6 курс / Гастроэнтерология / Клинические_перспективы_гастроэнтерологии,_гепатологии_2007_№02
.pdf
|
|
|
|
гепатологии |
|
|
|
|
|
|
цией печени [4]. |
|
||
|
|
перспективы |
|
|
|
|
|
|
|
■ 2, 2007 |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии |
|||||
гастроэентерологии |
|
|
HBV, |
|
Алкоголь, |
|
|
циенты с компенсированной функ+ |
||||||
|
|
|
|
|
составило 72 и 62% соответствен+ |
|||||||||
|
|
|
, |
|
HBV + алкоголь, |
|
|
|
|
|||||
Клинические |
|
|
HCV + алкоголь, |
n=1 |
|
n=1 |
Крипт., |
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
n=6 |
|
|
|
|
|
Гистологическое улучшение че+ |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
n=3 |
|
|
|||
|
|
|
HBV + HDV, |
|
|
|
|
|
|
|
рез 48 нед лечения наблюдалось у |
|||
|
|
|
|
n=1 |
|
|
|
|
HCV, |
|
226 из 314 пациентов, лечившихся |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
n=8 |
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
энтекавиром, и у 195 из 314 боль+ |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ных, принимавших ламивудин, что |
||
|
|
|
|
|
|
n=7 |
|
|
|
|
|
но. Важно отметить, что исчезнове+ |
||
Рис. 3. Этиологическая структура ЦП, осложнившегося развитием ГЦК (n=27); |
ние HBV DNA в сыворотке крови |
|||||||||||||
достоверно (р<0,001) чаще встре+ |
||||||||||||||
вирусная этиология ЦП наблюдалась у 23 (85,2%!) из 27 пациентов с ГЦК |
|
|||||||||||||
|
чалось у лечившихся энтекавиром |
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(67%), чем ламивудином (36%). |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
25 |
|
Та же закономерность прослежи+ |
||
|
250 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
валась относительно нормализа+ |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ции активности АлАТ: 68 и 60% со+ |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
20 |
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ответственно (р=0,02). |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
ЦП |
200 |
|
|
|
|
|
|
|
|
ГЦК |
Среднее снижение уровня ви+ |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
15 |
русной нагрузки от исходного зна+ |
||||
больных |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
больных |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
при лечении энтекавиром, чем ла+ |
||||
число |
150 |
|
|
|
|
|
|
|
|
число |
чения также было более выражено |
|||
100 |
|
|
|
|
|
|
|
10 |
мивудином: 6,9 и 5,4 log10 ко+ |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
Абс. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Абс. |
пий/мл соответственно |
(р<0,001). |
|
50 |
|
|
|
|
|
|
|
5 |
Сероконверсия HBeAg произошла |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
у 21% пациентов, лечившихся энте+ |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
кавиром, и у 18% больных, прини+ |
|||
|
2000 |
2001 |
2002 |
2003 |
2004 |
2005 |
0 |
|
мавших ламивудин (р=0,33). |
|||||
|
|
|
Авг. 2006 |
|
||||||||||
|
|
|
|
Общее количество больных ЦП |
|
|
|
|
Кроме того, не выявлено резис+ |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
тентности к энтекавиру, а профиль |
||||||
|
|
|
|
Количество больных вирусным ЦП |
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
безопасности был сопоставим в |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
Рис. 4. Общее количество случаев ГЦК в год среди больных ЦП (n=991) с 2000 |
обеих группах. |
|
||||||||||||
по август 2006 г. |
|
|
|
|
|
|
|
Таким образом, у HBeAg+пози+ |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
тивных пациентов ХГ В, получавших |
||
ниях II и III фаз. В исследованиях |
энтекавира в сравнении с таковы+ |
энтекавир, отмечались лучшие (гис+ |
||||||||||||
II фазы были установлены эффек+ |
ми ламивудина изучалась у 715 |
тологический, биохимический и ви+ |
||||||||||||
тивные дозы препарата для перо+ |
HBeAg+позитивных пациентов с ХГ |
русологический) ответы |
на лече+ |
|||||||||||
рального приема (0,5 или 1,0 мг |
В, |
ранее не получавших аналоги |
ние, чем при лечении ламивуди+ |
|||||||||||
один раз в сутки), которые |
досто+ |
нуклеозидов. Минимальный курс |
ном. Препарат характеризуется |
|||||||||||
верно снижали уровень сыворо+ |
лечения составил 52 нед. В качест+ |
хорошей переносимостью и безо+ |
||||||||||||
точной ДНК в сравнении с тако+ |
ве первичного параметра эффек+ |
пасностью. Очень важно, что ни у |
||||||||||||
вым в группе плацебо или в группе |
тивности лечения на 48+й неделе |
одного пациента за указанный пе+ |
||||||||||||
пациентов, принимавших ламиву+ |
оценивался гистологический ответ, |
риод лечения не сформировалась |
||||||||||||
дин (р<0,05). |
|
|
который |
заключался в снижении |
резистентность к энтекавиру. |
|||||||||
В рандомизированных двойных |
индекса гистологической активнос+ |
HBeAg+позитивные пациенты, |
||||||||||||
слепых исследованиях III фазы со |
ти (ИГА) по Knodell не менее чем на |
достигшие вирусологического от+ |
||||||||||||
слепым периодом до 96 нед и |
2 балла при отсутствии увеличения |
вета, который по протоколу опре+ |
||||||||||||
оценкой |
первичного параметра |
степени фиброза. |
|
|
делялся как значение HBV DNA |
|||||||||
эффективности на 48+й неделе эн+ |
|
Вторичные критерии эффектив+ |
ниже < 0,7 MEq/мл (мегаэквива+ |
|||||||||||
текавир назначали по 0,5 мг/сут |
ности включали |
уменьшение |
ви+ |
лентов на мл) методом рДНК (ме+ |
||||||||||
пациентам, |
ранее |
не принимав+ |
русной нагрузки HBV DNA, исчез+ |
тод гибридизации разветвленной |
||||||||||
шим |
ламивудин, пациентам, ре+ |
новение |
HВeAg, |
сероконверсию |
ДНК), но с сохраняющимся HBeAg, |
|||||||||
фрактерным к лечению ламивуди+ |
по этому антигену, нормализацию |
продолжали лечение до 96+й неде+ |
||||||||||||
ном – в дозе 1,0 мг/сут. Во всех ис+ |
активности АлАТ и уменьшение ин+ |
ли (исследование ETV+022). Среди |
||||||||||||
следованиях пациенты, лечившиеся |
декса фиброза по Ishak. Период |
этих пациентов 243 принимали эн+ |
||||||||||||
ламивудином, принимали |
его по |
наблюдения после окончания кур+ |
текавир, 164 – ламивудин, неопре+ |
|||||||||||
100 мг/сут. |
|
|
|
са лечения составил 24 нед. В ис+ |
деляемый уровень HBV DNA мето+ |
|||||||||
Эффективность и безопасность |
следование включались только па+ |
дом ПЦР (< 300 копий/мл) был до+ |
21
|
|
|
гепатологии |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
ETV<022: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
К |
рандомперспективыз рованное |
|
гастроэнтерологии, гепатологии ■ 2, 2007 |
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
линические |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
, |
|
|
|
|
|
|
Только |
Продолжившие |
Только |
|
|
|
|
|
|
||||||
гастроэентерологии |
|
|
|
|
|
|
|
|
ETV<901 |
|
|
|
||||||||||
Клинические |
|
|
|
|
|
|
(n=74) |
|
|
|
|
|
(n=37) |
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
исслед вание фазы III |
|
|
|
|
|
|
1<й год |
|
|
|
|
|
2<й год |
|
|
3<й год |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Ответ |
|
|
|
|
|
Ответ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
на лечение |
|
|
|
|
|
на лечение |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Энтекавир |
|
|
|
вирусологический |
|
лечение |
вирусологический |
|
|
Энтекавир |
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
по 0,5 мг/сут |
|
|
|
|
|
|
по 1 мг/сут |
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ответ |
|
|
|
|
|
ответ |
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
(n=354) |
|
|
|
|
(n=243) |
|
|
(n=119) |
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(n=247) |
|
(n=198) |
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HBeAg+ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
пациенты, ранее |
|
|
|
|
|
|
Отсутствие |
|
|
|
|
|
Отсутствие |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
не лечившиеся |
|
|
|
|
|
|
ответа |
|
|
|
|
|
ответа |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
аналогом нуклеозидов |
|
|
|
|
|
|
(n=19) |
|
|
|
|
|
(n=8) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(n=709) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Ламивудин |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(n=355) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Рис. 5. HBeAg<позитивные пациенты, леченные энтекавиром сроком до 144 нед: ETV<901 – открытое исследование с использованием энтекавира и включением пациентов в исследование ETV<022 (по T.Т. Chang и соавт. [3])
|
Таблица 1. Параметры эффективности 3+летнего курса лечения |
сти не отличался от исследования у |
|||||||||||
|
HBeAg+позитивных пациентов. |
||||||||||||
|
|
энтекавиром и результаты лечения больных, n=122 |
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Пациенты были |
рандомизиро+ |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
ваны в две группы: 325 принимали |
|||||
|
|
|
Параметр |
