6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (52)

1, 2009

Лекции и обзоры

гии (вирус гепатита В), класс С по Child–Pugh,

портальная гипертензия, диуретикорезистентный

асцит. ВРВП 1-й степени, спленомегалия, пече-

ночная недостаточность.

В связи с тем, что ведущими в клинической

картине заболевания были синдром портальной

гипертензии и резистентный асцит, больному

установлен трансъюгулярный портосистемный

шунт (TIPS), что привело к исчезновению асци-

та. В дальнейшем помимо мочегонной терапии

верошпироном было назначено противовирусное

лечение ламивудином. Пациент чувствовал себя

удовлетворительно. Через 3 мес после установки

TIPS был впервые госпитализирован в клинику

им. В.Х. Василенко с признаками печеночной

энцефалопатии. Последняя рассматривалась в

рамках печеночной недостаточности, а также как

Рис. 5. Клиническое наблюдение 2. Ультразвуковая

ожидаемое осложнение портосистемного шунти-

картина при ГЦК. В 6-м сегменте правой доли пече-

рования. На фоне терапии L-орнитином-L-аспар-

ни определяется округлая зона размером 30×25 мм

татом, лактулозой явления энцефалопатии умень-

более высокой эхогенности, окруженная гипоэхоген-

ным венчиком (сосуды). Аналогичные образования

шились. Затем в течение 3 лет пациент в клинику

визуализируются стентом с внутренним диаметром

не обращался. С его слов в январе 2006 г. в

9,6 мм, кровоток в нем определяется

Германии диагностирована опухоль правой доли

печени, вероятнее всего злокачественной приро-

ки. Выявленные изменения (уплотнения интер-

ды и проведена химиоэмболизация (один сеанс).

стициальных структур) расценены как лимфоген-

В июле 2006 г. больной

был повторно

гос-

ное метастат ческое поражение легких (рис. 7).

°

Вести

питализирован в клинику им. В.Х. Василенко

Пос авлен следующий клинический диагноз:

в связи с ухудшением состояния – появлением

очаговое образование печени (ГЦК), цирроз пече-

субфебрилитета, выраженного отечно-асцитиче-

ни вирусной этиологии (HBV DNA+, HBeAg+),

ского синдрома, признаков дыхательной недоста-

кла

по Child–Pugh 12 баллов, портальная

-

гипертензия, асцит, ВРВП. Состояние после

точности. При поступлении состояние расценено

как средней степени тяжести. Сознание ясное.

установки TIPS в 2003 г. Печеночная недостаточ-

Температура 37,5

С. Кожа и видимые слизистые

ность: желтуха, печеночная энцефалопатия 1-й

оболочки бледные с желтушным оттенком, отеки

стадии, гипоальбуминемия. Множественные оча-

голеней и стоп. Над нижними Мотделами легких с

говые (метастатические) изменения в легких.

обеих сторон выслушивалось большое количество

В соответствии со стадией заболевания паци-

влажных мелкопузырчатых хрипов. Число дыха-

енту

проводилась симптоматическая терапия

тельных движений 22 в минуту. Определялся

мочегонными препаратами, L-орнитином-L-аспар-

ненапряженный асцит, пальпировалась увеличен-

татом, лактулозой . Жизненный прогноз расцени-

ная печень.

вался как неблагоприятный.

Наличие у больного вирусного цирроза пече-

Данное клиническое наблюдение служит при-

ни, особенности течения заболевания диктовали

мером развития ГЦК у пациента со следующими

необходимость исключения ГЦК.

факторами риска: цирроз печени, инфицирование

При обследовании были выявлены следующие

вирусом гепатита В, наличие HBeAg, отсутствие

изменения: нормохромная анемия, тромбоцито-

вирусологического ответа на ПВТ, возраст боль-

пения, увеличение СОЭ, повышение активности

ного старше 59 лет, мужской пол, курение, упот-

сывороточных трансаминаз – АлАТ в 2 раза

ребление алкоголя, повышение уровня АФП.

(86 ЕД/л), АсАТ в 16 раз (420 ЕД/л), гипоаль-

Клиническое наблюдение 3

буминемия (уровень альбумина – 2,2 мг/дл),

АФП

превышал

верхнюю

границу нормы в

Пациент Г., 50 лет, поступил в клинику им.

1,5 раза (20 нг/мл).

В.Х. Василенко в сентябре 2007 г. Из истории

При

инструментальном

исследовании

были

заболевания известно, что в 2003 г. обратился по

обнаружены объемное образование левой доли

собственной инициативе в лабораторию, где при

печени, картина цирроза печени, портальной

исследовании впервые были обнаружены марке-

гипертензии, асцита (рис. 5 и 6).

