4 курс / Акушерство и гинекология / Гиперпластический_синдром_в_гинекологии_Вишневский_А_С_

Благодаря такой модификации молекулы норэтистерона были синтезированы четыре высокоактивных прогестина: норэтиндрона ацетат, норэтинодрел, этинодиола ацетат и линестренол. Это были первые соединения, сохранявшие прогестиновую активность при приеме внутрь, которая во много раз превышала активность прогестерона, вводимого парентерально. Эти четыре прогестина относятся к первому поколению препаратов, созданных для перорального приема. Получение этих соединений открыло новую страницу в репродуктивной биологии и сделало возможной разработку и широкое внедрение в медицинскую практику гормональных контрацептивов.

В последующем периоде, новые норпрогестины, получаемые путем модификации молекулы нортестостерона, составили второе поколение (dl-норгестрел и левоноргестрел) и третье поколение (дезогестрел, гестоден и норгестимат) (рис. 5.3 и 5.4).

O

O Левоноргестрел Норгестрел

Рис. 5.3. Прогестины второго поколения, производные нортестосте-

рона (левоноргестрел и норгестрел)

Дезогестрел

Рис. 5.4. Прогестины третьего поколения, производные левоноргестрела (гестоден, норгестимат, дезогестрел)

120

d/l-Норгестрел, получаемый при синтезе, представлен смесью (1:1) из право- и левовращающих изомеров и поэтому был обозначен как d/l Норгестрел. Биологическая активность d/l смеси фактически определялась только одним оптическим изомером. В случае норгестрела это был l-норгестрел (Левоноргестрел), который показал в биологическом тесте двойную активность по сравнению с норгестрелом. Позднее только Левоноргестрел получил широкое распространение как прогестин в комбинации с эстрогеном для целей контрацепции. При этом его высокая биологическая активность сделала возможным применение чрезвычайно низких доз в контрацептивных препаратах. Например, в одной таблетке монофазной схемы содержится 150 мкг Левоноргестрела в сочетании с 30 мкг Этинилэстрадиола (Микрогинон, Регивидон). Для целей экстренной контрацепции назначается 750 мкг Левоноргестрела (Постинор).

К третьему поколению прогестинов относятся прогестины, производные левоноргестрела — дезогестрел, гестоден и норгестимат. Эти соединения быстро абсорбируются после приема внутрь. Пик концентрации в сыворотке крови определяется уже через 1–2 часа, реже от 2 до 4 часов с момента приема препарата, без существенных различий между этими препаратами. Однако различия отмечаются в биодоступности этих соединений.

Дезогестрел — это пример предлекарства, и после приема внутрь он быстро и почти полностью конвертирует в печени в 3-кетодезогестрел — биологически активное соединение. Среднее значение биодоступности составляет около 73%.

Гестоден не является предлекарством, абсорбируется без модификации, и его биодоступность достигает 96%.

Норгестимат, как и Дезогестрел, является предлекарством. Его биодоступность трудно оценить из-за быстрого метаболизма после приема внутрь. Так, к 6-му часу после приема внутрь препарат определяется в сыворотке крови в очень низких концентрациях.

Вцелом, прогестины третьей генерации вполне соответствовали по своим фармакологическим свойствам требованиям, предъявляемым к препаратам для пероральной контрацепции. Правда,

уэтих соединений сохранялась незначительная андрогенная активность, что побудило исследователей снова обратиться к прогестерону как первоисточнику для синтеза новых соединений, но уже полностью не обладающих андрогенными свойствами.

Внастоящее время на аптечном рынке имеется значительное число гормональных препаратов с прогестиновой активностью. Некоторые из этих соединений, преимущественно дериваты нортестостерона, обладают побочными эффектами, обусловленны-

121

ми, главным образом, сохраняющимися в их молекуле слабыми андрогенными свойствами (увеличение массы тела, неблагоприятные сдвиги в липидном спектре и др.). Наличие этих нежелательных эффектов у дериватов нортестостерона стимулировало поиски соединений, на основе молекулы нортестостерона, но лишенных полностью андрогенных свойств и обладающих в то же время выраженными свойствами прогестинов, С учетом такой задачи, исследователи вновь использовали молекулу нортестостерона для направленной модификации ее структуры. Внимание было обращено на этиниловый радикал, почти всегда присутствующий в молекуле производных нортестостерона в положении 17- α, и отсутствующий у производных норпрогестерона.

C наличием этинилового радикала в молекуле производных нортестостерона связывали присутствие андрогенных свойств у этих соединений. Действительно, замещение этинилового радикала в молекуле нортестостерона на цианметиловую группу в положении 17α и появление двойной связи в положении С9—С10 (свойственной производным норпрогестерона) обеспечило получение высокоактивного прогестина — диеногеста, не обладающего андрогенным эффектом (Ponsold K. et al., 1980). Таким путем конфигурация молекулы нортестостерона была приближена к стероидной структуре норпрогестерона, что позволило обозначить полученное соединение как «гибрид».

