5 курс / Госпитальная педиатрия / 3 том Респираторная медицина

цитоплазмой. Описаны единичные случаи выявления узловых образований в легких у пациентов с генерализованным заболеванием [48, 49].

Ювенильная ксантогранулема представляет собой доброкачественный нелангергансоклеточный гранулематоз, в основе которого лежит пролиферация кожных дендроцитов. Гистологически изменения при ювенильной ксантогранулеме представлены скоплениями гистиоцитов, лишенных гранул Бирбека, и специфичными гигантскими многоядерными клетками Тутона, в которых ядра расположены в виде кольца по периферии и окружают гомогенную эозинофильную цитоплазму в центре клетки. У взрослых ювенильная ксантогранулема встречается редко и обычно проявляется солитарными кожными образованиями. Поражение легких имеет место в 1/6 случаев и проявляется двусторонними множественными мелкоили крупноузловыми изменениями, распространенными интерстициальными изменениями либо плотными круглыми изолированными опухолевидными образованиями однородной структуры без кальцинации и регионарной лимфаденопатии. Диагноз ювенильной ксантогранулемы подтверждают гистологическим исследованием биоптатов пораженных органов, в которых обнаруживают четко очерченные узелки, образованные скоплениями гистиоцитов. В 85% случаев в них присутствуют типичные для ювенильной ксантогранулемы клетки Тутона. Гистиоциты и гигантские клетки при ювенильной ксантогранулеме имеют макрофагальные маркеры CD68, но не CD1а, и лишены протеина S-100 [50].

Лечение

Отсутствие доказательной базы в силу редкости заболевания, значительная вариабельность его течения и вовлечения различных органов при ЛКГ затрудняют создание единых рекомендаций по лечению. Попытка выработки согласительных рекомендаций по общему плану лечения взрослых пациентов с ЛКГ была предпринята в 2013 г. группой экспертов под эгидой Euro-Histio-Net [51]. В названных рекомендациях подчеркнуто, что лечение ЛКГ у взрослых пациентов принципиально отличается от лечения детей. Подход к лечению определяется распространенностью поражения (вовлечение одной или нескольких систем организма) и вовлечением в процесс органов риска, создающим угрозу жизни пациентов, наличием признаков активности и характером течения заболевания [52].

План лечения для пациентов с изолированным легочным ЛКГ намного скромнее, чем для больных с мультиорганными поражениями. Безусловным шагом после установления диагноза ЛКГ легких должен стать отказ пациентов от курения [23]. Наблюдение без медикаментозного

лечения может быть продолжено в случаях малоили бессимптомного течения изолированного ЛКГ легких, отсутствия падения функции легких на протяжении 3–6 мес.

Решение о назначении фармакотерапии принимают в зависимости от тяжести клинических проявлений, признаков полиорганного поражения и прогрессирования эаболевания. Предикторы неблагоприятного течения ЛКГ (за исключением ЛГ) до настоящего времени не определены [31].

Наличие выраженных симптомов обосновывает назначение системных ГК в начальной дозе 0,5–1 мг/кг в день на 1 мес с последующим длительным постепенным уменьшением дозы [53].

В случаях мультисистемного поражения без вовлечения органов риска показано лечение комбинацией винбластина и преднизолона не менее года. Названная комбинация признана эффективной и относительно малотоксичной и считается стандартной стартовой терапией мультисистемного ЛКГ. Вовлечение органов риска при мультисистемном прогрессирующем ЛКГ дает основание для назначения химиотерапии. Принятие решения о начале лечения требует тщательной оценки соотношения ожидаемой пользы и возможных неблагоприятных последствий приема препаратов.

Сообщают об эффективности различных схем лечения: комбинацией меркаптопурина, винбластина и преднизолона в течение года, препаратами 2-хлородеоксиаденозина, кладрибином, цитарабином, клофарабином, ингибиторами тирозинкиназы [52, 54–59]. Пациенты с мультисистемным ЛКГ и вовлечением органов риска, которые не отвечают на терапию в течение 6 нед, имеют плохой прогноз и нуждаются в ранней интенсификации лечения [60].

Предварительные результаты исследования, проведенного Обществом гистиоцитоза, свидетельствуют, что при мультисистемном заболевании лечение на протяжении 12 мес в большей степени снижает риск рецидива, чем 6-месячный курс [54].