ры вируса гепатита В – HBsAg и HBV DNK, со

С учетом субфебрилитета, одышки в покое,

слов пациента, вирусная нагрузка на тот момент

влажных мелкопузырчатых хрипов над легкими

оценивалась как низкая. Ему было рекомендо-

для исключения очагово-инфильтративных изме-

вано динамическое наблюдение. На протяжении

нений была выполнена КТ органов грудной клет-

последующих 5 лет самочувствие хорошее, считал

Лекции и обзоры

1, 2009

Вести

Б

-

Рис. 6. Клиническое наблюдение 2. КТ органов

Рис. 7. Клиническое наблюдение 2. КТ органов груд-

брюшной полости. Признаки цирроза печени, пор-

ной клетки. Признаки лимфогенного метастатиче-

тальной гипертензии, асцита, двух опухолевых узлов

ского поражения легких

в левой доле печени, слабо васкуляризированных в

артериальную фазу. TIPS

А – нативная фаза исследования, Б – артериальная

вождающееся проливными потами, снижение

фаза исследования

М

массы тела на 12 кг за 1 месяц, инспираторную

одышку при умеренной физической нагрузке и

общую слабость. При осмотре состояние расце-

себя здоровым. Повторно обратился к врачу в

нено как средней степени тяжести, кожа блед-

июле 2007 г. При обследовании вновь были обна-

но-розовой окраски, чистая. Температура тела

ружены HBsAg и HBV DNK, со слов пациента,

37 °С. При исследовании органов дыхательной

выявлена высокая вирусная нагрузка. Начато

и сердечно-сосудистой систем отклонений от

противовирусное лечение стандартным интер-

нормы не выявлено. Живот при пальпации

фероном α. На фоне терапии состояние резко

безболезненный. Печень и селезенка не увели-

ухудшилось – появились лихорадка (преимуще-

чены. Периферических отеков не отмечено. На

ственно в вечернее время), инспираторная одыш-

основании жалоб больного, результатов физи-

ка, которая постепенно усиливалась, похудел на

кального осмотра, данных представленной меди-

12 кг в течение месяца.

цинской документации предварительный диагноз

Амбулаторно было выполнено УЗИ органов

был сформулирован как хронический гепатит В,

брюшной полости, при котором обнаружена уве-

леченный стандартным интерфероном α в течение

личенная, бугристая печень. В 3, 5, 6-м сегментах

месяца, объемное образование печени.

определялись округлые гиперэхогенные образо-

В общем анализе крови обращало внимание

вания. Введение интерферона было прекращено,

снижение количества тромбоцитов (143×109/л).

однако лихорадка, слабость и одышка сохраня-

В биохимическом анализе – нормальный уровень

лись, в связи с чем пациент был госпитализиро-

АлАТ, повышенный уровень АсАТ (178 ЕД/л),

ван для дообследования и определения лечебной

высокий (больше единицы) коэффициент де-Ри-

тактики.

тиса (соотношение АсАТ/АлАТ), что не вполне

При поступлении жалобы на повышение тем-

характерно для вирусной природы заболева-

пературы тела в вечернее время до 39 °С, сопро-

ния, очень высокий уровень ГГТП (1021 ЕД/л

1, 2009

Лекции и обзоры

Б

Вести

Рис. 8. Клиническое наблюдение 3. Признаки цир-

роза печени и портальной гипертензии. В С5–С6,

-

распространяясь на С7, определяется патологиче

Рис. 9. Клиническое наблюдение 3. КТ органов груд-

ское многоузловое образование размером около

ной клетки. Признаки гематогенного метастатиче-

12,6×8,6×15 см, нечетко отграниченное от окружаю-

ского поражения легких

щей паренхимы, слабо васкуляризированное,

нали-

чием множественных участков некроза.

А – артериальная фаза исследованияМ, Б – паренхи-

метастазами. цирроз печени вирусной этиологии

матозная фаза исследования

(вирус гепатита В), класс А по Child–Pugh 6

баллов. портальная гипертензия: ВРВП 1-й сте-

пени, спленомегалия.

при верхней границе нормы 61 ЕД/л), более

Пациент был выписан из клиники, обратился

чем в 2 раза

повышенная

активность

ЩФ

в Институт радиологии, где выполнена прицель-

(214 ЕД/л), увеличение

содержания

обще-

ная биопсия объемного образования печени.

