidant protection during the menstrual cycle: the effects of estradiol on ascorbicdehydroascorbic acid plasma levels and total antioxidant plasma status in eumenorrhoic women during the menstrual cycle. Acta Obstet Gynecol Scand 2006; 85 (8): 960–5.

31.Szkudelska K, Nogowski L, Szkudelski T. Resveratrol, a naturally occurring diphenolic compound, affects lipogenesis, lipolysis and the antilipolytic action of insulin in isolated rat adipocytes. J Steroid Biochem Mol Biol 2009; 113 (1–2): 17–24.

32.Torshin I.Yu. Bioinformatics in the post-geno- mic era: sensing the change from molecular genetics to personalized medicine. Series «Bioinformatics in the Post-Genomic Era». Nova Biomedical Books, NY, USA, 2009.

33.Li SS, Hou EW. Estrogen-induced expression of mouse lactate dehydrogenase-A gene. Cell Biol Int Rep 1989; 13 (7): 619–24.

34.Caillouette JC, Sharp CF Jr, Zimmerman GJ, Roy S. Vaginal pH as a marker for bacterial pathogens and menopausal status. Am J Obstet Gynecol 1997; 176 (6): 1270–5.

35.Parsons CL, Schmidt JD. Control of recurrent lower urinary tract infection in the postmenopausal woman. J Urol 1982; 128 (6): 1224–6.

36.Strohle A, Hahn A. Vitamin C and immune function. Med Monatsschr Pharm 2009; 32 (2): 49–54.

37.Jacob RA, Sotoudeh G. Vitamin C function and status in chronic disease. Nutr Clin Care 2002; 5 (2): 66–74.

38.Aleszczyk J. Connection between changing the vitamin and immune status and the character of the throat microflora in patients with chronic tonsillitis. Otolaryngol Pol 2003; 57 (2): 221–4.

39.Banic S. Immunostimulation by vitamin C. Int J Vitam Nutr Res Suppl 1982; 23: 49–52. 40.Thomas WR, Holt PG. Vitamin C and immunity: an assessment of the evidence. Clin Exp Immunol 1978; 32 (2): 370–9.

41.Leibovitz B, Siegel BV. Ascorbic acid, neutrophil function, and the immune response. Int J Vitam Nutr Res 1978; 48 (2): 159–64.

42.Moyad MA, Combs MA, Vrablic AS et al. Vitamin C metabolites, independent of smoking status, significantly enhance leukocyte, but not plasma ascorbate concentrations. Adv Ther 2008; 25 (10): 995–1009.

43.Grant MM, Mistry N, Lunec J, Griffiths HR. Dose-dependent modulation of the T cell proteome by ascorbic acid. Br J Nutr 2007; 97 (1): 19–26.

44.Campbell JD, Cole M, Bunditrutavorn B, Vella AT. Ascorbic acid is a potent inhibitor of various forms of T cell apoptosis. Cell Immunol. 1999;

194(1): 1–5.

45.Perez-Cruz I, Carcamo JM, Golde DW. Vitamin C inhibits FAS-induced apoptosis in monocytes and U937 cells. Blood 2003; 102 (1): 336–43.

46.Carcamo JM, Pedraza A, Borquez-Ojeda O, Golde DW. Vitamin C suppresses TNF alpha-in- duced NF kappa B activation by inhibiting I kappa B alpha phosphorylation. Biochemistry 2002; 41 (43): 12995–3002.

47.Schwager J, Schulze J. Modulation of interleukin production by ascorbic acid. Vet Immunol Immunopathol 1998; 64 (1): 45–57.

48.Polatti F, Rampino M, Magnani P, Mascarucci P. Vaginal pH-lowering effect of locally applied vitamin C in subjects with high vaginal pH. Gynecol Endocrinol 2006; 22 (4): 230–4.

49.Petersen EE, Magnani P. Efficacy and safety of vitamin C vaginal tablets in the treatment of non-specific vaginitis. A randomised, double blind, placebo-controlled study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2004; 117 (1): 70–5.

Вакушерстве и гинекологии заболевания, ассоциированные с виру-

сом папилломы человека (ВПЧ), являются одной из важнейших проблем и представляют собой целый ряд инфекционных заболеваний кожи и слизистых оболочек, вызванных данным вирусом. Известно более 200 типов вирусов, причем 40 из них поражают мочеполовые органы.

Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с ВПЧ, привлекают внимание врачей различных специальностей в связи с резким ростом инфицированности населения ВПЧ, значительной его контагиозностью и способностью вызывать злокачественную патологию.

