6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии

Вне приема пищи кислотность в теле желудка

вразных группах обследованных варьировала незначительно. Несколько более высокие ее показатели обнаружены утром натощак, возможно, как проявление условного рефлекса на утренний завтрак. В антруме существенных колебаний кислотности вне приема пищи в разное время суток не отмечалось.

Впервые 2 ч после еды Н+ в теле желудка не изменилась, а в антруме существенно (на 122%) повысилась. В последующие 2 ч значительное повышение кислотности зарегистрировано как в теле желудка, так и в антруме. Аналогичным образом прием пищи влиял на кислотность в желудке

впервую половину дня: в теле Н+ после стандартного завтрака возросла на 27%, а в антруме еще выше – на 73%.

Прием пищи на ночь не вызывал существенного возрастания содержания Н+ в теле желудка, однако значительно увеличивал кислотность в антральном отделе (на 125%).

При исследовании протеолитической активности вне и в условиях пищеварения значимые колебания ее обнаружены лишь при 2-часовых иссле-

дованиях: в теле желудка сразу после еды протеолиз уменьшался со 145±7 до 96±6 г/м2, а в последующие 2 ч восстанавливался до исходного уровня. Та же закономерность наблюдалась и в антральном отделе с той лишь разницей, что через 2 ч после еды ПА не только достигала исход-

ного уровня натощак, но и заметно превосходила его: 125±6 г/м2 против 106±3 г/м2.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Особенность использованного метода определения КПА в желудке состоит в том, что с его помощью можно получать сведения лишь о средних значениях Н+ и ПА за весь период исследования. О колебаниях упомянутых параметров в ходе исследования этот метод не информирует [2]. Из сказанного ясно, что непродолжительные и разнонаправленные колебания уровней Н+ и ПА в ходе многочасового исследования могут не найти

отражения в средних величинах обсуждаемых показателей. Поэтому, чтобы выявить все, включая и непродолжительные влияния принимаемой пищи на КПА желудка, мы проводили исследования в течение различных интервалов: 2- и 6-часо- вых днем и 12-часовых ночью. Из экспериментальных данных известно, что кислотовыделение

вжелудке после приема смешанной пищи продолжается 6–10 ч [5, 8, 10]. Временные вариации существенно зависят от количества и качественного состава пищи [8, 10].

Эти сведения диктовали необходимость выполнения по крайней мере двух условий.

Пе р в о е условие – надежное исключение пищевых влияний на кислотность и протеолитическую активность в желудке в контрольных исследованиях. К 9 ч утра, спустя 10–12 ч после последнего приема пищи, пищеварение в желудке обычно заканчивается. Поэтому уровень КПА натощак в первую половину дня можно считать независящим от пищевых влияний, если не считать возможного условно-рефлекторного возбуждения секреции в результате привычки к утреннему завтраку. С целью освобождения от пищевых влияний на КПА желудка ночью мы вынуждены были ограничивать дневной прием пищи завтраком, лишая больных обеда и ужина. Только

вэтом случае можно было надежно исключить влияние пищи на уровни Н+ и ПА желудка ночью.

В т о р о е, подлежащее выполнению, условие

–стандартизация пищевой нагрузки, что достигалось примерно одинаковым набором продуктов, предназначенных для завтрака и ужина, и их одинаковой калорийностью.

Проведенные in vitro опыты по выявлению действия сырого яичного белка и его гидролизата на кислотность и ПА натурального желудочного сока показывают, чего можно ожидать от обогащенной протеином пищи в желудке, ее антацидного и антипептического действий. Эти опыты говорят о том, что в процессе гидролиза даже изначально закисленного белка в желудочном соке закономерно уменьшаются кислотность и протеолитическая активность. Закисленный яичный

белок, взятый в отношении 10 г на 100 мл желудочного сока, привел в процессе гидролиза к 20-кратному снижению кислотности и 3-кратному угнетению протеолитической активности.