го билирубина

(1,7 мг/дл

при верхней

грани-

Цитологическое исследование биоптатов верифи-

це нормы 1,0 мг/дл). При исследовании онко-

цировало диагноз ГЦК. Однако тяжесть состоя-

маркеров выявлены очень высокие показатели

ния и объем поражения не позволили провести

АФП – 72 625 мМЕ/мл, что в 5587 выше нормы.

специфическую терапию. Через 3 мес от манифе-

Учитывая тот факт, что пациент предоставил

стации заболевания наступил летальный исход.

результаты УЗИ органов брюшной полости, ему

Данный клинический пример иллюстри-

была проведена КТ данной области. Выявлены

рует

возможность манифестации заболева-

признаки цирроза печени и портальной гипертен-

ния

на поздних стадиях опухолевого процес-

зии. В С5–С6, распространяясь на С7, определя-

са. Продемонстрирована необходимость четкого

лось патологическое многоузловое образование,

соблюдения правил обследования и скрининга

нечетко отграниченное от окружающей парен-

лиц, относящихся к группе риска. Заболевание

химы, слабо васкуляризированное, с наличием

проявилось клинически за 3 мес до смерти паци-

множественных участков некроза (рис. 8). При

ента. При обращении по месту жительства лечение

КТ органов грудной клетки картина гематогенного

было назначено, со слов больного, без проведения

метастатического поражения легких в виде множе-

анализов крови (в частности, исследования уров-

ственных очагов размером от 2 до 20 мм (рис. 9).

ня АФП) и без УЗИ органов брюшной полости.

Поставлен диагноз: очаговое образование пра-

Еще месяц ухудшение состояния больного расце-

вой доли печени (ГЦК) Т4NхMх c отдаленными

нивалось как побочные эффекты ПВТ. На момент

Лекции и обзоры

1, 2009

поступления в клинику предотвратить летальный

В качестве профилактики ГЦК необходимо

исход заболевания было невозможно. Обращает

рассматривать

предупреждение

инфицирования

внимание период с 2003 по 2007 г., когда паци-

вирусами гепатитов В и С, устранение гепатоток-

ент находился без наблюдения. В момент первого

сичных веществ, вакцинацию против гепатита В,

обращения не было выполнено адекватное обсле-

проведение противовирусной терапии у больных

дование, не уточнена величина вирусной нагруз-

с HBV и HCV.

ки, в последующем каждые 6 мес не исследовался

Пациенты из группы риска обязательно долж-

уровень АФП, не проводилось УЗИ органов

ны подвергаться регулярному обследованию с

брюшной полости.

целью скрининга ГЦК.

Для своевременной диагностики гепатоцел-

Заключение

люлярного рака необходимо исследование уров-

ня АФП и выполнение УЗИ органов брюшной

По материалам современных исследований,

полости один раз в 6 мес; при обнаружении

заболеваемость ГЦК в мире неуклонно возраста-

каких-либо образований печени показано даль-

ет. К больным группы риска относятся курящие

нейшее углубленное обследование, включающее

и употребляющие алкоголь пациенты мужского

КТ, МРТ, прицельную биопсию. Выявление опу-

пола в возрасте старше 50 лет (для лиц белой

холи на ранних стадиях позволит во время начать

расы) с циррозом печени, особенно вирусной

лечебные мероприятия, что в результате поможет

этиологии.

повысить выживаемость пациентов.

Список литературы

in the United

States //

Gastroenterology.

– 2004.

1. Болезни печени и желчевыводяих путей: Руководство

– Vol. 127, N 5 (suppl. 1). – P. 27–34.

13. Everson G.T. Treatment of patients

with

hepatitis

C

для врачей / Под ред. В.Т. Ивашкина. – М.: Изд. дом

virus on the waiting list // Liver Transplant. – 2003.

«М-Вести», 2002. – С. 405–410.

– Vol. 9 (suppl. 3). – P. 90–94.

2. Ивашкин В.Т., Герман Е.Н., Маевская М.В. Скрытая

14. Everson G.T., Trotter J.F., Kugelmas M. Long term

инфекция вирусом гепатита В // Рос. журн. гастро-

outcome of patients

with

chronic

hepatitis

C and

энтерол. гепатол. колопроктол. – 2008. – Т. 18, № 2.

decompensated

liver

disease treated

with

the

LADR

– С. 4.

protocol (low accelerating dose regimen) // Hepatology.

3. Ивашкин В.Т., Павлов Ч.С.

Опухоли печени, пр д-

– 2002. – Vol. 36. – Abstract.

раковые заболевания и состояния. Гепатоцеллюлярная

15. Federle M.P. Use of radiologic techniques

to

screen

карцинома // Рациональная фармакотерапия заболе-

for hepatocellular carcinoma // J. Clin. Gastroenterol.