Помимо оценки выраженности и течения ЛКГ, следует помнить о возможных осложнениях. Развитие спонтанного пневмоторакса требует дренирования плевральной полости и, возможно, торакоскопии. Присоединение респираторной инфекции создает потребность проведения антибактериальной терапии. При нарушении бронхиальной проходимости назначают бронходилататоры. Гипоксемическая ДН является основанием для длительной оксигенотерапии. Тяжелая ЛАГ при ЛКГ требует назначения постоянной оксигенотерапии и ингибиторов эндотелина-1 или фосфоди- эстеразы-5 [61, 62]. Пациенты с распространенной прогрессирующей кистозной трансформацией легких и выраженной дыхательной недостаточностью являются кандидатами на трансплантацию легких.

Течение и прогноз

Течение ЛКГ трудно предсказуемо. У взрослых пациентов с изолированным поражением легких заболевание может протекать относительно благоприятно. Описаны случаи длительной стабилизации и спонтанной регрессии ЛКГ. Основными причинами смерти при ЛКГ являются ДН, ЛГ и опухолевые заболевания (гемобластозы, лимфомы, рак легкого). Маркерами неблагоприятного прогноза у взрослых пациентов с ЛКГ легких являются ЛГ, рецидивирующий спонтанный пневмоторакс, длительный прием кортикостероидов, однако они в большей степени отражают тяжесть существующих клинических проявлений, чем служат ранними предикторами. 6-летнее наблюдение за 45 пациентами с ЛКГ показало, что 27% из них умерли или нуждались в трансплантации легких [63]. Средняя продолжительность жизни после установления диагноза, по итогам наблюдения за 102 пациентами, составила 13 лет, и у трети из них сформировалась ДН [28].

У пациентов с генерализованным ЛКГ, который обычно наблюдается у детей, прогноз менее благоприятен в возрасте младше 2 лет и при поражении органов риска. Тем не менее при проведении адекватного лечения 5-летняя выживаемость достигает 94,4–98,4% у пациентов без вовлечения органов риска и 77% в случаях их вовлечения. В целом, за последние годы с появлением эффективных методов лечения прогноз, даже при генерализованном ЛКГ, заметно улучшился [64–67].

Список литературы

См.

15.9. Лекарственные повреждения легких при медикаментозной терапии

Т.Н. Молостова

Если препарат лишен побочных эффектов, следует задуматься, есть ли у него какие-либо эффекты вообще. Б.Е. Вотчал

Введение

Лекарственные повреждения легких при медикаментозной терапии или использовании средств медицинского применения являются неблагоприятными побочными явлениями применяемых веществ.

Ни один лекарственный препарат, даже самый безобидный на первый взгляд, не может обеспечить отсутствие побочных эффектов. Основатель клинической фармакологии Б.Е. Вотчал указы-

вал на необходимость учитывать не только основное терапевтическое действие лекарства, но и его побочные действия, развитие которых зависит от индивидуальной чувствительности больных и ряда других факторов. Индивидуальные различия

вдействии на организм человека лекарственных препаратов свидетельствуют о невозможности полностью предвидеть и исключить нежелательные эффекты лекарств [1].

Согласно определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), неблагоприятная побочная реакция — это любая непреднамеренная и вредная для организма человека реакция, возникающая при использовании лекарственного препарата в рекомендуемых дозах с целью профилактики, лечения и диагностики [8]. В зависимости от степени тяжести развившейся реакции продолжение приема лекарственного препарата может быть опасным и требует профилактики, специфического лечения, изменения режима дозирования или отмены препарата.

Проблема безопасности лекарственной терапии в век бурно развивающейся фармацевтической индустрии стоит очень остро. Количество лекарственных препаратов, способных вызывать токсические повреждения легких, неуклонно возрастает. Так, в 1972 г. было зарегистрировано 19 лекарственных препаратов, лечение которыми осложнилось поражением легких [24], к 2009 г. их количество увеличилось до 350 [12]. К настоящему моменту на сайте лекарственно-индуциро- ванных респираторных заболеваний http://www. pneumotox.com/ (The Drug-Induced Respiratory Disease Website) зафиксировано более 1200 лекарственных препаратов, обладающих пневмотоксичностью, и описаны характер и частота поражения легких [10]. По данным Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drug Administration) менее 5% от всех лекарственных повреждений легких и в целом менее 1% серьезных и неожиданных нежелательных явлений официально сообщаются

вСША [9].

