6 курс / Гастроэнтерология / Антисекреторные препараты

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

кую склонность данной категории язв к рецидивированию геморрагии. С другой стороны W.Smalley, М. Griffin (1996) подчеркивают малую эффек­ тивность терапии Н2-блокаторами и ингибиторами протонного насоса в случае кровотечений из НПВП-индуцированных язв. J. Cottrell, S. Mann (1996) в своих исследованиях показали отсутствие достоверных различий в числе рецидивов кровотечения и уровне летальности при применении в случае НПВП-индуцированных язв Н2-блокаторов и плацебо. J. Sung, К. Lee (2000) при использовании ингибиторов протонного насоса в случае кровотечений из НПВП-индуцированных язв указывают, что число реци­ дивов кровотечения при данной терапии не превышает 7% по сравнению с 23% при введении плацебо. R. Green et al. (2000) считают, что возмож­ ный эффект антисекреторной терапии при кровотечениях из острых язв связан не столько с направленным действием препаратов в плане пато­ генеза острых язв, сколько с возможностью достижения внутрижелудочного рН выше 6, что является оптимальным для процессов коагуляции и агрегации тромбоцитов. В противоположность этому в настоящее время ревматологами и гастроэнтерологами-терапевтами (но не хирургами!) используются патогенетически обоснованное медикаментозное воздей­ ствие на НПВП-язвы. Т.Е. Полунина и соавт. (1999), С.А. Чернякевич и со­ авт. (1999), G. Rodriguez et al. (1998), W. Wright (1999) отмечают, что далеко не все препараты, которые применяются при лечении пептической язвы, эффективны при язве, вызванной НПВП. Н2-блокаторы, ингибиторы протонного насоса в большей или меньшей степени снижают выработку соляной кислоты, однако, основной причиной формирования язв у паци­ ентов, принимающих НПВП, является не соляная кислота, а локальный дефицит простагландинов Pg Е1 В этой связи наиболее эффективными в лечении НПВП-индуцированных язв является применение синтетиче­ ского аналога Pg Е1 мизопростола. В многочисленных исследованиях было показано, что применение мизопростола обеспечивает репарацию язвенного дефекта более чем в 90% случаев при желудочной и дуоденаль­ ной локализации язв. В то же время использование антисекреторной те­ рапии, прежде всего - ингибиторов протонного насоса, может быть эф­ фективным только при встречающейся лишь в 25% случаев дуоденальной

80

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

локализации НПВП-язв. Большинство авторов подчеркивает необходи­ мость и возможность профилактики осложнений НПВП-язв приемом мизопростола, однако работы, посвященные выбору патогенетически обоснованного метода медикаментозного лечения осложненных кровоте­ чением НПВП-язв, в доступной литературе отсутствуют.

Отдельного рассмотрения вопрос о проведении антисекреторной те­ рапии при осложненных кровотечением НПВП-индуцированных язвах заслуживает ввиду наличия характерных именно для данной патоло­ гии этиопатогенетических моментов. С другой стороны лечение НПВПиндуцированных язв желудка и ДПК является еще одним ярким при­ мером патогенетически обоснованного варианта медикаментозного воз­ действия. Схематически патогенез НПВП-индуцированного гастродуоденального повреждения можно представить как реализацию агрессивного воздействия кислотно-пептического фактора желудочного сока на слизи­ стую желудка и ДПК со сниженной резистентностью вследствие систем­ ного угнетения ЦОГ-1 и дефицита в слизистой PgE2, Pgl2 . Соответственно препятствовать прогрессированию НПВП-индуцированного поврежде­ ния мы можем, нивелируя кислотно-пептическую агрессию (антисекре­ торная терапия) либо проводя заместительную в отношении дефицита простагландинов терапию (синтетический аналог PgE2 - мизопростол). (рис. 2.15). J

Обоснованием для назначения антисекреторных препаратов, блоки­ рующих выработку соляной кислоты является: падение активности пеп­ сина или его инактивация при повышении интрагастрального рН до 4,0 и выше, что приводит к снижению агрессивных свойств желудочного сока за счет нарушения активации пепсина; снижение обратной диффузии ионов водорода и их повреждающего действия на слизистую оболочку. Длительная супрессия кислотопродукции желудка с поддержанием ин­ трагастрального уровня рН выше 4,0 (оптимально - 6,0) является одной из главных задач лечения НПВП-гастропатии, которую с успехом решают именно антисекреторные препараты.