ваний

органов пищеварения. – М.: Литтерра,

2003.

– 2002. – Vol. 35. – P. 92–100.

– С. 459–464.

16. Hashem B., El-Serag H.B. Epidemiology of hepatitis C-

4. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита: Практич.

-Вестиrelated hepatocellular carcinoma. medscape // Medscape

руководство / Пер. с нем. – 2-е изд., перераб. и доп.

Gastroenterology. –

2007.

– http://www.medscape.

– М.: ГЕОТАР-Медиа, 2004. – 720 с.

com/viewarticle/560012

М

и

др.

5. Павлов Ч.С., Галимова С.Ф., Ивашкин В.Т.

17. Koike K.,

Tsutsumi

T., Fujie H. et

al.

Molecular

Динамика

гистологической

активности хронического

mechanism

of viral hepatocarcinogenesis

//

Oncology.

гепатита В (ХВГ-В) у больных, леченных ламивудином

– 2002. – Vol. 62 (suppl. 1). – P. 29–37.38.

// Материалы 11-й Рос. конф. «Гепатология сегодня»

18. Kojiro M.

Focus on dysplastic

nodules

and early

// Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол.

hepatocellular

carcinoma:an

Eastern

point

of

view

//

– 2006. – Т. 16, № 1. – С. 39.

Liver Transplant. –

2004.

– Vol. 10,

N

2

(suppl.

1).

6. Arguedas

M.R., Chen V.K.,

Eloubeidi M.A.,

Fallon

– P. 3–8.158.

M.B. Screening for hepatocellular carcinoma in patients

19. Levy I., Greig P.D., Gallinger S. et al. Resection

of

with hepatitis C cirrhosis: a cost-utility analysis // Am.

hepatocellular

carcinoma without

preoperative

tumor

J. Gastroenterol. – 2003. – Vol. 98. – P. 679–690.

biopsy // Ann. Surg. – 2001. – Vol. 234. – P. 206–

7. Bosch

F.X.,

Ribes J., Diaz M., Cleries

R. Primary

209.

liver

cancer:

worldwide

incidence

and

trends

//

20. Liaw Y.F., Sung J.J., Chow W.C. et al. Lamivudine

Gastroenterology. – 2004. – Vol. 127, N 5 (suppl. 1).

for patients with chronic

hepatitis

B

and

advanced

– P. 5–16.

liver disease // N. Engl. J. Med. – 2004. – Vol. 351.

8. Bruix

J.,

Sherman M., Llovet J.M. et

al. Clinical

– P. 1521–1531.

management of hepatocellular carcinoma: conclusions of

21. Lim J.H., Kim C.K., Chiang L.W. et al. CT detection

the Barcelona–2000 EASL

Conference

//

J. Hepatol.

of hepatocellular carcinoma in advanced liver cirrhosis:

– 2001. – Vol. 35, N 3. – P. 421–430.

correlation

with helical CT and explanted

liver

//

9. Caturelli E., Solmi L., Anti M. et al. Ultrasound guided

Taehan Kan Hakhoe Chi. – 2002. – Vol. 8. – P. 201–

fine needle biopsy of early hepatocellular carcinoma

208.

complicating liver cirrhosis: a multicentre study // Gut.

22. Lim J.H.,

Kim C.K., Lee W.J. et

al. Detection

of

– 2004. – Vol. 53. – P. 1356–1362.

hepatocellular

carcinomas

and dysplastic

nodules

in

10. Chalasani

N., Horlander

J.C.Sr.,

Said

A.

et

al.

cirrotic livers:

accuracy of helical

CT

in

transplant

Screening

for

hepatocellular

carcinoma

in patients

with

patients // AJR. Am. J. Roentgenol. – 2000. – Vol. 175.

advanced

cirrhosis //

Am. J. Gastroenterol. –

1999.

– P. 693–698.

– Vol. 94. – P. 2988–2993.

23. Miller W.J., Federle M.P., Campbell W.L. Diagnosis

11. Denies L., Ernst O., Sergent-Baudson G. Contribution

and staging of hepatocellular carcinoma: comparison of

of spiral

CT

for the

early

diagnosis

of hepatocellular

CT and sonography in 36 liver transplantation patients

carcinoma

in

cirrhotic

patients

// J. Radiol. –

2002.

// AJR. Am. J. Roentgenol. –

1991. –

Vol. 157.

– Vol. 83, N 5. – P. 635–640.

– P. 303–306.