Существенно важно, что продукты гидролиза белка подавляют ПА двояким образом: путем связывания Н-ионов и обусловленного этим смещения рН в нейтральную, неблагоприятную для действия пепсинов, сторону, и непосредственно путем, по-видимому, конкурентного ингибирования пепсинов [11, 14]. В этой их способности нельзя не видеть физиологически важного механизма регуляции интрагастрального протеолиза, осуществляемого по принципу обратной связи: чем выше скорость гидролиза белка, тем больше образуется полипептидов и тем более выраженное ингибирующее влияние будут оказывать они на ПА желудочного содержимого.

В закрытой системе этот механизм должен приводить к более или менее быстрой остановке протеолиза, что и наблюдается в действительности [14]. В открытой системе, а именно в конкретных условиях желудочного пищеварения, ситуация иная. Здесь ингредиенты переваренной пищи не только связывают кислоту и пепсины, но и возбуждают их отделение главными железами. Кроме того, в процессе эвакуации подвергшиеся перевариванию компоненты покидают желудок и, следовательно, их влияние на КПА прекращается.

Полученные данные показывают, что пища в желудке больных с дуоденальной язвой не уменьшает, а закономерно увеличивает кислотность. С особо высокой закономерностью это проявляется в антральном отделе, где примерно двукратное повышение кислотности отмечалось как сразу после еды, так и в течение более продолжительных интервалов: в первую половину дня (6 ч) и ночью (12 ч).

Антацидное действие пищи, на которое обычно ориентируются в клинической практике, было, повидимому, настолько непродолжительным, что его не удалось зарегистрировать даже в первые 2 ч после завтрака. О кратковременности кислотопонижающего действия пищи сообщают и другие исследователи [16, 17]. Так, по данным 24-часовой интрагастральной рН-метрии после завтрака, обеда и ужина, у больных с дуоденальной язвой повышения рН в желудке наблюдалось в продолжение 8, 26 и 23 мин соответственно, что суммарно составляет всего лишь около часа в сутки [16]. У здоровых людей, по данным тех же авторов, повышение рН достигало почти 3 ч за сутки.

Судя по полученным результатам, несколько более выраженным было антипептическое действие пищи, которое наблюдалось на протяжении первых 2 ч после еды, но и оно сменялось в последующие часы активацией протеолиза. В результате за более длительные периоды исследования (6 и 12 ч) закономерных изменений в интенсивности протеолиза выявить не удалось.

Таким образом, в действии пищи на интрага-

стральную среду целесообразно выделять два периода: ранний и поздний постпрандиальные.

Ранний постпрандиальный период характеризуется преобладанием влияний, направленных на снижение кислотности и протеолитической активности в желудке. В этот период КПА имеет такие же или более низкие значения, как и в межпищеварительный. Ранний постпрандиальный период сменяется следующим – поздним, в котором кислотность и в меньшей степени ПА повышаются по сравнению с межпищеварительным периодом. Это повышение обусловлено пищевой стимуляцией секреции HCl и пепсинов, с одной стороны, и истощением буферных свойств химуса, с другой. По мере эвакуации остатков пищи и угасания секреции поздний постпрандиальный период переходит в межпищеварительный, в который уровень КПА в желудке устанавливается на более или менее стабильном и свойственном каждому человеку уровне.

Ранний постпрандиальный период у больных с дуоденальной язвой выражен слабо, а поздний, на наш взгляд, представляет немалый интерес при изучении патофизиологии секреторных нарушений при данном заболевании.

Исторически сложилось так, что гастроэнтерологи сосредоточивали внимание главным образом на протективных свойствах обогащенной белком пищи – ее антацидном и антипептическом действии. На этой основе родились прочно вошедшие в практику рекомендации частого кормления больных с дуоденальной язвой, в том числе и весьма проблематичные советы принимать пищу на ночь. Казалось, приемом пищи на ночь удастся снизить хотя бы на время присущую этим больным высокую межпищеварительную кислотность в желудке. Представленные в настоящей работе данные позволяют думать, что так называемая межпищеварительная секреция у больных с язвой двенадцатиперстной кишки представляет собой на самом деле чрезмерную секреторную реакцию желудка на пищевую стимуляцию в поздний постпрандиальный период.