OH

СН2СN

O

Диеногест

Рис. 5.5. Диеногест — производное нортестостерона, у которого этиниловый радикал замещен на цианметиловую группу и появление двойной

связи в положении С9–С10 (свойственной производным норпрогестерона) обеспечило получение соединения с прогестиновой активностью, превышавшей таковую Левоноргестрела в 5 раз (!) и Медроксипрогестерона ацетата в 10 (!) раз. Такая высокая гормональная активность диеногеста во влиянии на эндометрий была продемонстрирована в тестах Клауберга на матке неполовозрелых крольчих. Другим показателем прогестиновой активности препарата послужила его способность, в отличие от Медрок-

сипрогестерона ацетата, Дидрогестерона и Норэтистерона, сохранять беременность у овариоэктомированных крыс и мышей.

122

В результате этих модификаций диеногест приобрел положительные свойства в отношении абсорбции, распределения в организме и метаболизма, приближенные к характеристикам производных норпрогестерона. У этого препарата, при очень выраженном прогестиновом действии на эндометрий, другие влияния на тка- ни-мишени (эстрогенные, антиэстрогенные и андрогенные) отсутствовали. На этом фоне антигонадотропная активность диеногеста (подавление секреции ФСГ и ЛГ) определялась не выраженной. Так, антигонадотропная активность диеногеста (способность подавлять секрецию ФСГ и ЛГ) в исследованиях у женщин с сохраненным менструальным циклом определялась слабой. Тем не менее, назначение этим пациенткам диеногеста (Визанна) внутрь, в дозе 1 мг

вдень, в первую фазу цикла, достоверно нарушало механизм овуляции за счет устранения предовуляторного повышения секреции эстрадиола и связанного с этим отсутствием овуляторного выброса ЛГ и ФСГ (нарушение механизма положительной обратной связи).

Антипролиферативное влияние диеногеста на эндометрий убедительно показано на экспериментальных моделях эндометриоза и

вклинических условиях у пациенток с различными формами заболевания. При этом эффект диеногеста, подавляющий рост очагов эндометриоза, проявлялся на значительно меньших дозах препарата

всравнении с другими прогестинами. В экспериментальной модели эндометриоза, когда проводилась аутотрансплантация эндометрия под капсулу почки крыс, диеногест уменьшал объем пересаженной ткани (импланта) в такой же мере, как и Даназол, который рассматривается как «золотой стандарт» в лечении эндометриоза. При этом Мифепристон (RU 486) снижал подавляющее действие Диеногеста на клетки эндометрия не полностью. На основании этих данных сделан вывод, что угнетающий пролиферацию эндометриального эпителия эффект диеногеста, как видно, связан с его прогестиновым влиянием.

Втабл. 5.1 приводятся основные характеристики Диеногеста, унаследованные им от его предшественников.

Поскольку тестостерон и нортестостерон являются первоисточниками преобладающего числа прогестинов, возможность сохранения андрогенных свойств у их химических дериватов должна учитываться при назначении этих препаратов пациенткам. Такие побочные эффекты, как задержка жидкости и связанное с этим увеличение массы тела, могут объясняться сохраняющимися андрогенными свойствами у вновь получаемой молекулы прогестина, производного нортестостерона. Для оценки подобной активности все синтезированные препараты проходят тестирование на выявление андрогенных свойств. В ходе тестирования выясняется способность

123

полученного соединения вытеснять тестостерон, меченный тритием, из комплекса «тестостерон-Н3 + рецепторный белок». В настоящее время, вместо тестостерона чаще используется синтетический андроген Метриболон (R-1881). При использовании биологической модели для этой цели изучаемый прогестин вводится неполовозрелым крысам-самцам, у которых оценивается увеличение массы предстательной железы к моменту завершения тестирования.

Таблица 5.1

Основные гормональные эффекты диеногеста

Важно отметить существование определенных различий в оценках андрогенной активности тестируемых соединений в зависимости от используемых методов. При использовании теста на замещение меченого тестостерона из комплекса «тестострон+рецепторный белок» «чистым» тестостероном замещающая активность последнего равняется 100%. Замещающая активность левоноргестрела, норэтинодрела и медроксипрогестерона ацетата по отношению к тестостерону в этом же тесте составила 42, 23 и 23%, соответственно. При биологическом тестировании по увеличению массы простаты андрогенная активность левоноргестрела и нороэтинодрела определялась равной 15 и 1,6% соответственно от активности тестостерона (тестостерон = 100%). Примечательно, что андрогенная активность медроксипрогестерона ацетата и хлормадинона ацетата в этом тесте не выявлялась совсем, что отражает их природу как химических дериватов молекулы прогестерона.