|
|
|
Неделя 144+я, % |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
энтекавир, 313 – ламивудин. Вто+ |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
HBV DNA < 300 копий/мл |
|
|
|
87 |
ричные критерии |
эффективности |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
Нормализация активности АлАТ |
|
|
|
85 |
включали: уменьшение |
вирусной |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
нагрузки в сравнении с исходным |
||||
|
Исчезновение HBeAg в течение 3 лет лечения |
|
31 |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
уровнем, расчет пропорции паци+ |
||||
|
HBeAg+сероконверсия в течение 3 лет лечения |
|
16 |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ентов с неопределяемым уровнем |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
стигнут в 81% случаев в группе, |
метрам: доля |
пациентов, достиг+ |
HBV DNA, нормализацией актив+ |
|||||||||
|
принимавшей энтекавир, и в 39% – |
ших неопределяемого уровня HBV |
ности сывороточной АлАТ и умень+ |
||||||||||
|
лечившихся ламивудином. |
|
DNA менее 300 копий/мл методом |
шением |
степени |
выраженности |
|||||||
|
После 96 нед лечения и еще |
ПЦР, у которых произошло исчез+ |
фиброза по Ishak. |
|
|
||||||||
|
24 нед наблюдения |
элиминация |
новение или сероконверсия |
Гистологический ответ на 48+й |
|||||||||
|
HBsAg произошла у 5% больных, |
HBeAg и нормализовалась актив+ |
неделе лечения был оценен у 296 |
||||||||||
|
лечившихся энтекавиром, и у 3% – |
ность АлАТ. В табл. 1 и на рис. 5 |
пациентов в группе лечения энтека+ |
||||||||||
|
ламивудином. Пациенты с вирусо+ |
представлены |
параметры эффек+ |
виром и у 287 – ламивудином. По |
|||||||||
|
логическим ответом к концу 2+го |
тивности и результаты лечения эн+ |
данному |
критерию |
эффективность |
||||||||
|
года лечения включались в следую+ |
текавиром [3]. |
лечения |
энтекавиром (70%) была |
|||||||||
|
щую |
фазу |
исследования |
– |
Следует отметить, что у пациен+ |
достоверно |
выше, |
чем |
ламивуди+ |
||||
|
ETV+022/901. Его |
результаты |
тов, достигших вирусологического |
ном (61%, р=0,01). Для уровня сыво+ |
|||||||||
|
представили Т. Chang и соавт. на |
ответа к окончанию 2+го года лече+ |
роточной HBV DNA отмечена ана+ |
||||||||||
|
ежегодной сессии Американской |
ния энтекавиром, этот эффект со+ |
логичная |
закономерность: в 90% |
|||||||||
|
ассоциации по изучению болезней |
хранялся и в течение 3+го года ле+ |
случаев в группе лечения энтека+ |
||||||||||
|
печени (AASLD) в 2006 г. в Бостоне |
чения. Исчезновение HBeAg в те+ |
виром и только в 72% – ламивудина |
||||||||||
|
[3]. Дизайн |
исследования пред+ |
чение 3 лет лечения энтекавиром |
достигнут неопределяемый уровень |
|||||||||
|
ставлен на рис. 5. |
|
|
наблюдалось в 31% случаев, а се+ |
сывороточной ДНК (р<0,0001). |
||||||||
|
В |
исследование |
ETV+901 |
был |
роконверсия по HBeAg – в 16%. |
Снижение уровня HBV DNA от+ |
|||||||
|
включен151 |
пациент. В течение |
Эффективность энтекавира изу+ |
носительно исходного уровня у па+ |
|||||||||
|
23,9 нед больные принимали энте+ |
чена у 648 HBeAg+негативных па+ |
циентов, принимавших энтекавир, |
||||||||||
|
кавир в дозе 1 мг/сут в комбинации |
циентов с ХГ В, ранее не принимав+ |
составило |
5,0 log10 |
копий/мл |
||||||||
|
с ламивудином в дозе 100 мг/сут. |
ших аналоги нуклеозидов [9]. Дозы |
в сравнении с 4,5 log10 |
копий/мл |
|||||||||
|
Далее 122 пациента |
получали эн+ |
энтекавира и ламивудина, дизайн |
в группе |
лечения |
ламивудином |
|||||||
|
текавир открытым способом еще в |
исследования аналогичны таковым |
(р<0,001). Профиль безопасности |
||||||||||
|
течение 1 года. Эффективность |
у HBeAg+позитивных пациентов. |
был сходным в обеих группах лече+ |
||||||||||
|
оценивалась по следующим пара+ |
Первичный параметр эффективно+ |
ния. Случаев развития резистент+ |
22
|
|
гепатологии |
|
|
|
|
|
Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии |
■ 2, 2007 |
|||||||||||||||
|
100 |
|
|
100 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
кавир по 1 мг/сут (n=141), 2+я про+ |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
, |
|
90 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
должала лечение ламивудином по |
||||||
|
|
перспективы |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
% |
90 |
|
85 |
|
|
|
|
90 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
79 |
80 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
100 мг/сут (n=145). Длительность |
|||||||||
ние,леч |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
80 |
|
|
|
|
|
|
80 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
терапии составила |
не менее |
||||||
70 |
58 |
|
|
|
65 |
|
70 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
52 нед. На 48+й неделе оценива+ |
|||||||
на |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
лись два критерия эффективности: |
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
Клинические |
|
|
|
|
|
|
60 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ответа |
60 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
гистологическое |
улучшение (ана+ |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
50 |
|
|
|
|
|
|
50 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
логично описанным выше методам) |
|||||||
гастроэентерологии |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
и достижение уровня HBV DNA |
||||||||
достигшие |
40 |
|
|
|
|
|
|
40 |
|
|
33 |
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ниже 0,7 MEq/мл методом рДНК |
||||||||||
30 |
|
|
|
|
|
|
30 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
в сочетании |
с |
|
нормализацией |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
16 |
|
|
|
|||||||
Пациенты, |
20 |
|
|
|
|
|
|
20 |
|
|
|
|
|
|
|
|
активности АлАТ. |
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
10 |
69/ 100/107/ |
77/ 92/ 95/ |
10 |
|
|
35/ |
|
|
17/ |
|
|
Гистологическое улучшение на+ |
||||||||||||
119 118 119 |
119 117 119 |
|
106 |
|
|
105 |
|
|
блюдалось в 55% (68/124) случаев |
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||
0 |
|
|
|
|
|
|
0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
в группе лечения энтекавиром в |
|||||||||
|
HBV DNA |
|
Нормализация |
Исчезновение |
|
HBeAg: |
|
|
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||
|
|
< 300 копий/мл |
активности АлАТ |
|
|
HBeAg |
сероконверсия |
|
сравнении с 28% (32/116) – лами+ |
|||||||||||||||
|
|
|
|
Неделя 48<я |
Неделя 96<я |
Неделя 144<я |
|
|
|
|
|
вудином. Достоверно большее ко+ |
||||||||||||
Рис. 6. Результаты лечения энтекавиром HBeAg<позитивных пациентов с |
|
|
личество пациентов из группы ле+ |
|||||||||||||||||||||
|
|
чения энтекавиром (55%, 77/141) |
||||||||||||||||||||||
хроническим гепатитом В через 48, 96 и 144 нед (по T.T. Chang и соавт. [3]) |
|
в сравнении с группой лечения ла+ |
||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
мивудином (4%, |
6/145) |
достигло |
||||
ности к энтекавиру не зарегистри+ |
2. Вирусологический |
прорыв – |
неопределяемого уровня вирусной |
|||||||||||||||||||||
ровано. |
|
|
|
|
|
повышение уровня сывороточной |
нагрузки с нормализацией актив+ |
|||||||||||||||||
Пациенты, у которых был до+ |
HBV DNA во время терапии, что |
ности АлАТ – вторичный параметр |
||||||||||||||||||||||
стигнут вирусологический ответ (по |
следует за появлением генотипиче+ |
эффективности (p < 0,0001). Реци+ |
||||||||||||||||||||||
протоколу уровень HBV DNA < 0,7 |
ской |
|
резистентности. |
Обычно |
див виремии в связи с развитием |
|||||||||||||||||||
MEq/мл методом рДНК, но с со+ |
это |
подтверждается |
повышением |
резистентности у |
этой категории |
|||||||||||||||||||
храняющимся повышением актив+ |
уровня |
вирусной |
нагрузки |
на |
пациентов наблюдался у 2 из 141 |
|||||||||||||||||||
ности сывороточной АлАТ ≥1,25 – |
1 log10 |
копий/мл |
в |
сравнении |
в группе лечения энтекавиром. Ге+ |
|||||||||||||||||||
верхней границы нормы показате+ |
с предыдущими значениями, за ис+ |
нетически подтвержденная резис+ |
||||||||||||||||||||||
ля), продолжили лечение до 96 нед. |
ключением тех случаев, когда па+ |
тентность выявлена у 10 больных. |
||||||||||||||||||||||
В группе лечения энтекавиром |
циент не следует рекомендациям |
Следует еще |
раз |
акцентиро+ |
||||||||||||||||||||
общая |
пропорция пациентов, |
у |
врача и не соблюдает необходи+ |
вать внимание на том, что резуль+ |
||||||||||||||||||||
которых был зарегистрирован не+ |
мого режима приема препарата. |
таты этого исследования показали |
||||||||||||||||||||||
определяемый уровень HBV DNA |
3. Клиническая резистентность |
эффективность энтекавира с до+ |
||||||||||||||||||||||
(< 300 копий/мл) в течение 96 нед |
– клиническая манифестация виру+ |
стоверным гистологическим и виру+ |
||||||||||||||||||||||
лечения составила 96% в сравне+ |