Патофизиологические основы такой реакции хорошо известны. Это и неадекватно высокий секреторный ответ на слабый раздражитель, который З. Маржатка называет патогномоничным для язвы двенадцатиперстной кишки, и высокая плотность обкладочных клеток в составе главных желез желудка, и выявляемая большинством исследователей ненормально высокая постпрандиальная гастринемия, и, наконец, дефектность антродуоденального контроля за отделением соляной кислоты в желудке [1, 7, 12].

Так или иначе пищевой стимул ведет к двукратному и продолжительному повышению кислотности в выходном отделе желудка, то есть в непосредственной близости к зоне ульцерации. Последнее обстоятельство особенно важно, потому что раскрывает возможный механизм повреждения bulbus duodeni чрезмерно кислым содер-

Российский журнал

1.Василенко В.Х., Гребенев А.П., Шептулин А.А. Язвенная болезнь. – М.: Медицина, 1987.

–288 с.

2.Горшков В.А., Колесова Е.Б., Насонова Н.В.

Диффузный способ определения кислотности, сопряженный с исследованием протеолиза в верхних отделах пищеварительного тракта // Лаб. дело. – 1988. – № 9. – С. 35–40.

3.Григорьев П.Я. Диагностика и лечение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

–М.: Медицина, 1986. – 223 с.

4.Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Диагностика и лечение болезней органов пищеварения. – М.: Медицина, 1996. – 514 с.

5.Губарь В.Л. Физиология и экспериментальная патология желудка и двенадцатиперстной кишки. – М.: Медицина, 1970. – 308 с.

6.Комаров Ф.И., Зазаров Л.В., Лисовский В.А.

Суточный ритм физиологических функций у здорового и больного человека. – Л.: Медицина, 1966. – С. 83–93.

7.Комаров Ф.И., Калинин А.В. Язвенная болезнь // Руководство по гастроэнтерологии: В 3 т. / Под общей ред. Ф.И. Комарова, А.Л. Гребенева

–М.: Медицина, 1995. – Т. 1 – С. 456–469, 476–525.

8.Коротько Г.Ф. Физиология пищеварения. – Л.:

Наука, 1974. – С. 202–202.

9.Маржатка З. Практическая гастроэнтерология.

–Прага, 1967. – 646 с.

10.Матросова Е.М., Соловьев А.В. Физиология пищеварения. – Л.: Наука, 1974. – С. 246–268.

11.Мосолов В.В. Протеолитические ферменты. – М.: Наука, 1971. – 414 с.

12.Салупере В. Практическая гастроэнтерология.

–Таллинн: Валгус, 1988. – 287 с.

13.Фишзон-Рысс Ю.И., Рысс Е.С. Гастродуоденальные язвы. – Л.: Медицина, 1978. – 230 с.

14.Черников М.П. Протеолиз и биологическая ценность белков. – М.: Медицина, 1975. – 230 с.

15.Bauerfeid P., Cilluffo T., Emde C. et al. Reduc-

tion of gastric acidity with ranitidine or famotidine // Digestion. – 1987. – Vol. 37. –

P. 136–142.

16.Masoero G., Rossanino A., Arossa W. et al. Daily gastric pH in controls and induodenal ulcer patients // Amer. J. Gastroenterol. – 1988. – Vol. – P. 136–142.

17.Palabiyikogly E., Arican E. et al. The results of radiotelemetring measarements of gastric pH // Abstracs of the 11 International Congress of Gastroenterology. – Hamburg, 1980. – P. 139.