Рассматривая вопрос о возможности нивелирования производящего НПВП-повреждение кислотно-пептического фактора, сразу же заметим,

81

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

что на сегодняшний день «золотым стандартом» терапии пациентов с лю­ быми кислотозависимыми заболеваниями является применение ингиби­ торов протонной помпы (ИПП). Несмотря на то, что до сих пор в госпи­ тальной практике редко и по не совсем понятным причинам продолжают использоваться М1-холинолитики (пирензепин), в литературе они упо­ минаются лишь в историческом аспекте как иллюстрация первой ступени эволюции антисекреторной терапии.

Рис. 2.15. Принципиально возможные варианты фармакотерапии НПВП-индуцированных язв

В некотором приближении то же можно сказать и о применении Н2блокаторов. Безусловно, данные препараты при НПВП-индуцированных язвах лучше, чем ничего. Принимая во внимание принципиально мень­ шую антисекреторную активность Н2-блокаторов по сравнению с ИПП, большое количество характерных побочных эффектов Н2-блокаторов, наличие феномена тахифилаксии, еще более снижающей их эффектив-

82

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

ность со временем, становится, по меньшей мере, странным упорство некоторых коллег в лечении пациентов именно данным классом препа­ ратов. Но если при язвенной болезни Н2-блокаторы считаются все же приемлемым (с оговорками) средством фармакотерапии, то при НПВПиндуцированной гастропатий данные препараты не показаны вследствие своей полной неэффективности. В многочисленных исследованиях было показано, что при кровотечениях из НПВП-индуцированных язв эффек­ тивность фамотидина не превышала 21%, в то время как при использо­ вании омепразола случаев нестабильного гемостаза отмечено не было. Справедливости ради следует вспомнить два исследования начала 1990-х годов, посвященных применению Н2-блокаторов, а именно ранитидина, при НПВП-гастропатии. В 1991 году М. Lancaster-Smith оценил эффек­ тивность 8 и 12 недельного курса терапии ранитидином у пациентов с НПВП-индуцированными язвами на фоне продолжения или прекраще­ ния приема НПВП. Через 8 (!) недель терапии было отмечено рубцевание 63% желудочных язв на фоне НПВП и 95% желудочных язв при прекра­ щении приема НПВП. Через 12 (!) недель - 79% и 100% язв соответствен­ но. При язвах ДПК ранитидин оказался эффективнее: через 8 недель язвы зарубцевались у 84 и 100 % больных. Достоверно превышающая плаце­ бо эффективность ранитидина была обнаружена лишь при язвах ДПК у пациентов, которым были отменены НПВП. В 1993 году G. Tildesley было проведено исследование эффективности ранитидина на фоне терапии НПВП и при ее отмене с контрольной группой пациентов с НПВП-язвами, не получавшими с начала исследования ни ранитидин, ни НПВП. Спустя 4 недели при ЭГДС-контроле полное рубцевание желудочных язв было отмечено у 67% больных, дуоденальных язв - у 61% больных, продолжав­ ших принимать НПВП, у 68% и 81% пациентов - на фоне отмены НПВП и у 47% и 42% пациентов, получавших плацебо. Исследование показало, что ранитидин эффективен только при отмене НПВП и только в случае относительно редкой дуоденальной локализации язв.

Один из ведущих на сегодняшний день европейских гастроэнтерологов A. Lanas так лаконично сформулировал отношение к Н2-блокаторам при нестероидных повреждениях желудка и ДПК: «Применение Н2-блокаторов

83

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

не предупреждает образование НПВП-индуцированных язв и не влияет на скорость их репарации». Тем не менее, некоторые отечественные авторы приводят собственный опыт применения фамотидина и даже ранитидина при лечении больных с НПВП-индуцированными язвами желудка и ДПК. По мнению Ю.В. Васильева (2004) ранитидин (300 мг) или фамотидин (40 мг) показали хорошую эффективность при сочетании с висмута калия дицитратом «в устранении болей, чувства жжения в эпигастральной и/или в пилородуоденальной области и заживлении язв». Из данного отчета не со­ всем ясно, что же оказало решающее действие на язвы Н2-блокатор или, может быть, соль висмута? Кроме того, учитывая весьма яркое описание симптоматики, по поводу которой проводилось лечение, можно усомниться в том, что речь идет именно о НПВП-язвах, характеризующихся, как прави­ ло, малосимптомностью течения.