сологического прорыва, что прояв+ |
сологическим |
эффектами |
в лече+ |
||||||||||||||||||||
нии с 64% в группе лечения лами+ |
ляется повышением активности сы+ |
нии ламивудинорезистентных па+ |
||||||||||||||||||||||
вудином. Пропорции |
пациентов |
вороточной АлАТ |
и |
ухудшением |
циентов с хроническим HBeAg+по+ |
|||||||||||||||||||
с нормальной |
активностью АлАТ |
клинического течения болезни. |
|
зитивным ХГ В. |
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
достоверно не отличались в груп+ |
С вирусологической и клиниче+ |
На |
ежегодной |
сессии AASLD |
||||||||||||||||||||
пе лечения энтекавиром и ламиву+ |
ской точек зрения важная особен+ |
в 2006 г. в Бостоне были представ+ |
||||||||||||||||||||||
дином. |
|
|
|
|
|
|
ность энтекавира заключается в его |
лены |
результаты |
исследования |
||||||||||||||
Основная |
причина |
неудачи |
эффективности относительно лами+ |
R. Соlonno и соавт. [6, 7] по оценке |
||||||||||||||||||||
длительного лечения |
аналогами |
вудинорезистентных штаммов ВГ В. |
резистентности к энтекавиру в те+ |
|||||||||||||||||||||
нуклеозидов – |
лекарственная ре+ |
Опубликованы |
|
результаты |
чение 1, 2 и 3+го годов терапии |
|||||||||||||||||||
зистентность. В настоящее время |
двойного |
слепого |
исследования |
у ламивудинорезистентных паци+ |
||||||||||||||||||||
используются следующие три опре+ |
III фазы, |
в которое |
включались |
ентов ХГ В и больных, ранее не ле+ |
||||||||||||||||||||
деления лекарственной резистент+ |
HВeAg+позитивные |
|
пациенты |
с |
чившихся аналогами |
нуклеозидов |
||||||||||||||||||
ности [1, 8]: |
|
|
|
|
|
ХГ В, резистентные к лечению ла+ |
(табл. 2). |
|
|
|
|
|
||||||||||||
1. Генотипическая |
резистент+ |
мивудином [10]. Резистентность |
Результаты этой работы пока+ |
|||||||||||||||||||||
ность – определение мутаций, об+ |
оценивалась по |
двум |
критериям: |
зали, что у энтекавира при его |
||||||||||||||||||||
наруживаемых |
во |
время |
антиви+ |
персистирующая |
|
виремия |
или |
длительном использовании (3 го+ |
||||||||||||||||
русного лечения конкретным пре+ |
YMDD+документированная |
мута+ |
да) очень высокий генетический |
|||||||||||||||||||||
паратом, например, YMDD+мута+ |
ция |
на фоне приема ламивудина. |
барьер развития резистентности, |
|||||||||||||||||||||
ции, ассоциированные с лечением |
Эти пациенты были рандомизиро+ |
особенно при лечении пациентов |
||||||||||||||||||||||
ламивудином. |
|
|
|
|
|
ваны в 2 группы: 1+я получала энте+ |
с ХГ В, ранее получавших аналоги |
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
23 |
|
|
|
гепатологии |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
перспективыния ламивудинорезистентных и ранее не принимавших анало+ |
кавиру. |
||||||||||
|
Клинические |
|
|
гастроэнтерологии, гепатологии |
■ 2, 2007 |
|
|
|
|
||||
|
Таблица 2. Частота развития резистентности к энтекавиру в процессе лече+ |
развитию резистентности к энте+ |
|||||||||||
|
|
|
, |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
гастроэентерологии |
|
|
|
|
|
|
с ХГ В энтекавиром показали его |
||||||
|
|
|
|
|
|
||||||||
Клинические |
|
ги нуклеозидов пациентов |
с хроническим гепатитом В, % (n) |
|
|
|
|
||||||
|
|
Г д |
|
|
Генотипическая |
|
Рецидив |
|
|
Заключение |
|||
|
|
|
|
резистентность |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
вирусологический |
|
биохимический |
|
|
Проведенные исследования |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
Ранее не принимавшие аналоги нуклеозидов |
|
эффективности лечения пациентов |
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1+й |
|
|
<1 (1) |
<1 (1) |
|
|
0 (0) |
хорошую переносимость, высокий |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
2+й |
|
|
<1 (1) |
0 (0) |
|
|
0 (0) |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
профиль безопасности, более вы+ |
|||
|
Примечание. Генотипическая резистентность на фоне лечения энтекавиром |
||||||||||||
|
сокую эффективность, чем у лами+ |
||||||||||||
|
у ранее не принимавших аналоги нуклеозидов пациентов ХГ В: 1+й год – менее |
||||||||||||
|
1%, 2+й год – менее 1%, 3+й год – менее 1%. АлАТ > 10 × верхний лимит нормы |
вудина, и отсутствие резистентнос+ |
|||||||||||
|
показателя и > 2 × исходный уровень активности АлАТ. Наибольшая частота |
ти через 2 года его приема у боль+ |
|||||||||||
|
точечных мутаций при развитии резистентности к энтекавиру в процессе лечения |
||||||||||||
|
ных, ранее не лечившихся аналога+ |
||||||||||||
|
ламивудинорезистентных пациентов: S202 (n=11), T184 (n=9), T184+S202 (n=6) |
||||||||||||
|
(по R.J. Colonno и соавт., 2006 [6, 7]. |
|
|
|
|
ми нуклеозидов. Продемонстриро+ |
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
вана также эффективность препа+ |
|||
|
нуклеозидов. Это дает основание |
показал свою высокую эффектив+ |
рата |
при назначении резистент+ |
|||||||||
|
использовать |
его как препарат |
ность и также может считаться |
ным |
|
к ламивудину больным. Во |
|||||||
|
выбора или средство первой ли+ |
препаратом выбора. Однако не+ |
всех перечисленных случаях энте+ |
||||||||||
|
нии в лечении этой категории па+ |
обходимо учитывать, что ламиву+ |
кавир |
|
может считаться препара+ |
||||||||
|
циентов. У ламивудинорезистент+ |
динорезистентные |
мутации явля+ |
том первой линии терапии HBV+ин+ |
|||||||||
|
ных пациентов энтекавир также |
ются фактором, способствующим |
фекции. |
Список литературы
1. Ивашкин В.Т., Маевская М.В. Со+ временные принципы ведения пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита В: клиническое значение уровня вирусной нагрузки // Клин. перспект. гастроэнтерол. гепатол. – 2006. – № 5. – С. 17–24.
2.Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Хухлович В.А. и др. Вакцинопрофилактика гепатита В в Российской Федерации. Итоги
иперспективы в свете национального про+ екта «Здоровье» // Вакцинология 2006. 21–22 ноября 2006 г. – С. 106–107.
3.Chang T.T., Chao Y., Kaymakoglu S. et al. Entecavir Maintained Suppression Through 3 Years of Treatment in Antiviral – Naive HBeAg (+) Patients (ETV 022/901) // AASLD 2006. – Abstr. 109.
4. Chang T.T, Gish R.G., Gadano A. et al. |
Entecavir – Treated Nucleoside Naive |
||||||
A Comparision of Entecavir and Lamivudine |
Patients While Resistance Emergence Incre+ |
||||||
for HBeAg+Positive Chronic Hepatitis B // |
ases Over Time in Lamivudine Refractory |
||||||
N.Engl. J. Med. – 2006. – Vol. 354. – |
Patients // AASLD 2006. – Abstr. 110. |
||||||
P. 1001–1010. |
|
|
|
|
|
8. Keeffe E.B., Dieterich D.T., Han S.B. et |
|
5. Chen C.J., Yang H.I., Su J., Jen C.L. et |
al. A Treatment Algorithm for the Mana+ |
||||||
al. (The REVEAL+HBV Study Group) Risk of |
gement of Chronic Hepatitis B Virus Infection |
||||||
Hepatocellular |
Carcinoma |
Across |
a |
in the United States: An Update // Clin. |
|||
Biological Gradient of |
Serum Hepatitis |
B |
Gastroenterol. Hepatol. – 2006. – Vol. 4. – |
||||
Virus DNA |
Level |
// JAMA. – |
2006. |
– |
P. 936–962. |
||
Vol. 295. – P. 65–73. |
|
|
|
|
9. Lai C., Shouval D., Lok A. Entecavir ver+ |
||
6. Colonno R.J., Rose R.E., Baldick C. |
sus Lamivudine for Patients with HBeAb+ |
||||||
Entecavir Resistance is Rare in Nucleoside |
Negative Chronic Hepatitis B // N. Engl. J. |
||||||
Naive Patients with Hepatitis B // |
Med. – 2006. – Vol. 354. – P. 1011–1020. |
||||||
Hepatology. |
– |
2006. |
– |
Vol. |
44. |
– |
10. Sherman M., Yurdaydin C., Sollano J. |
P. 1656–1665. |
|
|
|
|
|
et al. Entecavir for Treatment of Lamivudine+ |
|
7. Colonno R.J., Rose R.E., Pokornowski K. |
Refractory, HBeAg+Positive Chronic Hepatitis |
||||||
et al. Assessment at Three Years Shows High |
B // Gastroenterology. – 2006. – Vol. 130. – |
||||||
Barrier To |
Resistance |
is Maintained |
in |
P. 2039–2049. |
Статья подготовлена при поддержке компании «Bristol+Myers Squibb»
24
|
гепатологии |
|
|
|
перспективы |
Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии |
■ 2, 2007 |
|
, |
|
|
гастроэентерологии |
|
|
|
Клинические |
|
|
|
Урсодеоксихолевая кислота в профилактике онкологических заболеваний желудочно%кишечного тракта
М.И. Секачева
(Российский научный центр хирургии им. Б.В. Петровского РАМН, Москва)
Обсуждаются вопросы эффективности применения урсодеоксихолевой кислоты (УДХК) для про+ филактики колоректального рака и гепатоцеллюлярной карциномы, включая возможные механизмы ее действия. Исследования УДХК проводятся в области биохимии, генетики, молекулярной биологии в экспериментальных условиях на животных и в клинической медицине с участием пациентов из групп риска данных заболеваний. УДХК зарекомендовала себя как эффективный препарат для предотвра+ щения развития дисплазии, аденом и рака толстой кишки в группах риска. Получены первые данные о возможности профилактики гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с циррозом печени.