В клинической практике трудно оценить андрогенную активность с помощью какого-либо теста. Здесь можно упомянуть только определение в крови содержания глобулина, связывающего половые стероиды (SHBG), который отражает общий ба-

124

ланс между андрогенными и эстрогенными свойствами применяемых препаратов. Содержание этого глобулина увеличивается при приеме эстрогенов и снижается под влиянием андрогенов.

Весьма существенное клиническое значение имеет способность прогестинов обеспечивать системный антиандрогенный эффект, нейтрализуя проявления андрогении, сопутствующие ряду гиперпластических процессов в женской репродуктивной системе (поликистоз или текаматоз яичников, гирсутные проявления без выраженных признаков органических поражений яичников или надпочечников).

Антиандрогенный эффект прогестинов описывается двумя клеточными феноменами. Первый состоит в конкурентном связывании препарата, который сам по себе не обладает андрогенными свойствами, с андрогенными рецепторами в тканях-мише- нях. Из прегнанов хлормадинон и ципротерона ацетат являются препаратами с высокой антиандрогенной активностью. Эти соединения обладают высоким аффинитетом к андрогенным рецепторам. Но образуемый комплекс «антиандроген — рецептор» не обладает способностью взаимодействовать с соответствующим акцептором гена, и последний остается неактивированным.

Второй феномен антиандрогенного влияния прогестинов проявляется косвенным внегеномным путем и реализуется через эстрогены в тех случаях, когда прогестин используется совместно с эстрогеном для целей контрацепции. В этом случае эстроген увеличивает образование глобулина, связывающего половые гормоны. Этот белок связывает свободный тестостерон и таким путем понижает уровень циркулирующего андрогена в крови и его доступность для ткани-мишени. При этом способность эстрогена стимулировать синтез стероид-связывающего белка зависит от характеристики и биологической активности самого прогестина. Так, например, при использовании комбинации Левоноргестрела с эстрогеном отмечается небольшое повышение SHBG, тогда как комбинация норгестимата (третье поколение прогестинов) с этим же эстрогеном вызывает пятикратное (!) увеличение уровня SHBG и 50% снижение уровня свободного тестостерона в крови. Клинически это проявлялось значительным уменьшением числа acne vulgaris на коже лица к 6-му месяцу приема контрацептива, содержащего норгестимат.

5.1.3. Производныепрегнана(прогестерона)

Прегнан. У этого тетрациклического соединения имеются два углерода в боковой цепи. Следует отметить, что прегнаны демонстрируют собой пример влияния минимальных структурных модификаций молекулы стероида на ее биологическую активность.

125

Положение при С-17 в молекуле прогестерона играет ключевую роль в обеспечении прогестиновой активности. Так, прогестерон теряет свою биологическую активность с введением α-гидроксильной группы в положение С-17. С другой стороны, эстерификация этой группы (присоединение ацетатного радикала) не только восстанавливает прогестероновую активность, но и делает это соединение активным при приеме внутрь. В результате 17-α-гидроксипрогестерона ацетат стал отправным соединением для синтеза целого ряда других активных прогестинов. В этом плане особенно важную роль играет позиция при С6 в кольце В для индукции пероральной активности синтезируемых прогестинов. Так, присоединение метильной группы в положение С-6 позволило получить два очень активных прогестина — медроксипрогестерона ацетат и мегестрола ацетат (последний отличается от первого наличием еще двойной связи между С6 и С7 в кольце В). При введении атома хлора при С6 синтезированы Хлормадинона ацетат и Ципротерона ацетат. Последние два соединения оказались не только активными прогестинами, сохраняющими свою активность при приеме внутрь, но и обладающими антиандрогенными свойствами (рис. 5.6).

Рис. 5.6. Прогестины — производные 17-α-гидроксипрогестерона ацетата, сохраняющие свою активность при приеме внутрь и обладающие выраженным антиандрогенным свойством

126

5.1.4.ПроизводныеНорпрогестерона

Впоследние 15 лет на основе молекулы 19-норпрогестерона (отсутствует С-19 в 10 положении молекулы прогестерона) были синтезированы несколько дериватов 19-норпрогестерона: проме-

гестон, тримегистон, димегистон, номегестрола ацетат и несторон. Последние четыре соединения представляют собой дериваты промегестона (рис. 5.7, 5.8).