Согласно Маастрихтскому соглашению по эрадикации Helicobacter pylori

(1996), наличие пептической язвы желудка и двенадцатиперстной кишки является показанием для проведения комбиниро-

ванной антигеликобактерной терапии. Для признания эффективности той или иной антигеликобактерной комбинации она должна обеспечивать эрадикацию Н. pylori не менее чем в 80% случаев и хорошо переноситься больными. Однако часто наблюдаются плохая переносимость антигеликобактерной терапии и развитие побочных эффектов. Эти обстоятельства существенно снижают результаты лечения язвенной болезни и определяют актуальность этой проблемы.

Применение классической тройной терапии, так называемый «золотой стандарт», включающей коллоидный препарат висмута, метронидазол и тетрациклин, у 30–50% пациентов сопровождается развитием побочных явлений. Чаще всего они выражаются в абдоминалгии, диарее, головной боли и нарушениях вкуса, что, однако, приводит к преждевременному прекращению лечения менее чем в 5% случаев и не требует специального лечения [4].

При выяснении степени отрицательного влияния метронидазола на переносимость антигеликобактерного лечения J.D. Bell et al. (1995) установил, что у больных, получавших метронидазол, омепразол и амоксициллин, в 3 раза чаще отмечалась диарея по сравнению с теми, кто получал

двойную терапию без метронидазола. Использование двойной терапии с кларитромицином и омепразолом хорошо переносится больными и только у 4–10% пациентов сопровождается развитием сыпи после приема амоксициллина [5]. Замена кларитромицина на амоксициллин сопровождается увеличением частоты побочных эффектов: 45% больных испытывают нарушения вкуса, тошноту, головную боль, диарею и несколько реже – рвоту и боли в животе [5].

При использовании комбинаций с тремя антимикробными препаратами – висмутом, метронидазолом и тетрациклином – частота побочных эффектов составляет 32% (Tytgat G.N.J., 1994), а при замене тетрациклина на амоксициллин – 31% (Penston J.N., 1994).

В схемах с двумя антибактериальными и одним антисекреторным препаратами наименьшую частоту побочных эффектов, по данным E. Hentshel et al. (1993), дает комбинация метронидазола, амоксициллина и ранитидина – 13%. Применение ранитидина с амоксициллином и кларитромицином сопровождается побочными явлениями у 34% пациентов (Al-Assi M.T. et al., 1994). Комбинация омепразола с метронидазолом и амоксициллином часто вызывает развитие побочных эффектов у 49% больных (Bell J.D. et al., 1995).

В последние годы за рубежом апробируется квадротерапия язвенной болезни в составе метронидазола, оксида висмута, тетрациклина и

бактериальных препаратов. У всех пациентов с развившимися побочными эффектами проводили микробиологический анализ кала на дисбактериоз по традиционной методике с определением количества E. сoli, бифидо- и лактобактерий, а также патогенной и условно-патогенной микрофлоры.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

При всех режимах фармакотерапии достигнут высокий уровень эрадикации Н. pylori – более 80% (табл. 3). Наиболее эффективными оказались комбинации с макролидными антибиотиками – джозамицином и кларитромицином, при использовании которых эрадикация Н. pylori наступала более чем у 90% пациентов.

Наиболее высокий процент побочных эффектов дали антигеликобактерные комбинации с джозамицином и амоксициллином. Наиболее безопасными оказались режимы с применением олететрина и кларитромицина. Вероятно, наилучшая переносимость терапии с олететрином обусловлена составом препарата, в котором макролид

– олеандомицин фосфат и тетрациклин – содержатся в оптимальном по переносимости соотношении (1:2). Обращает на себя внимание тот факт, что из 36 пациентов с побочными явлениями у 32 (89%) имелись сопутствующие заболевания печени и желчевыводящих путей.

Таким образом, связь побочных эффектов антигеликобактерной терапии и гепатобилиарной патологии, прослеженная у значительного числа больных, позволяет считать наличие указанных сопутствующих заболеваний прогностическим критерием развития побочных эффектов лечения.