Ключевые слова: урсодеоксихолевая кислота, урсосан, колоректальный рак, гепатоцеллюляр+ ная карцинома, лечение.
Ursodeoxycholic acid in prophylaxis of gastro%intestinal malignancies
M.I. Sekacheva
Efficacy of ursodeoxycholic acid (UDCA) for prophylaxis of colorectal cancer and hepatocellular car+ cinoma, including probable mechanisms of its effect are discussed. Investigations of UDCA are carried out in the fields of biochemistry, genetics, molecular biology in experimental setting on animal models and in clinical medicine involving patients from the high+risk groups. UDCA has shown to be an effective drug for prevention of dysplasia, adenomas and colorectal cancer development in risk groups. Initial data on hepa+ tocellular carcinoma prophylaxis potential is obtained in patients with liver cirrhosis.
Key words: ursodeoxycholic acid, ursosan, colorectal cancer, hepatocellular carcinoma, treatment.
П |
рофилактика онкологи+ |
щения развития злокачественного |
лоты (ХДХК), образуется в толстой |
|||
ческих заболеваний ста+ |
процесса. |
|
кишке как третичная желчная кисло+ |
|||
новится одной из |
акту+ |
|
УДХК – урсодеоксихолевая кис+ |
та при бактериальной эпимериза+ |
||
альных проблем гастро+ |
лота (урсосан) служит примером |
ции. Ее доля в пуле желчных кислот |
||||
энтерологии. |
К сожалению, в боль+ |
подобного средства. Получены до+ |
крайне мала – менее 5%. Этот пре+ |
|||
шинстве случаев диагноз |
рака |
казательства |
ее эффективности |
парат широко используется в лече+ |
||
желудочно+кишечного тракта ус+ |
для |
профилактики колоректально+ |
нии первичного билиарного цирро+ |
|||
танавливается тогда, когда забо+ |
го |
рака и |
гепатоцеллюлярной |
за, первичного склерозирующего |
||
левание уже находится на позд+ |
карциномы (ГЦК) – по крайней |
холангита (ПСХ) и других холестати+ |
||||
ней стадии, а радикальное лече+ |
мере у лиц из определенных групп |
ческих заболеваний печени. |
||||
ние невозможно. Именно поэтому |
риска. |
|
Кроме того, УДХК назначается |
|||
продолжается активный |
поиск |
|
В организме человека УДХК, |
при желчнокаменной болезни для |
||
новых препаратов для предотвра+ |
7+β+эпимер хенодеоксихолевой кис+ |
растворения холестериновых кам+ |
25
,гепатологии |
дованиям повышение концентрации |
ние в их рацион 0,4% раствора |
||||||||
20+л тнийперспективыопыт использования |
||||||||||
Клинические |
гастроэнтерологии, гепатологии |
■ 2, 2007 |
|
|
|
|
|
|||
ней желчно |
пузыря. Более чем |
гласно эпидемиологическим иссле+ |
вала хемопротективно. Добавле+ |
|||||||
гастроэентерологии |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
КлиническиеУДХК давно является предме+ |
даются увеличением риска разви+ |
Кроме того, УДХК полностью по+ |
||||||||
УДХК (урсосана) позволяет сделать |
желчных кислот в кале, возрастание |
УДХК предупреждало появление |
||||||||
обоснованный вывод |
о высокой |
содержания |
вторичных желчных |
очагов аберрантных крипт и участ+ |
||||||
степени ее безопасности. |
кислот, в том числе ДХК, сопровож+ |
ков опухолевой |
прогрессии |
[7]. |
||||||
том лабораторных исследований |
тия колоректального рака [20]. |
давляла развитие опухолей, |
свя+ |
|||||||
на различных моделях канцероге+ |
Снижение концентрации ток+ |
занных с введением в пищевой |
||||||||
неза, в первую очередь на моделях |
сичных для мембран клеток желч+ |
рацион ХК [7]. |
|
|
|
|||||
рака толстой кишки. На основании |
ных кислот, таких, как ДХК, умень+ |
Сходный эффект продемонст+ |
||||||||
исследований на животных накоп+ |
шает степень повреждения эпите+ |
рирован и в другой эксперимен+ |
||||||||
лен большой объем данных, свиде+ |
лиальных клеток и замедляет про+ |
тальной модели |
канцерогенеза, |
|||||||
тельствующих о важной роли желч+ |
цессы |
пролиферации. Показано, |
индуцированного |
N+метилнитро+ |
||||||
ных кислот фекалий при развитии |
что токсичность фекальных вод по+ |
зомочевиной. На фоне введения в |
||||||||
рака толстой кишки [3, 14, 20]. |
вышается при увеличении концент+ |
рацион крыс 0,4 или 0,08% раство+ |
||||||||
Впервые предположение о кан+ |
рации растворенных в них желчных |
ра УДХК частота развития опухо+ |
||||||||
церогенном влиянии желчных кис+ |
кислот и уменьшается при сниже+ |
лей в толстой кишке достоверно |
||||||||
лот, в частности деоксихолевой кис+ |
нии содержания ДХК [17]. |
снижалась (рис. 1). Кроме того, |
||||||||
лоты (ДХК), высказано в 1939 г. [23]. |
Благодаря детальному изучению |
уменьшалась теломеразная актив+ |
||||||||
В последующие годы оно получало |
канцерогенеза в толстой кишке ус+ |
ность [24]. |
|
|
|
|||||
все новые подтверждения. В экспе+ |
тановлено, что гидрофильные желч+ |
В исследовании 2006 г. [19] |
||||||||
рименте на животных доказано, что |
ные кислоты обладают цитопротек+ |
у экспериментальных |
животных |
|||||||
холевая кислота участвует в канце+ |
тивными свойствами, а гидрофоб+ |
с колитом, получавших |
УДХК, не |
|||||||
рогенезе на фазе промоции [6]. |
ные желчные кислоты цитотоксичны. |
было ни одного случая колорек+ |
||||||||
Кроме того, желчные кислоты уско+ |
Высокие концентрации |
гидрофоб+ |
тальной аденокарциномы. В то же |
|||||||
ряют пролиферацию клеток эпите+ |
ных желчных кислот (ДХК и ЛХК) ток+ |
время в контрольной группе часто+ |
||||||||
лия толстой кишки [22]. |
|
сичны для клеток печени и эпителия |
та аденокарциномы достигла 46%. |
|||||||
Желчные |
кислоты |
– конечный |
билиарного |
тракта. В |
результате |
Обращает на себя внимание тот |
||||
продукт метаболизма |
холестери+ |
липиды мембран становятся более |
факт, что введение УДХК снижало |
|||||||
на. Первичные желчные кислоты, к |
растворимыми, что приводит к их |
частоту не только аденокарцином, |
||||||||
которым относятся холевая кисло+ |
разрушению [15]. |
|
но и плоскоклеточного рака (54% |
|||||||
та (ХК) и ХДХК, синтезируются в пе+ |
При пероральном приеме гид+ |
vs 20%). Частота развития диспла+ |
||||||||
чени и секретируются в желчь. Бо+ |
рофильной |
желчной |
кислоты |
зии была обратно пропорциональ+ |
||||||
лее 95% первичных желчных кислот |
(УДХК) ее доля в пуле желчных кис+ |
на концентрации УДХК в фекаль+ |
||||||||
реабсорбируются в подвздошной |
лот кишечника увеличивается и |
ных водах. |
|
|
|
|||||
кишке и лишь небольшая их часть |
приводит к снижению абсорбции |
В недавнем исследовании [12] |
||||||||
проходит в толстую кишку. |
в нем |
потенциально |
токсичных |
на мышах, имевших мутацию АРС+ |
||||||
В толстой кишке анаэробы ме+ |
желчных кислот [15]. |
|
гена, то есть на модели семейного |
|||||||
таболизируют первичные желчные |
Хемопротективное |
действие |
аденоматозного |
полипоза, было |
||||||
кислоты с образованием вторич+ |
УДХК может быть связано не толь+ |
обнаружено, что УДХК снижает ча+ |
||||||||
ных желчных |
кислот. Вторичные |
ко со |
снижением концентрации |
стоту развития опухолей на всем |
||||||
желчные кислоты, включая ДХК |
вторичных желчных кислот в тол+ |
протяжении кишечника, |
демонст+ |
|||||||
и литохолевую кислоту (ЛХК), обна+ |
стой кишке, но и с воздействием на |
рируя при этом дозозависимый эф+ |
||||||||
руживаются |
в жидком и твердом |
другие этапы опухолевой прогрес+ |
фект. Сочетание с сулиндаком, ин+ |
|||||||
компонентах кала. |
|
сии. Так, введение УДХК блокирует |
гибитором циклооксигеназы 1 и 2, |
|||||||
Механизмы действия желчных |
два отдельных пути канцерогенеза: |
эффективным препаратом для ле+ |
||||||||
кислот в канцерогенезе в толстой |
экспрессию |
протеинкиназы С и |
чения семейного аденоматозного |
|||||||
кишке до конца не изучены. Уста+ |
экспрессию фосфолипазы А2 [10, |
полипоза, было более |
результа+ |
|||||||
новлено, что |
вторичные желчные |
29, 35]. Наконец, УДХК может дей+ |
тивным, чем применение только су+ |
|||||||
кислоты, такие, как ДХК, обладают |
ствовать как антиоксидант, стаби+ |
линдака. |
|
|
|
|||||
цитотоксическим действием на клет+ |
лизируя мембрану митохондрий и |
Таким образом, УДХК может |
||||||||
ки эпителия толстой кишки [5, 18, |
предотвращая высвобождение ак+ |
оказаться средством для терапии и |
||||||||
36]. Они вызывают умеренный му+ |
тивных радикалов кислорода и по+ |
данного редкого наследственного |
||||||||
тагенный эффект, что приводит к |
вреждение ДНК в клетках [21]. |
заболевания. |
|
|
|
|||||
диспластическим изменениям [37], |
В исследованиях на крысах с |
В 2002 г. Kenji Oyama и соавт. |
||||||||
стимулируют синтез простагланди+ |
азоксиметаниндуцированным ра+ |
[13] оценивали эффект УДХК на |
||||||||
на Е2 и подавляют апоптоз [20]. Со+ |
ком толстой кишки УДХК действо+ |
развитие опухолей в печени. Раз+ |
26
|
|
|
|
|
гепатологии |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