Особенности возбудителя

ВПЧ принадлежит к роду вирусов папиллом семейства Papoviridae, представляет собой разнообразную группу ДНК-содержащих вирусов, в диаметре составляющих 40–55 нм, имеет характерный жизненный цикл, связанный с дифференцировкой кератиноцитов. ВПЧ инфицирует только пролиферирующие эпителиальные клетки базального слоя, а создание и формирование вирусных частиц происходят в верхних слоях эпителия.

Папилломавирусы являются антропонозными возбудителями, т.е. передача их возможна только от человека человеку. Основным путем заражения ВПЧ является половой (включая орально-генитальные контакты и анальный секс). Есть вероятность сохранения в течение определенного времени вирусов в отшелушивающихся клетках кожи, поэтому для некоторых заболеваний, вызываемых вирусом (бородавки), вероятен контактнобытовой путь заражения при условии микроповреждений кожи.

Доказана возможность передачи папилломавирусной инфекции от матери плоду с поражением гортани (ларингеальный папилломатоз) и появлением аногенитальных бородавок у новорож-

Рис. 1. Кольпоскопическая картина: а – мелкие остроконечные кондиломы по краю малой половой губы; б – сливные остроконечные кондиломы анальной области в виде гребней.

денного, а также способность поражать клетки трофобласта, что может являться причиной прерывания беременности.

Инкубационный период ВПЧ длительный – от 3 мес до нескольких лет.

По онкогенной опасности для человека условно выделяют три группы типов папилломавирусов (см. таблицу):

–неонкогенные папилломавирусы (никогда не вызывают озлокачествление вызванного ими процесса);

–онкогенные папилломавирусы низкого риска [при определенных условиях (достаточно редко) могут вызвать озлокачествление вызванного процесса];

–онкогенные папилломавирусы высокого онкогенного риска (под влиянием различных факторов вызывают озлокачествление вызванного ими процесса и являются доказан-

ным этиологическим фактором рака шейки матки – РШМ). По данным IPV Conference (2005 г.), целый ряд онкологических заболеваний связан с высокоонкогенными типами

ВПЧ, в первую очередь с 16 и 18 типами:

–РШМ;

–рак прямой кишки;

–рак влагалища и вульвы;

–рак полового члена;

–рак гортани;

–рак ротовой полости.

В настоящее время доказано, что папилломавирусная инфекция является ведущей причиной РШМ. При инвазивном РШМ в 95–100% случаев выявляется ВПЧ.

Рак шейки матки

РШМ является не только медицинской, но и социальной проблемой. Ежегодно в мире регистрируется до 500 тыс. новых случаев этого заболевания и 270 тыс. смертей, вызванных цервикальным раком (Международное агентство по исследованию рака – IARC, 2006 г.). В Европе РШМ занимает 2-е место по частоте встречаемости среди онкологических заболеваний у женщин в возрасте 15–45 лет.

По данным российских исследователей, заболеваемость РШМ составляет 15,2 на 100 тыс. женского населения, ежегодный прирост заболевания среди молодых женщин – 2–5%, доля запущенных стадий увеличилась на 35–45%, смертность составляет 6000–8000 ежегодно (Регистр онкологических заболеваний, 2005 г.). В настоящее время РШМ является одной из основных причин смерти от злокачественных опухолей у женщин 35–40 лет.

Течение

Течение ВПЧ-инфекции во многом зависит от состояния иммунной системы. В 70–80% случаев оно может быть транзиторным, и тогда наблюдается спонтанное очищение пораженной ткани от ВПЧ. Столь благоприятный исход возможен у молодых женщин с нормальным состоянием иммунной системы. Латентное течение ВПЧ-инфекции характеризуется отсутствием клинических и морфологических изменений при обнаружении ДНК-вируса. Такое состояние требует наблюдения и постоянного контроля состояния эпителия шейки матки, влагалища и вульвы (данные Европейской ассоциации по патологии шейки матки и кольпоскопии, 2008).