ОH

СОСНСH3

СH3

О

Тримегестон

Рис. 5.7. Тримегистон — дериват 19-норпрогестерона, обладающий прогестиновым и эстрогенными свойствами, что позволило рекомендовать препарат для целей заместительной гормональной терапии

O

Диеногест

Рис. 5.8. Структура производных 19-норпрогестерона

127

В отличие от прогестинов, производных 19-нортестостерона, дериваты 19-норпрогестерона не обладают андрогенными свойствами. Тримегистон, димегистон и номегестрол сохраняют свою активность при приеме внутрь, тогда как Нестерон — только при парентеральном введении.

19-Норпрогестерон не активен при приеме внутрь. Однако модификация его химической структуры путем введения двойной связи в положении С6-7, метиловой группы в положении С-6 и ацетилового радикала в положение С-17 привело к получению номегестрола ацетата, высокоактивного прогестина, активного при приеме внутрь.

Номегестрола ацетат не связывается с рецепторами эстрогена и не проявляет эстрогенных свойств как на экспериментальных моделях, так и в клеточных культурах эндометрия и клеток рака молочной железы. Хотя антигонадотропная активность препарата слабая, что показано на экспериментах у животных, тем не менее у человека он эффективно подавлял овуляцию. При назначении этого прогестина женщинам, в постменопаузе, получавшим ЗГТ эстрадиолом, отмечалось снижение частоты пиков секреции ЛГ, сходное с таковым при приеме Норэтистерона ацетата.

Фармакокинетический профиль Номегестрола ацетата при приеме препарата внутрь показал, что максимальная концентрация препарата в крови достигается за 2–4 часа, а продолжительность полужизни составляет от 35 до 50 часов, что значительно дольше, чем у других прогестинов, производных норпрогестерона. Эти особенности фармакокинетики Номегестрола определили и показания к назначению препарата в клинике. Так, препарат в очень низкой дозе — 0,5 мг/день, вызывает полную секреторную трансформацию эндометрия у женщин в постменопаузе, получающих терапию эстрогенами.

Примечательно, что среди всех дериватов норпрогестерона номегестрола ацетат является самым сильным прогестином и проявляет выраженный специфический эффект на эндометрий. Этот препарат, принятый внутрь, в биологическом тесте, оказался в четыре раза активнее, чем медроксипрогестерона ацетат (МПА), и почти равным МПА в нейтрализации влияния эстрадиола на эндометрий. Его способность к связыванию с рецепторами прогестерона определялась в 2,5 раза выше, чем таковая у МПА и хлормадинона ацетата.

Номегестрола ацетат не стимулировал рост вентральной простаты у крыс, демонстрируя тем самым отсутствие андрогенных

128

свойств препарата, и к тому же тормозил влияние тестостерона на эту железу. Такой антиандрогенный эффект соединения оказался даже выше, чем у хлормадинона ацетата, но ниже, чем у ципротерона ацетата.

Промегестон — соединение, наиболее изученное по своим биологическим эффектам, и известно в специальной литературе под кодовым названием R-5020. Препарат имеет высокий аффинитет к рецепторам прогестерона, но при этом не связывается с рецепторами эстрогенов, андрогенов и глюкокортикоидов. Промегестон обладает выраженным антиэстрогенным действием, доказанным как in vitro, так и in vivo. Снижает связывание эстрогенов маткой и тормозит пролиферацию клеток рака молочной железы на модели in vitro. Промегестон подавляет секрецию ЛГ на гипоталамо-гипофизарном уровне

вэксперименте in vivo. При назначении высоких доз женщинам с нормальным менструальным циклом развивалось состояние аменореи.

Исследование фармакокинетики промегестона выявило быструю абсорбцию и короткий период полужизни соединения. Исходя из этих особенностей, промегестон не применяется в клинической практике, но используется в биохимических исследованиях.

Тримегистон — прогестин, лишенный каких-либо андрогенных свойств. Этот дериват 19-норпрогестерона разрабатывался для целей ЗГТ у женщин в постменопаузе. Применяемый

вмалых дозах (0,1 мг в день) тримегистон вызывал выраженную секреторную трансформацию эндометрия у женщин, получавших предварительно эстроген. Исследования фармакокинетики показали, что максимальная концентрация в крови после приема препарата внутрь в дозе 1 мг отмечается через 30 минут, период полужизни составляет 13,8 часов. Эти данные позволили рекомендовать одноразовый прием препарата

втечение суток. На модели in vivo Тримегистон потенцировал благоприятный эффект эстрадиола в отношении увеличения костной массы у овариоэктомированных крыс. Это свойство

препарата делает показанным его включение в схемы ЗГТ у женщин в постменопаузе.

Нестерон — прогестин, обладающий свойствами, которые делают его идеальным средством как для контрацепции, так и для ЗГТ. Препарат имеет низкую активность при приеме внутрь, но обладает выраженным прогестиновым эффектом при паренте-

129