перспективы |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ни у человека. Хемопрофилактиче+ |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии |
■ 2, 2007 |
||||||||||
|
|
|
|
, |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
УДХК для профилактики рака пече+ |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
гастроэентерологии |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
Клинические |
|
0,08% УДХК |
0,36 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ский эффект УДХК у крыс наступал |
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
при концентрации |
препарата в |
||
|
|
|
|
0,4% УДХК |
|
|
|
|
|
|
0,40 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ткани печени около 50 |
нмоль/г. |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Для достижения подобной ткане+ |
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
вой концентрации у человека доза |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
при пероральном приеме должна, |
|||
|
|
|
|
Контроль |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0,68 |
|
|
|
|
по мнению авторов, составлять |
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
около 600 мг/сут. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
При рассмотрении доказатель+ |
|||
0 |
|
|
10 |
20 |
30 |
|
|
40 |
50 |
60 |
70 |
80 |
|
ной базы эффективности различных |
||||||||||||||||||||
|
Рис. 1. Эффект УДХК на канцерогенез в модели крыс (по T. Narisawa и соавт., |
средств профилактики онкологиче+ |
||||||||||||||||||||||||||||||||
|
1999 [24]), % аберрантных фокусов крипт |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ских заболеваний у человека следу+ |
|||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ет помнить, что частота новых слу+ |
|||
|
витие рака печени у крыс провоци+ |
|
сколько этапов. Среди них важное |
чаев колоректального рака в воз+ |
||||||||||||||||||||||||||||||
|
ровалось |
введением диэтилнит+ |
|
место занимает клоновый рост ка+ |
расте старше 55 лет составляет |
|||||||||||||||||||||||||||||
|
розамина (ДЭН). Крысы были раз+ |
|
кого+либо |
варианта гепатоцита. |
приблизительно 50 на 100 000 на+ |
|||||||||||||||||||||||||||||
|
делены на группы. В двух из них они |
|
Этот рост вызывается избиратель+ |
селения |
в год, а частота возникно+ |
|||||||||||||||||||||||||||||
|
получали |
перорально различные |
|
ным увеличением клеточной проли+ |
вения ГЦК – около 4 на 100 000 в |
|||||||||||||||||||||||||||||
|
дозы УДХК. Еще одна группа вы+ |
|
ферации и избирательным сниже+ |
год (GLOBOCAN, 2002). |
|
|||||||||||||||||||||||||||||
|
полняла роль контрольной. Через |
|
нием апоптоза в пренеопластиче+ |
Если |
эффективность гипотети+ |
|||||||||||||||||||||||||||||
|
несколько недель у животных оце+ |
|
ских гепатоцитах. |
|
|
|
|
|
|
|
ческого |
хемопрофилактического |
||||||||||||||||||||||
|
нивалось число развившихся опу+ |
|
Хотя в исследовании и было по+ |
препарата в снижении риска раз+ |
||||||||||||||||||||||||||||||
|
холей |
|
печени, |
процент гепатоци+ |
|
казано снижение |
пролиферации |
вития колоректального рака дости+ |
||||||||||||||||||||||||||
|
тов, |
содержавших глутатион+S+ |
|
гепатоцитов, данный механизм ав+ |
гает 30%, а в исследовании примут |
|||||||||||||||||||||||||||||
|
трансферазу (GST+P), и процент ге+ |
|
торы не рассматривали как основ+ |
участие 200 000 человек, то в |
||||||||||||||||||||||||||||||
|
патоцитов, |
находившихся |
в про+ |
|
ной, так как антипролиферативный |
группе принимающих препарат че+ |
||||||||||||||||||||||||||||
|
цессе апоптоза. Назначение УДХК |
|
эффект регистрировался |
гораздо |
рез 5 лет возникнет 180 случаев |
|||||||||||||||||||||||||||||
|
снижало число опухолей и GST+P+ |
|
позднее снижения числа пренео+ |
рака, а в группе контроля – 250. |
||||||||||||||||||||||||||||||
|
положительных гепатоцитов в дан+ |
|
пластических гепатоцитов. |
|
|
|
|
Эта разница, вероятно, может ока+ |
||||||||||||||||||||||||||
|
ной модели рака печени, вызван+ |
|
Таким образом, можно предпо+ |
заться еще меньшей за счет выбы+ |
||||||||||||||||||||||||||||||
|
ной ДЭН. При этом УДХК снижала |
|
ложить, что хемопревентивное дей+ |
вания участников из исследования |
||||||||||||||||||||||||||||||
|
риск образования опухоли печени |
|
ствие УДХК в гепатоканцерогенезе |
в связи с несоблюдением режима |
||||||||||||||||||||||||||||||
|
примерно на треть (табл. 1). |
|
может быть связано не только со |
назначения препарата и по другим |
||||||||||||||||||||||||||||||
|
В |
зонах |
|
|
пренеопластических |
|
снижением пролиферации, но и со |
причинам. |
|
|
||||||||||||||||||||||||
|
изменений гепатоцитов значитель+ |
|
стимуляцией апоптоза, особенно |
Кроме того, вряд ли какой+либо |
||||||||||||||||||||||||||||||
|
но выше был показатель апоптоза, |
|
на ранних этапах опухолевой про+ |
профилактический |
препарат спо+ |
|||||||||||||||||||||||||||||
|
свидетельствовавший о |
направ+ |
|
грессии. Это косвенно подтвержда+ |
собен снизить на 30% риск забо+ |
|||||||||||||||||||||||||||||
|
ленности эффекта. Как и при коло+ |
|
ется другими исследованиями, кото+ |
левания [16]. Вполне понятно, что |
||||||||||||||||||||||||||||||
|
ректальном раке, основу хемопре+ |
|
рые недавно показали, что УДХК |
для получения статистической до+ |
||||||||||||||||||||||||||||||
|
вентивного действия УДХК на рак |
|
и ее |
производные |
вызывают |
апо+ |
стоверности в популяционных ис+ |
|||||||||||||||||||||||||||
|
печени могут составлять несколько |
|
птоз в клетках ГЦК и клетках рака |
следованиях ГКЦ группа пациентов |
||||||||||||||||||||||||||||||
|
механизмов |
|
|
воздействия |
на раз+ |
|
молочной железы [11, 27]. |
|
|
|
|
должна быть больше в 10 раз. |
||||||||||||||||||||||
|
личные типы клеток. |
|
|
|
|
|
|
В этом же исследовании авторы |
Поскольку выполнить |
условия |
||||||||||||||||||||||||
|
Хорошо известно, что гепато+ |
|
рассчитали приблизительную экви+ |
проведения исследований эффек+ |
||||||||||||||||||||||||||||||
|
канцерогенез |
происходит в не+ |
|
валентную |
|
|
эффективную |
дозу |
тивности |
хемопрофилактического |
||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
средства в отношении этих катего+ |
|||
|
Таблица 1. Эффект УДХК: частота развития опухолей печени |
|
|
|
|
рий злокачественных новообразо+ |
||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
(по Kenji Oyama и соавт. , 2002) [13] |
|
|
|
|
|
|
|
ваний сложно или даже практиче+ |
||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ски невозможно, то становятся бо+ |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
Фактор |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Число опухолей |
|
|
|
|
лее привлекательными группы рис+ |
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ка, в которых предположительная |
||||||||||||||
|
Обычное питание |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3,3 |
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
частота этой патологии значитель+ |
|||
|
0,1% раствор УДХК |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2,1 |
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
но выше. Это обстоятельство поз+ |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
0,3% раствор УДХК |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1,8 |
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
воляет |
получить |
статистически |
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
Примечание: p < 0,05. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
достоверные данные. |
|
27
|
|
|
|
гепатологии |
|
результаты подтверждают данные, |
|
|
колоректальными аденомами. |
|||||||||||||||||||||||||||||
|
тельно перспективымала, если сравнивать ее с |
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Клинические |
|
|
гастроэнтерологии, гепатологии |
■ 2, 2007 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
Заболева мость |
ГЦК относи+ |
шого размера. Принципиально эти |
|
|
пациенты с |
диагностированными |
||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
, |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
гастроэентерологии |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
Клинические |
|
|
|
|
|
полученные в эксперименте на жи+ |
|
|
Хорошо известно, что на фоне |
|||||||||||||||||||||||||||||
|
одним из самых частых злокачест+ |
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
венных новообразований – коло+ |
вотных, так как для роста опухоли |
|
|
неспецифического язвенного коли+ |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
рек альным раком. Однако в год в |
в печени до объема 2 см необходи+ |
|
|
та увеличивается риск заболева+ |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