Большинство побочных эффектов развивалось на 5–6-й день антигеликобактерной терапии. Клинически они проявлялись синдромом желудочной диспепсии (снижение аппетита, тошнота, рвота, стоматит, глоссит), синдромом кишечной диспепсии (диарея, метеоризм) и кожными аллергическими реакциями в виде зудящей сыпи и крапивницы (табл. 4).

Наиболее выраженные побочные реакции антигеликобактерной терапии развились у 10 пациентов, побочные эффекты средней степени тяжести – у 14, и легкой степени тяжести – у 12. Примечательно, что у больных с выраженными побочными эффектами на фоне хронического гепатита и цирроза значительно повышалась активность аминотрансфераз крови: АсАТ – 150,3±14,5 ЕД/л, АлАТ – 80,3±12,9 ЕД/л, ГГТ

–392,4±22,5 ЕД/л.

Упациентов с побочными реакциями средней степени тяжести на фоне хронического гепатита и цирроза исходное повышение уровня активности аминотрансфераз было не таким значительным и составило: АсАТ – 100,2±7,4 ЕД/л, АлАТ – 60,1±10,2 ЕД/л, гаммаглутамилтранспептидаза – 280,8±19,5 ЕД/л.

Таким образом, у больных, получающих антигеликобактерную терапию на фоне хронического гепатита и цирроза печени, критерием степени тяжести проявления возможных побочных эффектов может служить исходный уровень повышения активности аминотрансфераз крови.

Мониторинг ранитидина и омепразола продемонстрировал рост их концентрации в процессе антигеликобактерной терапии при всех режимах фармакотерапии. Однако у больных с развившимися побочными эффектами рост концентрации

препаратов в крови был значительно более выраженным (табл. 5).

Прирост концентрации ранитидина и омепразола в крови под влиянием антибактериальных препаратов (во 2-й и 3-й пробах) у больных с побочными эффектами оказался достоверно выше по сравнению с таковым у пациентов, у которых наблюдалась хорошая переносимость антигеликобактерной терапии. Так, концентрация ранитидина у первых возросла 2,8 раза от исходной, а концентрация омепразола – в 2,4 раза.

Следовательно, выраженный прирост концентрации ранитидина и омепразола в процессе антигеликобактерной терапии наряду с наличием у пациентов сопутствующей гепатобилиарной патологии может служить прогностическим критерием развития побочных эффектов такого лечения.

Микробиологический анализ кала у всех больных с развившимися побочными явлениями показал, что у 100% больных с синдромом кишечной диспепсии и у 41,7% больных с синдромом желудочной диспепсии наблюдались признаки дисбактериоза легкой и средней степени тяжести. Средний уровень E. сoli составил у этих пациентов 200,5±25,4 млн/г (при норме 300–400 млн/г), 20% из них составляли E. сoli со слабовыраженными ферментными свойствами (в норме – до 10%). Лактозонегативные энтеробактерии составляли 85% (в норме – до 5%). Содержание физиологических бифидум- и лактобактерий было резко снижено. У 84,6% пациентов присутствовала гемолизирующая E. coli, у 100% выявлялись микробы рода Proteus, у 57,7% – грибы рода Candida.

Для коррекции антибиотикоиндуцированных дисбиотических нарушений нами использован биофлор – эубиотический препарат (15 мл 3 раза в день). Его основу составляет E. coli штамм М17 в сочетании с биологически активными растительными добавками и экстрактом прополиса. В результате терапии биофлором клинические проявления синдрома кишечной диспепсии полностью купировались у 90,5% пациентов на 2–3-й день приема препарата, у 9,5% пациентов

– на 6–7-й день.

Синдром желудочной диспепсии удалось купировать у 41,7% пациентов на 3–4-й день лечения. Повторный микробиологический анализ кала через неделю после начала терапии биофлором показал, что у 96,1% больных восстановилось нормальное количество E. сoli (324,8±52,4 млн/г), а также бифидум- и лактобактерий, уровень которых составил соответственно 109/мл и 107/мл.

E. coli со слабовыраженными ферментными свойствами при контрольном анализе составляли 8,9%, лактозонегативные энтеробактерии – 5,7%.