12. El-Serag H.B. Hepatocellular

carcinoma: recent

trends

1, 2009

Лекции и обзоры

Лекции и обзоры

1, 2009

Цель обзора. Проанализировать эффектив-

The aim of review. To analyze efficacy of antiviral

ность различных по длительности курсов противо-

therapy of various duration in patients with chronic

вирусной терапии у больных хроническим гепати-

hepatitis C (CHC).

Вести

том С (ХГС).

Original positions of the report. According to

Основные положения. В опубликованных

published data viremia dynamics has important prog-

источниках демонстрируется важное прогностиче-

nostic value during treatment, which allows to consider

ское значение динамики виремии в ходе лечения,

it as one of important factors determining duration and

-

efficacy of treatment along with virus genotype. Poor

что позволяет рассматривать ее как один из важ-

ных факторов, определяющих наряду с генотипом

efficacy of the latter, especially at patients with the 1-st

М

HCV genotype, high cost and risk of the serious unde-

вируса длительность и результативность лечения.

Недостаточная эффективность последнего, особен-

sirable effects cause necessity to individualize antiviral

но у больных с 1-м генотипом HCV, высокая стои-

therapy at CHC, improve risk/benefit ratio.

мость и риск развития серьезных нежелательных

Conclusion. At CHC patients with the rapid virologic

явлений обусловливают необходимость индивидуа-

response (absence of viremia at the 4-th week) it is pos-

лизации противовирусной терапии ХГС, оптимиза-

sible to limit duration of treatment by pegilated inter-

ции соотношения риск/польза.

feron and ribavirin in the case of the 1-st HCV genotype

Заключение. У больных ХГС с быстрым виру-

to 24 wks, in the case of the 2 and 3-rd genotypes to

сологическим ответом (отсутствие виремии на 4-й

12–16 wk. In patients with the 3-rd HCV genotype with-

неделе) возможно сокращение длительности лече-

out rapid virologic response and in patients with the

ния пегилированным интерфероном и рибавирином

1-st HCV genotype and slow virologic response treat-

при 1-м генотипе HCV до 24 нед, 2-м и 3-м геноти-

ment probably should be prolonged to 48 and 72 wks

пах – до 12–16 нед. У пациентов с 3-м генотипом

respectively.

HCV и отсутствием быстрого вирусологического

Key words: chronic hepatitis C, antiviral therapy,

ответа, больных с 1-м генотипом HCV и медленным

virologic response, viremia.

вирусологическим ответом возможно удлинение

лечения до 48 и 72 нед соответственно.

Ключевые слова: хронический гепатит С, про-

тивовирусная терапия, вирусологический ответ,

виремия.

последние годы большое внимание уделя-

вовирусной терапии. Индивидуализация лечения

ется оптимизации лечения хронического

направлена на повышение его эффективности,

Вгепатита С (ХГС) в зависимости от осо-

сокращение продолжительности и улучшение пере-

бенностей конкретного больного, прежде всего от

носимости, оптимизацию соотношения стоимость/

кинетики вируса в организме под влиянием проти-

польза. Современный стандарт противовирусной

1, 2009

Лекции и обзоры

Таблица 1

Стойкий вирусологический ответ (СВО) при лечении ХГС, %

Применявшиеся средства

В целом

Генотип 1

Генотип 1 и высокая

Генотип

виремия

2 или 3

Пег-ИФН-α-2а и РБВ [8]

56

46

41

76

Пег-ИФН-α-2а и РБВ [10]

63

52

47

84

Пег-ИФН-α-2b и РБВ [14]

54

42

30

82

Пег-ИФН-α-2b и РБВ [14]*

61

48

37

88

*Вторичный анализ при дозе РБВ ≥10,6 мг/кг.

Таблица 2

Мониторинг виремии при лечении ХГС

Неделя

Определение виремии и ее роль в дальнейшей тактике ведения пациента

лечения

4-я

Быстрый вирусологический ответ (БВО): авиремия (РНК HCV <50 МЕ/мл); указывает

на очень высокую вероятность достижения СВО

12-я

Ранний вирусологический ответ (РВО): полный – авиремия (РНК HCV <50 МЕ/мл), мед-

ленный – снижение виремии ≥2 log; обосновывает целесообразность продолжения или пре-

кращения лечения

24-я

При 1-м генотипе наличие виремии является основанием для прекращения лечения,

при 2 и 3-м генотипах – окончание лечения

48-я

При 1-м генотипе – окончание лечения, при 2 и 3-м генотипах – оценка СВО

72-я

Оценка СВО при 1-м генотипе вируса

терапии больных ХГС предполагает сочетание

логического ответа крайне мала (<5%). Эти дан-

пегилированного интерферона-α (Пег-ИФН-α)