мире |
диагностируется |
примерно |
мо около 3 лет. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ния колоректальным раком. Уро+ |
||||||||||||||||||||||
|
500 тыс. – 1 млн новых случаев |
Колоректальный рак встречает+ |
|
|
вень риска достигает 0,5–1% в год |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
ГЦК. К основным факторам риска |
ся гораздо чаще, чем ГЦК, и зани+ |
|
|
на протяжении заболевания [28]. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
развития ГЦК относятся ЦП, HBV+ и |
мает 4+е место в мире по частоте |
|
|
Распространенность воспалитель+ |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
HСV+инфекции, воздействие афла+ |
среди злокачественных новообра+ |
|
|
ного поражения и длительность за+ |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
токсина. ГЦК |
может |
развиваться |
зований. Ежегодно в мире коло+ |
|
|
болевания, возраст в момент нача+ |
|||||||||||||||||||||||||||||||
|
на поздних стадиях вирусной ин+ |
ректальным раком |
заболевают |
|
|
ла болезни относятся к важным |
||||||||||||||||||||||||||||||||
|
фекции. При этом среди носителей |
950 тыс. человек, из них 500 тыс. |
|
|
факторам риска развития новооб+ |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
HСV частота развития ГЦК в 4,2 ра+ |
умирают. Высокий уровень забо+ |
|
|
разований [8, 32]. |
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
|
за выше, чем у носителей HBV, и в |
леваемости отмечается в странах |
|
|
Кроме того, к неблагоприятным |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
572 раза выше, чем в среднем в по+ |
Европы, Северной Америки и в Ав+ |
|
|
факторам относится сочетание с |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
пуляции, что создает условия для |
стралии. В России ежегодно регис+ |
|
|
ПСХ, хроническим воспалительным |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
статистически |
достоверной обра+ |
трируется 46 тыс. впервые выяв+ |
|
|
заболеванием желчных протоков |
||||||||||||||||||||||||||||||||
|
ботки данных [25]. |
|
|
ленных больных колоректальным |
|
|
[4]. ПСХ встречается в 2–4% слу+ |
|||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
Исходя из того, что ЦП вирус+ |
раком, причем от 20 до 50% боль+ |
|
|
чаев |
язвенного колита. |
После |
||||||||||||||||||||||||||||||
|
ной этиологии может быть отнесен |
ных уже на стадии отдаленных ме+ |
|
|
25 лет заболевания риск развития |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
к |
предраковым |
состояниям, |
тастазов. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
дисплазии эпителия толстой кишки |
|||||||||||||||||
|
K. Tarao и соавт. [33] оценивали |
Согласно эпидемиологическим |
|
|
у больных, страдающих язвенным |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
профилактический эффект УДХК |
исследованиям на развитие коло+ |
|
|
колитом и ПСХ, достигает 50%. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
на развитие ГЦК у пациентов с |
ректального рака большое |
влия+ |
|
|
Согласно результатам исследо+ |
||||||||||||||||||||||||||||||||
|
ранней стадией ЦП, вызванного |
ние оказывают факторы окружаю+ |
|
|
вания Tung и соавт. [34], прием |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
HСV. В исследование были включе+ |
щей среды и особенности питания. |
|
|
УДХК больными язвенным колитом |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
ны 102 пациента с ранней стадией |
Так, возникновению рака толстой |
|
|
и ПСХ достоверно снижает риск |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
(А – по Чайльду+Пью) ЦП. Длитель+ |
кишки |
способствует диета с боль+ |
|
|
развития дисплазии эпителия тол+ |
||||||||||||||||||||||||||||||||
|
ность наблюдения составила бо+ |
шим |
содержанием |
жиров |
[38]. |
|
|
стой кишки. Эти данные особенно |
||||||||||||||||||||||||||||||
|
лее 5 лет. В среднем УДХК приме+ |
Вполне возможно, |
это связано |
|
|
важны с учетом того, насколько вы+ |
||||||||||||||||||||||||||||||||
|
нялась по 400–550 г/сут в течение |
с тем, что подобная диета приво+ |
|
|
сока вероятность развития диспла+ |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
37,3±15,9 мес. Затем рассчитыва+ |
дит к |
повышению |
концентрации |
|
|
зии и рака в толстой кишке у дан+ |
|||||||||||||||||||||||||||||||
|
лась суммарная частота ГЦК в |
вторичных |
желчных |
кислот, |
кото+ |
|
|
ной категории больных. |
|
|||||||||||||||||||||||||||||
|
группах лечения и контроля. |
рые, в свою очередь, потенцируют |
|
|
Протективный потенциал УДХК |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
Пятилетняя |
заболеваемость |
опухолевую прогрессию [2, 30]. |
|
|
сохранялся после сравнения групп |
|||||||||||||||||||||||||||||||
|
ГЦК в группе лечения была 17,9% |
Клинические |
исследования |
|
|
по полу, возрасту начала заболе+ |
||||||||||||||||||||||||||||||||
|
(10 из 56), что было достоверно |
УДХК |
проводились |
преимущест+ |
|
|
вания, |
продолжительности |
язвен+ |
|||||||||||||||||||||||||||||
|
ниже |
контрольного |
показателя |
венно в группах высокого риска |
|
|
ного колита и ПСХ, тяжести пора+ |
|||||||||||||||||||||||||||||||
|
(39,1% – 18 из 46, p = 0,025). Логи+ |
развития |
колоректального |
рака: |
|
|
жения печени и приему других ле+ |
|||||||||||||||||||||||||||||||
|
стическая регрессионная модель |
больные неспецифическим |
язвен+ |
|
|
карственных |
|
препаратов. |
При |
|||||||||||||||||||||||||||||
|
продемонстрировала |
достовер+ |
ным колитом в сочетании с ПСХ, |
|
|
мультивариантном анализе факто+ |
||||||||||||||||||||||||||||||||
|
ное снижение гепатоканцерогене+ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
за – p = 0,036 (рис. 2). |
|
|
% |
45 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
Обращает на себя внимание |
|
40 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
ГЦК, |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
35 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
тот факт, что значимый хемопро+ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
частота |
30 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
филактический эффект |
регистри+ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
25 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
ровался преимущественно на 4+м |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
20 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
и 5+м годах наблюдения, что еще |
|
Суммарная |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
15 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
раз подчеркивает необходимость |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
10 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
длительного наблюдения для оцен+ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
5 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
ки эффективности того или иного |
|
|
0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
вида хемопрофилактики рака. |
|
|
1 |
2 |
|
|
|
|
3 |
|
|
4 |
5 |
|
Годы |
|
|||||||||||||||||||||
|
|
Кроме того, эти данные свиде+ |
|
|
|
|
|
|
УДХК (n = 56) |
|
|
|
|
|
Нет УДХК (n = 46) |
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||
|
тельствуют, что УДХК может подав+ |
Рис. 2. Снижение частоты гепатоцеллюлярной карциномы на фоне приема УДХК |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
лять развитие ГЦК в фазу инициа+ |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
больными циррозом печени, вызванным вирусом гепатита С (по K. Tarao и соавт., |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
ции или на стадии опухоли неболь+ |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
2005 [33]) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
28
|
|
|
|
|
гепатологии |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
вано клиническое |
исследование |
||||||||||||
|
перспективы |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии |
■ |
2, 2007 |
|||||||||||
|
|
|
, |
|
|
|
|
|
|
Анализ по Каплану – Мейеру |
|
|
|
|
В июне 2005 г. было опублико+ |
||||||||||||||||||||||||
гастроэентерологии |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
1,0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
явилось двойным слепым плацебо+ |
|||||||||
КлиническиестьВероятн 0,2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
0,8 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
УДХК (III фаза) в профилактике ре+ |
|||||||||
0,6 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
цидива колоректальных аденом [1]. |
|||||||||
0,4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
По дизайну данное исследование |
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
контролируемым и |
|