В результате терапии биофлором у всех больных элиминировались гемолизирующая E. coli и микробы рода Proteus. Грибы рода Candida сохранялись у 19,2% пациентов. Им назначено лечение нистатином. В целом показана высокая клинико-микробиологическая эффективность биофлора для коррекции дисбактериоза, обусловленного антигеликобактерной терапией, что позволяет рекомендовать это средство как препарат выбора для лечения данных пациентов.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Известно, что заболевания печени и желчевыводящих путей отражаются в первую очередь на кинетике лекарств, подвергающихся интенсивному метаболизму в печени (Turnidge, Craig, 1983). К числу этих лекарств относятся наиболее широко применяемые антигеликобактерные препараты

– метронидазол, тетрациклин, макролиды. Уменьшение функциональной активности пе-

ченочных ферментов, особенно оксидаз, может снижать скорость их биотрансформации. По данным Marshall et al. (1977), у больных с вне- и внутрипеченочной обструкцией желчных путей уменьшается объем распределения антибиотиков, вследствие чего их концентрация снижается в желчи и нарастает в крови. Этим может быть обусловлена обнаруженная нами высокая частота случаев связи между развитием побочных эффектов и наличием хронических гепатобилиарных заболеваний.

1.Григорьев П.Я. Клинические аспекты пилорического хеликобактериоза (достижения и нерешенные вопросы): Лекция к актовому дню. – М.: Изд. РГМУ, 1996.

2.Ивашкин В.Т. H. pylori и язвенная болезнь // Клин. фармакол. и тер. – 1997. – № 1. – С. 12.

3.Рысс Е.С., Звартау Э.Э. Фармакотерапия язвенной болезни. – СПб; М., 1998. – 253 с.

4.De Korwin J.D., Lozniewski A. The treatment of Helicobacter pylori infecton // Presse Med. – 1996, Dec. 14. – Vol. 25, N 39. – P. 1917–1922.

5.Delchier J.C., Elamine I., Goldfain D. et al. Omeprazole-amoxicillin versus omeprazole-amoxi- cillin-clarithromycin in the eradication of Helicobacter pylori // Aliment. Pharmacol. Ther.

– 1996. – Vol. 10, N 3. – P. 263–268.

6.Foltz C.J., Fox J.G., Yan L., Shames B.

Evaluation of various oral microbial formulations for eradication of Helicobacter hepaticus // Lab. Anim. Sci. – 1996. – Vol. 46, N 2. – P. 193–197.

7.Heatley R.V. The Helicobacter pylori Handbook.

–Blackwell Science, 1998. – 64 p.

8.Sobhani I., Chastand C., De Korwin J.D. et. al. Antibiotic versus maintenance therapy in the prevention of duodenal ulcer recurrence. Results of a multicentric double-blind randomized trial // Gastroenterol. Clin. Biol. – 1995. – Vol. 19, N 3.

–P. 252–258.

9.Tefera S., Berstad A., Bang C. et al. Bismuthbased combination therapy for Helicobacter pyloriassociated peptic ulcer disease (metronidazole for

eradication, ranitidine for pain) // Amer. J. Gastroenterol. – 1996. – Vol. 91, N 5. – P. 935–941.

Применение блокаторов протонной помпы при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки доказало высокую эффективность этих препара-

тов в купировании симптоматики заболевания, заживлении язвенного дефекта и их безопасность даже при длительном использовании.

Наиболее многообещающим патогенетическим вариантом противоязвенной терапии является эрадикация инфекции Helicobacter pylori. Ис-

следованиями последних лет установлено, что оптимальные схемы терапии основаны именно на ингибиторах протонной помпы. Поэтому появление в арсенале врача первого производного бензимидазола отечественного производства – лансофеда (ФГП «Мосхимфармпрепараты» им. Н.А. Семашко) – имеет, несомненно, положительное значение.

Настоящее исследование предпринято в целях изучения клинической эффективности