ные позвол ли выработать критерии досрочного

и рибавирина (РБВ), при этом длительность

пр кращения лечения, что было очень важно,

эффективность лечения определяются генотипом

учитывая его высокую стоимость и риск развития

вируса: при 1-м генотипе они составляют 48 н д

н желательных явлений. Другим важным резуль-

и 40–50%, при 2 и 3-м генотипах – 24 нед

татом

ретроспективного

анализа

исследований

70–90% соответственно. Эти данные получены на

противовирусной терапии у больных с 1-м гено-

-

Вести

основании крупных рандомизированных исследо-

типом HCV оказалось высокое прогностическое

ваний с высокой доказательнойМбазой (табл. 1)

значение быстрого и полного раннего вирусоло-

[8, 10, 14].

гического ответа: время наступления клиренса

Уже первые исследования показали большое

HCV RNA (по данным полимеразной цепной

значение еще одного, наряду с генотипом вируса,

реакции – ПЦР) определяет вероятность СВО

фактора – исходной вирусной нагрузки (ВН):

(рис. 2) [6]. Некоторые авторы полагают, что

высокая виремия (>800 000 МЕ/мл) достоверно

БВО – более значимый прогностический фактор

ассоциировалась с меньшей, а низкая виремия –

эффективности противовирусной терапии, чем

с более высокой эффективностью лечения как при

генотип вируса.

1-м, так и 2 и 3-м генотипах вируса (рис. 1).

%

При

последующем

ретроспективном

анализе

81

90

этих исследований было установлено важное про-

80

74

гностическое значение динамики уровня виремии

70

на различных временных этапах противовирусной

56

60

терапии. В настоящее время рекомендуется мони-

50

41

торинг виремии: при 1-м генотипе HCV – на 4,

12, 24 и 48-й неделе лечения и через 24 нед после

40

его прекращения, при 2-м и 3-м генотипах – на 4,

30

12, 24-й неделе терапии и спустя 24 нед после ее

20

окончания (табл. 2).

10

Отсутствие снижения виремии как минимум на

0

2 десятичных логарифма на 12-й неделе терапии

Г1

Г1

Г2 и 3

Г2 и 3

(оценка раннего вирусологического ответа) или

и высокая

и низкая

и высокая

и низкая

ВН

ВН

ВН

ВН

наличие виремии на 24-й неделе при 1-м генотипе

Рис. 1. Частота СВО (%) при лечении ХГС в зависи-

HCV указывает на нецелесообразность ее про-

мости от генотипа (Г) вируса и исходной виремии

должения, так как вероятность стойкого вирусо-

(M.W. Fried и соавт. [8])

Лекции и обзоры

1, 2009

Быстрый вирусологический ответ

%

91

100

Благоприятные результаты лечения при нали-

90

чии БВО послужили основанием для возможного

80

70

сокращения длительности терапии у больных как

70

с 1-м, так и со 2-м и 3-м генотипами вируса.

60

45

Ретроспективный анализ продемонстрировал,

50

что 24-недельный курс терапии с применением

40

Пег-ИФН-α-2а и РБВ не уступал по эффектив-

30

ности 48-недельному курсу у больных с БВО,

20

инфицированных 1-м генотипом HCV (88 и 91%

10

соответственно) [11]. Следует отметить, что через

0

4 я неделя

12 я неделя

24 я неделя

4 нед HCV RNA не определялась в целом у 24%

Сроки наступления клиренса HCV RNA

больных, получавших 24-недельную терапию,

при этом у пациентов

с исходной HCV RNA

Рис. 2. Зависимость частоты СВО (%) от сроков кли-

≤600 000 МЕ/мл вероятность БВО была зна-

ренса HCV RNA (<50 МЕ/мл) у больных с 1-м геноти-

чительно выше, чем у больных с уровнем HCV

пом HCV

RNA >600 000 МЕ/мл (38 и 9% соответственно).

Проспективное исследование S. Zeuzem и соавт.,

(Испания) при лечении Пег-ИФН-α-2а в дозе 180

изучавших возможность сокращения сроков лече-

мкг/нед и РБВ в дозе 800–1200 мг/сут: СВО

ния Пег-ИФН-α-2b и РБВ до 24 нед у больных с

наблюдался у 95% больных ХГС с БВО (при

1-м генотипом HCV и низкой вирусной нагрузкой

не-1 генотипе HCV) и у 80% (при 1-м генотипе)

(<600 000 МЕ/мл), показало, что это оправдано

[9]. В исследовании T. Berg и соавт. (Германия)

только у больных с БВО (СВО наблюдался в 89%

длительность

лечения

названными

средствами

случаев) [21].