охватывало |
||||||||
|
|
0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1285 пациентов, которым в послед+ |
||||||||
|
|
|
|
0 |
1 |
2 3 |
|
4 |
5 |
6 |
7 |
8 |
9 |
10 11 12 |
13 Годы |
||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
УДХК |
|
|
Плацебо |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ние 6 мес были удалены аденомы |
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
толстой кишки. УДХК назначалась |
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
Рис. 3. Вероятность отсутствия колоректального рака и дисплазии на фоне |
по 8–10 мг/кг в течение 3 лет или до |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
приема УДХК и плацебо (по D. Pardi и соавт., 2003 [26]) |
|
|
|
|
момента |
контрольной |
колоноско+ |
|||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
пии. При сравнении в группе, полу+ |
|||||||
|
Таблица 2. |
Факторы, влияющие на риск развития дисплазии при |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
чавшей УДХК, наблюдалось статис+ |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
неспецифическом язвенном колите (по Tung и соавт., |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
тически незначимое снижение час+ |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
2001 [34]) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
тоты рецидива (12%) по сравнению |
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
с таковой в группе плацебо. Одна+ |
|||||||
|
Фактор |
|
|
|
|
Odds Ratio риска дисплазии |
|
|
|
р |
|
||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(95% ДИ) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ко обнаружилось |
статистически |
|||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
значимое снижение |
на |
39% |
|||||||||||||||
|
УДХК |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0,14 (0,03–0,64) |
|
|
|
|
|
0,01 |
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(р=0,03) рецидивов аденом с высо+ |
|||||||||||||||||||||||||
|
Возраст начала колита |
|
|
|
|
0,49 (0,25–0,95) |
|
|
|
|
|
0,04 |
|||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
кой степенью дисплазии (табл. 3). |
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Тот факт, что УДХК снижает риск |
|||||||
|
Таблица 3. |
Эффект УДХК: частота развития аденом с высокой сте+ |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
возникновения |
колоректальных |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
пенью дисплазии (по D.S. Alberts и соавт., 2005 [1]), % |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
аденом с высокой степенью диспла+ |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
зии, но не влияет на частоту рециди+ |
|||||||
|
Фактор |
|
|
|
Частота развития аденом с высокой степенью дисплазии |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
вирования аденом, имеющих низ+ |
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
Плацебо |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
8,7 |
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
кий потенциал |
озлокачествления, |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
УДХK |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
5,5 |
|
|
|
|
|
|
|
указывает на то, что УДХК в отличие |
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
Примечание: p < 0,03. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
от карбоната кальция или ацетил+ |
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
салициловой |
кислоты |
может воз+ |
|||||
|
ров риска оказалось, что только |
УДХК на течение ПСХ. После окон+ |
действовать на поздние стадии кан+ |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
возраст |
начала |
заболевания |
и |
чания исследования были отобра+ |
церогенеза колоректального рака, |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
прием УДХК |
существенно |
влияли |
ны |
|
пациенты, страдавшие одно+ |
то есть в период формирования |
||||||||||||||||||||||||||||||||
|
на риск развития дисплазии. Ран+ |
временно и ПСХ, и неспецифичес+ |
дисплазии высокой степени. Одна+ |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
нее начало заболевания увеличи+ |
ким язвенным колитом. Таким об+ |
ко так как именно полипы с высокой |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
вало риск, в то время как прием |
разом было включено 52 пациен+ |
степенью дисплазии представляют |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
УДХК его снижал (табл. 2). |
|
|
|
|
та. Прием УДХК |
сопровождался |
особый риск развития инвазивного |
|||||||||||||||||||||||||||||||
|
Данные биохимических и экспе+ |
74% |
снижением |
риска |
развития |
рака в перспективе, такой резуль+ |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
риментальных исследований дают |
дисплазии и колоректального рака |
тат позволил авторам сделать вы+ |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
обоснованное объяснение наблю+ |
(рис. 3). |
|
|
|
|
|
|
|
|
вод о необходимости дальнейших |
||||||||||||||||||||||||||||
|
даемому хемопротективному дей+ |
|
|
Проспективное |
двойное сле+ |
исследований |
|
хемопротективного |
|||||||||||||||||||||||||||||||
|
ствию УДХК. Показано, что у боль+ |
пое плацебоконтролируемое ис+ |
действия УДХК у пациентов данной |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
ных язвенным колитом в сочетании |
следование влияния УДХК на про+ |
группы риска. |
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||
|
с дисплазией или раком толстой |
грессирование дисплазии у паци+ |
Суммируя |
изложенное, |
УДХК |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
кишки концентрация желчных кис+ |
ентов с воспалительными заболе+ |
может рассматриваться |
как |
пер+ |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
лот в кале выше, чем у больных яз+ |
ваниями кишечника проведено в |
спективное средство профилакти+ |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
венным колитом в отсутствие дис+ |
Швеции |
[31]. Хотя |
достоверных |
ки онкологических |
заболеваний |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
плазии эпителия [9]. |
|
|
|
|
|
|
различий в двух группах не полу+ |
желудочно+кишечного тракта, в ча+ |
||||||||||||||||||||||||||||||
|
Исследование D. Pardi и соавт. |
чено, тем не менее в группе пла+ |
стности |
колоректального |
рака, и |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
[26] впервые |
позволило оценить |
цебо у 2 больных наблюдалось |
ГЦК, что подтверждают результаты |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
эффективность УДХК в профилак+ |
прогрессирование |
|
дисплазии. |
опытов |
на |
экспериментальных |
||||||||||||||||||||||||||||||||
|
тике рака толстой кишки у больных |
Отсутствие достоверного разли+ |
моделях и исследований в группах |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
неспецифическим |
язвенным |
коли+ |
чия |
вполне может |
|
объясняться |
риска. |
Получение |
результатов |
|||||||||||||||||||||||||||||
|
том и ПСХ в плацебоконтролируе+ |
слишком малой группой включен+ |
крупных, хорошо спланированных |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
мом дизайне. На базе клиники, в |
ных |
в |
исследование |
больных |
исследований в данной области яв+ |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
которой работает данная группа |
(n=19) и кратким периодом на+ |
ляется вопросом ближайшего бу+ |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
авторов, |
|
оценивалось |
влияние |
блюдения (2 года). |
|
|
|
дущего. |
|
|
|
|
|
|
|
29
|
|
|
гепатологии |
|
|
|
P. 885–892. |
|
|
|
|
|
|
cholangitis // Gastroenterology. – 2003. – |
||||||
|
|
перспективы |
|
|
|
|
■ |
2, 2007 |
|
|
|
|
||||||||
Клинические |
|
|
|
гастроэнтерологии, гепатологии |
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
Список литературы |
|
|
|
Carcinogenesis. – 2002. – Vol. 23, № 5. – |
ulcerative |
colitis and primary |
sclerosing |
||||||||||||
|
|
, |
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
гастроэентерологии |
|
|
|
|
|
|
|
proliferation, cytotocicity and cytokine secretion |
with ulcerative colitis: a case+control study // |
|||||||||||
Клинические |
|
|
|
|
|
|
|
|
14. Kishida T., Taguchi F., Feng L. et al. |
Vol. 124. – P. 889–893. |
|
|
||||||||
|
1. Alberts D.S. et al. Phase III trial of |
|
|
|||||||||||||||||
ursodeoxycholic acid to prevent colorectal |
Analysis of bile acids in colon residual liquid or |
27. Park Y.+H., Kim J.+A., Baek J.+H. et al. |
||||||||||||||||||
adenoma recurrence // J. Natl. Cancer. Inst. |
fecal material in patients with colorectal neo+ |
Induction of apoptosis in HepG2 human hepa+ |
||||||||||||||||||
– 2005. – Vol. 97, № 11. – P. 846–853. |
|