Привлекательность использования ингибиторов протонной помпы при НПВП-гастропатиях обусловлена, прежде всего, их высокой эффектив­ ностью, принципиально превосходящей эффективность Н2-блокаторов, а также возможностью длительного приема ИПП без опасности развития толерантности, феномена «рикошета» и побочных эффектов. Сравни­ тельный анализ эффективности ИПП был проведен в рамках многоцен­ тровых исследований OMNIUM (Omeprazol versus Misoprostol for NSAIDInduced Ulcer Management - C.J. Hawkey et all, 1998) и ASTRONAUT (Acid Supression Trial: Ranitidine vs Omeprazol for NSAID-Associated Ulcer Treatment

- N.D.Yeomans et all., 1998). В исследовании OMNIUM проводилось срав­ нение эффективности омепразола и мизопростола в лечении НПВП-язв, в исследовании ASTRONAUT - сравнение эффективности омепразола и ра­ нитидина в лечении НПВП-язв. Результаты исследования OMNIUM по­ казали, что омепразол в дозе 20 и 40 мг достаточно более эффективен, чем мизопростол для рубцевания язвы в желудке и, особенно для рубцевания дуоденальных язв. Интересно также отметить, что заживление гастродуо­ денальных эрозий более активно происходило при применении мизопро­ стола. Результаты исследования ASTRONAUT показали, что омепразол был достоверно более эффективен ранитидина в отношении язв желудка, а в дозе 20 мг/сут - язв ДПК. В 2005 году J. Goldstain продемонстрировал,

84

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

что относительно новый ИПП эзомепразол оказался еще более эффектив­ ным при лечении НПВП-индуцированных язв, чем ранитидин. В течение 8 недель наблюдения среди больных, получавших ранитидин, рубцевание было достигнуто у 75,3 % пациентов, а при приеме 20 мг и 40 мг эзомепразола - у 86,6% и 88,6% пациентов соответственно.

Другим направлением в лечении и профилактике НПВПиндуцированных гастропатий является проведение заместительной терапии, направленной на устранение дефицита простагландинов га­ стродуоденальной слизистой. В середине 1980-годов был синтезирован синтетический аналог простагландина PgE1 - мизопростол. Основное фармакологическое действие его связано с цитопротективным эффектом в отношении слизистой оболочки ЖКТ и с уменьшением базальной се­ креции соляной кислоты. Протективный эффект мизопростола связан с его способностью стимулировать продукцию бикарбонатов и слизи, под­ держивать нормальный местный кровоток и целостность слизистой обо­ лочки как защитного барьера. Мизопростол усиливает пролиферацию эпителия слизистой оболочки в ответ на повреждение. Еще в 1991 году D. Graham установил, что применение мизопростола на фоне терапии НПВП снижает частоту возникновения острых язв желудка. Описанное выше многоцентровое исследование OMNIUM продемонстрировало, что лечебный и профилактический эффект мизопростола при НПВПиндуцированном язвенно-эрозивном поражении верхних отделов ЖКТ, сопоставим с эффектом омепразола. Тем не менее, наиболее весомым ар­ гументом, подтверждающим профилактическое действие мизопростола при НПВП-индуцированной гастропатий является многоцентровое ран­ домизированное исследование MUCOSA (Misoprostol Ulcer Complications Outcome Safety Assessment), самое крупное (включено 8843 пациента) на сегодняшний день рандомизированное исследование гастропротекторов при этой патологии. Частота развития НПВП-индуцированной гастропа­ тий на фоне приема мизопростола была ниже, чем на фоне приема плаце­ бо Частота серьезных ЖКТ-осложнений в группах составила 0,76 и 1,5 % соответственно, причем наиболее опасная патология - перфорация язвы - возникала на фоне приема мизопростола в 10 раз реже, чем в контроле.

85

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

Для исследования эффективности применения мизопростола при НПВП-индуцированных язвах, осложненных кровотечением, данный препарат был включен в состав антисекреторной терапии у 34 пациен­ тов с данной патологией. Мизопростол применялся изолированно или в сочетании с фамотидином или омепразолом. Оказалось, что доля паци­ ентов с нестабильным гемостазом на фоне изолированной терапии анти­ секреторными препаратами различных фармацевтических групп и доля пациентов с нестабильным гемостазом при изолированном применении мизопростола достоверно не различаются. Состояние нестабильного ге­ мостаза было отмечено у каждого пятого пациента, при терапии изоли­ рованно пирензепином или фамотидином. При терапии кровоточащих НПВП-индуцированных язв мизопростолом в комбинации с фамотиди­ ном в/в или омепразолом в/в состояния нестабильного гемостаза не было выявлено ни у одного пациента.