В 20–30% ВПЧ наблюдается прогрессирование заболевания. После элиминации вируса у части женщин сохраняются субклинические проявления инфекции, которые могут переходить в клиническую фазу у пациенток с нарушением иммунитета. ВПЧ довольно долго персистирует в многослойном плоском эпителии и может приводить к рецидивам заболевания. Субклинические формы – плоские кондиломы, вирусные цервициты и вагиниты – являются причиной частых обращений больных к врачам с жалобами на дискомфорт, обусловленный зудом, жжением, обильными выделениями, рецидивирующим бактериальным вагинозом и кандидозом. В большинстве случаев у таких пациенток возникают обострения клинических симптомов перед каждой менструацией. Клинические формы течения ВПЧ-инфекции – экзофитные кондиломы (рис. 1) – могут быть незначительны по размерам и площади поражения, но вызывать нестерпимый зуд у пациенток, и наоборот, – достаточно большие образования бывают врачебной находкой во время профи-

По всем вопросам обращаться:

Общество с ограниченной ответственностью «Тева»

Россия, 119049, Москва, ул. Шаболовка, д. 10, корп. 1 | Тел. +7.495.6442234 | Факс +7.495.6442235 | www.teva.ru Группа компаний Teva: OOO «Тева» | ООО «ПЛИВА РУС» |

ООО «ратиофарм РУС» | IVAX | PLIVA | ratiopharm

Необходимо отметить, что применение препарата Изопринозин предотвращает рецидив ВПЧ-ассоцииро- ванных заболеваний.

Заключение

Использование противовирусных препаратов снижает вероятность персистенции ВПЧ и возникновения рецидивов заболевания. Адекватная иммунотерапия способствует более полной элиминации возбудителей и полноценной эпителизации шейки матки, что снижает частоту рецидивов и повышает эффективность терапии папиллома-ас- социированных заболеваний.

Комбинированное использование препарата Изопринозин и деструктивных методов лечения способствует удлинению межрецидивного периода, прекращению вирусовыделения, в том числе при выявлении нескольких серотипов, включая высокоонкогенные типы 16 и 18, со слизистых оболочек мочеполовых органов и уменьшению количества местных деструктивных воздействий.

Таким образом, комплексную терапию папиллома-ассоциированных заболеваний, включающую деструктивное лечение поражений и применение препаратов с противовирусным и иммуномодулирующим действием, на современном этапе можно рассматривать как наиболее эффективную.

Литература

1.Европейские стандарты диагностики и лечения заболеваний, передаваемых половым путем. М.: Медлит, 2004.

2.Забелев А.В., Долматова О.К., Сивоконева Е.Н. и др. Результаты кольпоскопического скрининга и опыт применения Изопринозина в лечении папилломавирусных поражений шейки матки. Фарматека. 2005; 3: 72–5.

3.Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы. Под ред. проф. В.Н.Прилепской. М.: МЕДпресс, 1999.

4.Кедрова А.Г., Подистов Ю.И. и др. Гинекология. 2005; 7: 170–4.

5.Костава М.Н. Лечение заболеваний шейки матки, обусловленных воспалительными процессами нижнего отдела генитального тракта. Гинекология. 2000; 2 (3): 89.

6.Новиков А.И., Кононов А.В., Ваганова И.Г. ИППП и экзоцервикс. М.: Медицина, 2002.

7.Потапов В.А., Демченко Т.В., Стрельцова Т.Р. и др. Клинико-лабораторная оценка эффективности Изопринозина в лечении папилломавирусной инфекции, ассоциированной с цервикальной интраэпителиальной неоплазией. Репродуктивное здоровье женщины. 2006; 1 (25): 134–5.

8.Прилепская В.Н., Костава М.Н., Назарова Н.М., Фофанова И.Ю. Эффективность применения Изопринозина при лечении вульводинии, обусловленной инфекционно-воспалительными процессами. Рус. мед. журн. 2009; 17 (16): 1046–8.

9.Прилепская В.Н., Роговская С.И. Возможности Изопринозина в лечении хронических цервицитов и вагинитов. Рус. мед. журнал. 2008; 16 (1): 5–9.

10.Русакевич П.С. Заболевания шейки матки. Минск: Вышэйшая школа, 2000.

11.American Cancer Society Guidline for early detection of cervical neoplasia and cancer. CA Cancer О Clin 2002; 52: 342–62.

12.Guidelines 2002 for treatment of sexually transmitted diseases. CDC. Alanta. USA.

13.Nagai Y. Persistence of human papillomavirus infection after therapeutic conization for CIN 3: is it an alarm for disease recurrence? Gynecol Oncol 2000; 79 (2): 294–9.

14.Rhodes J. Discovery of immunopotentiatory drugs: current and future strategies. Clin Exp Immunol 2002; 130: 363–9.

15.Russomano F, Reis A, Camargo M et al. Efficacy in treatment of subclinical cervical HPV infections without CIN. Systemic review. San Paulo Mtd J. Rev Paul Med 2000; 118 (4): 109–15.