|
plasia and control subjects // J. |
tocellular carcinoma cells by a novel derivative |
||||||||||||||||
|
2. Bayerdorffer E., Mannes G.A., Rich+ |
Gastroenterol. |
– |
1997. |
– |
Vol. |
32. |
– |
of ursodeoxycholic acid (UDCA) // Arch. |
|||||||||||
ter W.O. et al. Increased serum deoxycholic |
P. 306–311. |
|
|
|
|
|
|
Pharm. Res. – 1997. – Vol. 20. – P. 29–33. |
|
|||||||||||
acid levels in men with colorectal adenomas |
15. Lamireau T., Zoltowska M., Lewy E. et |
28. Pinczowski D., Ekbom A., Baron J. et |
||||||||||||||||||
// Gastroenterology. – 1993. – Vol. 104. – |
al. Effects of bile acids on biliary epithelial cells: |
al. Risk factors for colorectal cancer in patients |
||||||||||||||||||
P. 145–151. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
3. Bernstein C., Bernstein H., Garewal H. |
// Life Sci. – 2003. – Vol. 72. – P. 1401–1411. |
Gastroenterology. – 1994. – Vol. 107. – |
|||||||||||||||||
et al. A bile acid+induced apoptosis assay for |
16. Langman M., Boyle P. Chemopre+ |
P. 117–120. |
|
|
||||||||||||||||
colon cancer risk and associated quality con+ |
vention of colorectal cancer // Gut. – 1998. – |
29. Pongracz J., Clark P., Neoptole+ |
||||||||||||||||||
trol studies // Cancer Res. – 1999. – Vol. 59. |
Vol.43. – P. 578–585. |
|
|
|
|
mos J.P., Lord J.M. Expression of protein kinase |
||||||||||||||
– P. 2253–2257. |
|
|
|
|
|
|
17. Lans J.I., Jaszewski R., Arlow F.L. et al. |
C isoenzymes in colorectal cancer tissue and |
||||||||||||
|
4. Broome U., Lofberg R., Veress B., Eriks+ |
Supplemental |
calcium suppresses |
colonic |
their differential activation by different bile acids |
|||||||||||||||
son L.S. Primary sclerosing cholangitis and |
mucosal ornithine decarboxylase activity in |
// Int. J. Cancer. – 1995. – Vol. 61. – P. 35–39. |
||||||||||||||||||
ulcerative colitis: evidence for increased neo+ |
elderly patients with adenomatous polyps // |
30. Reddy B.S. Dietary fat and its relation+ |
||||||||||||||||||
plastic potential // Hepatology. – 1995. – |
Cancer Res. |
– |
1991. |
– |
Vol. |
51. |
– |
ship to large bowel cancer // Cancer Res. – |
||||||||||||
Vol. 22. – P. 1404–1408. |
|
|
|
|
P. 3416–3419. |
|
|
|
|
|
|
1981. – Vol. 41. – P. 3700–3705. |
|
|
||||||
|
5. Bull A.W., Marnett L.J., Dawe E.J., Nigro |
18. Lapre J.A., Termont D.S., Groen A.K., |
31. Sjoqvist U., Tribukait B., Ost A. et al. |
|||||||||||||||||
N.D. Stimulation of deoxythymidine incorpora+ |
Van der Meer R. Lytic effect of mixed micelles |
Ursodeoxycholic acid treatment in IBD+ |
||||||||||||||||||
tion in the colon of rats treated intrarectally with |
of fatty acids and bile acids // Am. J. Physiol. |
patients with colorectal dysplasia and/or |
||||||||||||||||||
bile acids and fats // Carcinogenesis. – 1983. – |
– 1993. – Vol. 263. – P. 333–337. |
|
|
DNA+aneuploidy: a prospective, double+ |
||||||||||||||||
Vol. 4. – P. 207–210. |
|
|
|
|
|
19. Loddenkemper C., Keller S., Han+ |
blind, randomized controlled pilot study // |
|||||||||||||
|
6. Cohen B.I., Raicht R.F. et al. Effect of |
ski M.L. et al. Prevention of colitis+associated |
Anticancer Res. – 2004. – Vol. 24, № 5. – |
|||||||||||||||||
cholic acid fedding on N+metyl+N+nitro+ |
carcinogenesis in a mouse model by diet sup+ |
P. 3121–3127. |
|
|
||||||||||||||||
sourea+induced colon tumors and cell cinetics |
plementation with ursodeoxycholic acid // Int. |
32. Sugita A., Sachar D.B., Bodian C. et |
||||||||||||||||||
in rats // J. Natl. Cancer. Inst. – 1980. – |
J. Cancer. – 2006. – Vol. 118, № 11. – |
al. Colorectal cancer in ulcerative colitis. |
||||||||||||||||||
Vol. 64. – P. 573–578. |
|
|
|
|
|
P. 2750–2757. |
|
|
|
|
|
|
Influence of anatomical extent and age at |
|||||||
|
7. Earnest D. L., Holubec H., Wali R K. et |
20. Martinez J.D., Stratagoules E.D., |
onset on colitis+cancer interval // Gut. – 1991. |
|||||||||||||||||
al. Chemoprevention |
of |
azoxymethanein+ |
LaRue J.M. et al. Different bile acids exihibit |
– Vol. 32. – P. 167–169. |
|
|
||||||||||||||
duced colonic carcinogenesis by supplemen+ |
distinct biological effects: the tumor promoter |
33. Tarao K., Fujiyama S., Ohkawa S. et |
||||||||||||||||||
tal dietary ursodeoxycholic acid // Cancer |
deoxycholic acid induces apoptosis and the |
al. Ursodiol use is possibly associated with |
||||||||||||||||||
Res. – 1994. – Vol. 54. – P. 5071–5074. |
|
|
chemopreventive agent ursodeoxycholic acid |
lower incidence of hepatocellular carcinoma |
||||||||||||||||
|
8. Ekbom A., Helmick C., Zack M., Ada+ |
inhibits cell proliferation // Nutr. Cancer. – |
in hepatitis C virus+associated liver cirrhosis |
|||||||||||||||||
mi H.O. Ulcerative colitis and colorectal can+ |
1998. – Vol. 31. – |
P.111–118. |
|
|
|
//Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. – |
||||||||||||||
cer. A population+based study // N. Engl. J. |
21. Mitsuyoshi H., Nakashima T., Sumi+ |
2005. – Vol. 14, № 1. – P. 164–169. |
|
|||||||||||||||||
Med. – 1990. – Vol. 323. – P. 1228–1233. |
da Y. et al. Ursodeoxycholic acid protects |
34. Tung et al. Ursodiol use is associated |
||||||||||||||||||
|
9. Hill M.J., Melville D.M., Lennard+Jones |
hepatocytes against oxidative injury via induc+ |
with lower prevalence of colonic neoplasia in |
|||||||||||||||||
J.E. et al. Faecal bile acids, dysplasia, and car+ |
tion of antioxidants // Biochem. Biophys. Res. |
patients with ulcerative colitis and primary |
||||||||||||||||||
cinoma in ulcerative colitis // Lancet. – 1987. |
Commun. – 1999. – Vol. 263. – P. 537–542. |
sclerosing cholangitis // Ann. Intern. Med. – |
||||||||||||||||||
– Vol. 2. – P. 185–186. |
|
|
|
|
|
22. Morotomi M., Guillem J.G., LoGer+ |
2001. – Vol. 134. – P. 89–95. |
|
|
|||||||||||
|
10. Ikegami T., Matsuzaki Y., Shoda J. et al. |
fo P., Weinstein I.B. Production of diacylgly+ |
35. Wali R.K., Frawley B.P. Jr., Hart+ |
|||||||||||||||||
The chemopreventive role of ursodeoxycholic |
cerol, an activator of proteinkinase C, by |
mann S. et al. Mechanism of action of chemo+ |
||||||||||||||||||
acid in azoxymethane+treated rats: suppressive |
human intestinal microflora // Cancer Res. – |
protective |
ursodeoxycholate |
in |
the |
|||||||||||||||
effects on enhanced group II phospholipase A2 |
1990. – Vol. 50. – P.3595–3599. |
|
|
azoxymethane model of rat colonic carcino+ |
||||||||||||||||
expression in colonic tissue // Cancer Lett. – |
23. Nair P.P. Role of bile acids and neutral |
genesis: potential roles of proteinkinase |
||||||||||||||||||
1998. – Vol. 134. – P. 129–139. |
|
|
|
sterols in carcinogenesis // Am. J. Clin. Nutr. – |
C+alpha, +beta II, and +zeta // Cancer Res. – |
|||||||||||||||
|
11. Im E.O., Lee S., Suh H. et al. A novel |
1988. – Vol. 48. – P. 768–774. |
|
|
|
1995. – Vol. 55. – P. 5257–5264. |
|
|
||||||||||||
ursodeoxycholic |
|
acid |
derivative induces |
24. Narisawa T., Fukaura Y., Terada K., |
36. Wargovich M.J., Eng V.W., New+ |
|||||||||||||||
apoptosis in human MCF+7 breast cancer cells |
Sekiguchi H. Inhibitory effects of ursodeoxy+ |
mark H.L., Bruce W.R. Calcium ameliorates |
||||||||||||||||||
// Pharm. Pharmacol. Commun. – 1999. – |
cholic acid on |
N+methylnitrosourea+induced |
the toxic effect of deoxycholic acid on colonic |
|||||||||||||||||
Vol. 5. – P. 293–298. |
|
|
|
|
|
colon carcinogenesis and colonic mucosal |
epithelium // Carcinogenesis. – 1983. – |
|||||||||||||
|
12. Jacoby R.F., Cole C.E., Hawk E.T., |
telomerase activity in F344 rats // J. Exp. Clin. |
Vol. 4. – P. 1205–1207. |
|
|
|||||||||||||||
Lubet R.A. Ursodeoxycholate/Sulindac combi+ |
Cancer Res. – 1999. – Vol. 18, № 2. – |
37. Watabe J., Bernstein H. The muta+ |
||||||||||||||||||
nation treatment effectively prevents intestinal |
P. 259–266. |
|
|
|
|
|
|
genicity of bile acids using fluctuation test // |
||||||||||||
adenomas in a mouse model of polyposis // |
25. Omata M., Takano S. Occurrence of |
Mutat. Res. – 1985. – Vol. 158. – P. 45–51. |
||||||||||||||||||
Gastroenterology. – 2004. – Vol. 127, № 3. – |
hepatocellular carcinoma in chronic viral he+ |
38. Willett W.C., Stampfer M.J., |
||||||||||||||||||
P. 838–844. |
|
|
|
|
|
|
|
patitis // Cancer Chemother. Pharmacol. – |
Colditz G.A. et al. Relation of meat, fat, and |
|||||||||||
|
13. Kenji Oyama, Goshi Shiota, Hisao Ito. |
1994. – Vol. 33. – P. 153–154. |
|
|
|
fiber intake to the risk of colon cancer in a |
||||||||||||||
Reduction of |
|
hepatocarcinogenesis |
by |
26. Pardi D. et al. Ursodeoxycholic acid |
prospective study among women // N. Engl. |
|||||||||||||||
ursodeoxycholic |
|
acid |
in |
rats |
// |
as a chemopreventive agent in patients with |
J. Med. – 1990. – Vol. 323. – P. 1664–1672. |
30