у больных с 1-м генотипом HCV варьировала в

В другом проспективном исследовании все

зависимости от кинетики вируса и составляла:

больные с 1-м генотипом HCV были разделены на

количес во недель от момента начала лечения до

две группы: контрольная получала стандартный

клирен а HCV RNA, умноженное на 6. Так, у

48-недельный курс терапии Пег-ИФН

РБВ,

больных с исчезновением вируса на 4-й неделе

основная – индивидуализированный курс в зави-

л чения (БВО) его продолжительность составила

симости от скорости наступления клиренса HCV

24 нед, при этом стойкий вирусологический ответ

RNA [12]. При этом основная группа была разде-

наблюдался в 80% случаев [3].

Вести

лена на 3 подгруппы: в первую (24 нед лечения)

Все эти данные в полной мере свидетельству-

-

ют в пользу возможного сокращения длительно-

были включены пациенты с БВО, во вторую (48

нед лечения) – пациенты с клиренсомМHCV RNA

сти противовирусной терапии вдвое (с 48 до 24

на 8-й неделе и в третью (72 нед лечения) – паци-

нед) у больных с 1-м генотипом HCV и БВО.

енты с клиренсом HCV RNA на 12-й или 24-й

Однако пока открытым остается вопрос: целесо-

неделе (рис. 3).

образно ли такое сокращение у всех пациентов с

У пациентов с БВО, получавших укороченный

БВО или только у тех, у кого отмечалась исходно

(первая подгруппа) или стандартный (контроль-

низкая виремия? При этом до настоящего вре-

ная группа) курс, достоверной разницы в часто-

мени не определен также точный порог низкой

те СВО не зарегистрировано (78

и 87% соответственно,

p>0,05).

24 нед

48 нед

72 нед

96 нед

В другом проспективном исследо-

вании под руководством P. Ferenci

(Австрия) было

показано, что у

Контрольная группа (n=235)

наблюдение

больных с 1-м или 4-м генотипом

Все больные получали

стандартный курс терапии

HCV, у которых отмечен быстрый

вирусологический ответ при лече-

Больные с БВО

наблюдение

нии Пег-ИФН-α-2а (Пегасис) в

Хронический

(n=122)

дозе 180 мкг/нед и РБВ (Копегус)

гепатит С

в дозе 1000–1200 мг/сут в течение

(n=694)

Больные с клиренсом

наблюдение

24 нед, СВО наблюдался в 75%

HCV RNA на 8 й неделе

(n=128)

(ITT анализ) и в 86% (РР анализ)

случаев соответственно [5].

Больные с клиренсом HCV RNA на 12 й

наблюдение

Высокое прогностическое зна-

или 24 й неделе

(n=52)

чение БВО убедительно проде-

монстрировано

в

проспективном

Рис. 3. Дизайн исследования различной длительности терапии при ХГС

исследовании J.A. Galeras и соавт.

(1-й генотип HCV)

1, 2009

Лекции и обзоры

Таблица 3

частотой рецидива HCV-инфекции

Сравнительные результаты «короткого»

и сниженной вероятностью дости-

и стандартного курса лечения Пег-ИФН и РБВ

жения СВО. Изучение эффектив-

у больных ХГС со 2–3-м генотипами и БВО

ности комбинированной терапии

Пег-ИФН-α-2а в дозе 180 мкг/нед

Эффективность курса, %

Применявшиеся средства

и РБВ

в дозе 1000–1200 мг/сут

«короткого»

стандартного (24 нед)

у больных с 1-м генотипом HCV

Пег-ИФН-α-2а [1]

12 нед – 82

–

(n=569) в течение 48 нед показало

Пег-ИФН-α-2b [13]

12 нед – 85

91

существенную разницу в частоте

Пег-ИФН-α-2а [19]

16 нед – 82

80

СВО (68 и 27%)

при полном и

медленном РВО (рис. 4).

Пег-ИФН-α-2b [4]

14 нед – 91

95

Это обусловливает поиск дру-

Пег-ИФН-α-2а [17]

16 нед – 82

90

гих, альтернативных, подходов к

лечению данной категории боль-

виремии (400 000 МЕ/мл, 600 000 МЕ/мл или

ных, прежде всего к увеличению его длительности

800 000 МЕ/мл?). Кроме того, необходимо пом-

с 48 до 72 нед. Хотя в исследовании A. Mangia

нить, что о достижении БВО можно говорить

и соавт. [13] и было отмечено увеличение часто-

только в случае, если авиремия на 4-й неделе

ты СВО у больных с полным РВО, получавших

зарегистрирована с использованием высокочувст-

лечение Пег-ИФН и РБВ в течение 72 нед (63%)

вительных методов ПЦР (порог чувствительности

по сравнению с 48 нед (37%), разница не дости-

не более 50 МЕ/мл), а по мнению некоторых

гала статистически значимого уровня (р=0,06).