Таким образом, средством выбора для проведения антисекреторной те­ рапии при кровоточащих гастродуоденальных язвах, являющихся прояв­ лением как НПВП-индуцированной гастропатий, так и язвенной болезни, являются лекарственные препараты из группы ингибиторов протонной помпы. Считаем необходимым подчеркнуть, что применение антисекре­ торных средств при ОГДЯК имеет принципиально различные цели и воз­ можности, зависящие от предсуществующей до начала фармакотерапии угрозы рецидива кровотечения, seu морфологических изменений в ткани гастродуоденальной язвы (рис. 2.16). Медикаментозное подавление желу­ дочной секреции должно рассматриваться как основное лечебное меро­ приятие при минимальной, I степени, угрозе рецидива ОГДЯК; как сред­ ство, позволяющее избежать неотложного вмешательства при II степени угрозы рецидива ОГДЯК и как обязательная часть предоперационной подготовки перед неотложной операцией при максимальной, I I I степени, угрозе рецидива язвенного кровотечения. Данное положение уже в своей основе исключает противопоставление оперативного гемостаза и фарма­ котерапии при ОГДЯК, определяя приоритет того или иного метода, исхо­ дя из конкретной клинической ситуации. Мы полагаем, что дифференци­ рованный подход к оценке возможностей антисекреторной терапии при

86

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

ОГДЯК позволяет, не переоценивая возможностей последней, во-первых, своевременно определять показания к проведению оперативного гемо­ стаза и, во-вторых, не дискредитировать действительно эффективные ле­ карственные препараты.

Рис. 2.16. Роль антисекреторной терапии при гастродуоденальных язвенных кровотечениях

Считаем своим долгом еще раз напомнить о необходимости проведе­ ния при ОГДЯК не только антисекреторной, но и адекватной для данной степени кровопотери заместительной терапии. Помимо коррекции име­ ющихся нарушений центральной гемодинамики, многокомпонентная заместительная терапия, ликвидируя циркуляторную и гемическую со­ ставляющие постгеморрагической гипоксии, нормализует показатель до­ ставки кислорода периферическим тканям, что принципиально для ишемизированной гастродуоденальной зоны в плане предотвращения реци­ дивной геморрагии. Стратегия заместительной терапии включает в себя определение «количества» - адекватного для компенсации волемических расстройств объема инфузий и «качества» - соотношения различных

87

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

инфузионно-трансфузионных сред. Решающим критерием для определе­ ния как «количества», так и «качества» заместительной терапии является степень кровопотери. На программу заместительной терапии, безусловно, оказывают влияние и такие факторы, как возраст больного, наличие и ха­ рактер сопутствующей патологии, т.е. исходная степень чувствительности к циркуляторной и гемической гипоксии. Следует помнить, что организм человека более чувствителен к нарушениям системного и капиллярного объемного кровотока, чем к анемии. Поэтому первоочередной задачей при лечении острой кровопотери является устранение гиповолемии и устра­ нение дефицита ОЦК, которое проводится параллельно с окончательным гемостазом.

В повседневной клинической практике при разработке программы инфузионно-трансфузионной терапии мы пользуемся следующей схемой (табл. 2.5):

Таблица 2.5. Программа заместительной терапии при острых крово­ течениях (П.Г. Брюсов и соавт. (1997), P. Marino (1997))

88

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

В «Международных клинических рекомендациях по ведению паци­ ентов с неварикозными кровотечениями из верхних отделов желудочнокишечного тракта («Consensus Recommendations for Managing Patients with Nonvariceal Upper Gastrointestinal Bleeding*) [A. Barkun, M. Bardou, J. K. Marshall et al.,_ 2003] приводятся следующие принципы проведения анти­

Внутривенный болюс с последующей постоянной инфузией ИПП после эндоскопического гемостаза с высокой вероятностью позволяет предот­

необходимо рассмотреть возможность эмпирической терапии высокими дозами ингибиторов протонной помпы.

Все пациенты с кровотечениями из верхних отделов желудочнокишечного тракта должны быть обследованы на наличие Helicobacterpylori и, при положительном результате, получить эрадикационную терапию.

89