авторов – не более 15 МЕ/мл.

Кроме того, эти результаты не получили под-

Возможность снижения длительности тера-

тверждения в других исследованиях, которые

пии при достижении БВО активно изучается и

свидетельствуют, что удлинение сроков терапии

у больных со 2–3-м генотипами HCV. В ряде

до 72 нед у больных с полным РВО, как прави-

клинических исследований и при ретроспектив-

ло, не пр вод т к статистически достоверному

ном анализе рандомизированных исследований

увеличен ю его эффективности (рис. 5).

эффективности Пег-ИФН и РБВ установлено,

Вме

с

тем у больных с 1-м генотипом

что у больных ХГС с генотипами 2 и 3 и клирен-

виру а и медленным вирусологическим ответом

сом HCV RNA на 4-й неделе (БВО) возможно

удлинение

лечения до

72 нед может оказаться

сокращение стандартного курса (24 нед) лечения

ц лесообразным, что демонстрируют результаты

(табл. 3).

нескольких исследований эффективности Пег-

Вести

В то же время у больных, инфицированных

ИФН-α-2а и РБВ (рис. 6) [2, 7, 16].

-

B. Pearlman и соавт. установили, что у боль-

3-м генотипом HCV с исходно высокой виремией

и/или выраженным фиброзомМпечени и отсутст-

ных с медленным вирусологическим ответом уве-

вием БВО, обсуждается увеличение продолжи-

личение сроков терапии Пег-ИФН-α-2b и РБВ

тельности лечения до 48 нед. Ретроспективный

с 48 до 72 нед ассоциируется с ростом частоты

анализ исследований, проведенных M.W. Fried

СВО (18 и 38% соответственно, p<0,026) [15].

(NV15801) и S.J. Hadziyannis (NV15942), пока-

В пользу увеличения срока терапии до 72 нед

зал, что 48-недельный курс терапии Пег-ИФН-

свидетельствуют данные исследования REPEAT

α-2а и РБВ у больных с 3-м генотипом HCV

без БВО достоверно более эффективен, чем 24-

%

87

недельный (76 и 65% соответственно), при этом

90

доза РБВ должна быть подобрана по массе тела

80

68

(не менее 1000–1200 мг/сут) [20].

Таким образом, анализ последних исследова-

70

ний позволяет рекомендовать сокращение дли-

60

тельности лечения у больных со 2–3-м генотипа-

50

ми HCV, если достигнут БВО. Но по-прежнему

40

27

остается открытым вопрос о продолжительности

30

редуцированного курса

терапии (12,

14 или

20

16 нед?), а также необходимо ли при принятии

5

10

решения о сокращении длительности лечения

0

учитывать исходный уровень виремии?

Полный

Медленный

Отсутствие

БВО

Медленный вирусологический ответ

(n=90)

РВО

РВО

РВО

(n=240)

(n=128)

(n=111)

Сохранение виремии на 12-й неделе лечения,

Рис. 4. Частота СВО (%) у больных с 1-м генотипом

несмотря на ее снижение более чем на 2 log от

HCV (n=569) в зависимости от динамики виремии

исходного уровня, ассоциируется с более высокой

в ходе лечения

Лекции и обзоры

1, 2009

Рандомизация

888 больных

Скрининг

Лечение и наблюдение (недели)

(А:В:С:D 2:1:1:2)

Группа А

Пег ИФН 360 мкг/нед +

Наблюдение

РБВ 1000–1200 мг/сут

Пег ИФН 180 мкг/нед + РБВ 1000–1200 мг/сут (60 нед)

(n=298)

(24 нед)

(12 нед)

Пег ИФН 360 мкг/нед +

Вести

Группа B

РБВ 1000–1200 мг/су

Пег ИФН 180 мкг/нед +

Наблюдение

(n=149)

+ РБВ 1000–1200 мг (36 нед)

(24 нед)

(12 нед)

Группа C

Пег ИФН 180 мкг/н д + РБВ 1000–1200 мг/сут (72 нед)

Наблюдение

(n=149)

(24 нед)

-

Наблюдение

Группа D

М

(n=298)

Пег ИФН 180 мкг/нед + РБВ 1000–1200 мг/сут (48 нед)

(24 нед)