Многие лекарственные повреждения не воспроизводимы у животных и поэтому не могут быть изучены в эксперименте. Токсические повреждения легких развиваются у небольшого процента больных на препараты, хорошо переносимые большинством пациентов. Более того, если бы лекарственный препарат, назначаемый в терапевтических дозах, вызвал неблагоприятную побочную реакцию у большого количества пациентов, получавших его, такой препарат был бы изъят с фармацевтического рынка [12].

Частота медикаментозного повреждения легких у стационарных больных составляет около 10% [21]. Лекарственные поражения легких занимают 3-е место в структуре неблагоприятных побочных реакций, уступая лишь кожным и гастроинтестинальным реакциям [17].

Восприимчивость легких к медикаментозным повреждениям

Легкие представляют собой уникальный орган, который выполняет не только газообменную функцию, но и ряд важнейших для жизнеобеспечения нереспираторных функций: защита организма от факторов внешней среды, поддержание гомеостаза, метаболическая, иммунная функции

идр. В интерстициальной ткани легких происходят синтез и метаболизм биологически активных веществ, влияющих на тонус гладких мышц сосудов и бронхов, регулирующих давление в легочной артерии, проницаемость сосудисто-тканевого барьера и текучесть крови, обеспечивающих поверхностное натяжение стенок альвеол, создающее оптимальное соотношение между вентиляцией и перфузией, а также осуществляющих защиту организма от попадания патогенных микроорганизмов, различных видов пыли и других аэрополлютантов, способных оказать повреждающее действие на эпителий дыхательных путей. Основными биологически активными веществами являются простагландины. Легкие способны не только извлекать их из сосудистого русла и метаболизировать в клетках сосудистого эндотелия, но и синтезировать простагландины достаточно быстро и в больших количествах. Так, при острых повреждающих воздействиях, таких как анафилаксия, острая гипоксия, эмболизация, в оттекающей от легких крови резко возрастает содержание простагландинов [3]. Эндотелий легочных сосудов выполняет роль биологического фильтра для образующихся в тканях и органах биологически активных веществ и, одновременно синтезируя простациклин и ангиотензин II, играет исключительно важную роль в обеспечении оптимального состояния системной гемодинамики и в сохранении жидкого состояния крови.

Легкие осуществляют метаболизм ксенобиотиков при участии таких ферментных систем, как гидролазная, протеазная, антипротеазная, оксидантная и др. [3]. Альвеолоциты II типа и клетки Клара содержат различные микросомальные ферменты, которые участвуют в метаболизме лекарственных препаратов. Дисбаланс ферментативной реакции в процессе биотрансформации лекарственного вещества приводит к высвобождению токсичных метаболитов, которые вызывают выработку биологически активных веществ, способствующих повреждению ткани легких [13].

Богатое кровоснабжение легких, многообразие нереспираторных функций, метаболическая

ииммунная активность легких, а также индивидуальная чувствительность пациентов создают предпосылки для повреждающего действия лекарств.

Механизмы развития нежелательных побочных эффектов

Клинические фармакологи выделяют четыре основных механизма развития нежелательных побочных эффектов лекарственных препаратов [4].

1.Прямое токсическое действие препарата, повреждающее клетки и ткани организма, имеющее дозозависимый характер. Токсические эффекты не всегда связаны с использованием высоких доз препаратов и зависят от внутренних факторов — индивидуальной чувствительности, обусловленной метаболизмом (генетически детерминированы), функциональным состоянием печени и почек.

2.Фармакокинетический механизм, при котором изменяются абсорбция, распределение, метаболизм и элиминация лекарственного препарата.

3.Фармакодинамический механизм реализуется через рецепторы или мишени, расположенные в различных органах и системах.

4.Лекарственное взаимодействие может приводить к развитию нежелательных эффектов как по фармакокинетическому, так и по фармакодинамическому механизмам.

Важную роль в формировании нежелательных побочных эффектов играют фармакогенетические механизмы. Относительно мало известно о фармакокинетических свойствах лекарственных средств у отдельных пациентов. В то же время индивидуальная фармакокинетика лекарственного препарата в значительной степени определяет его эффективность и вероятность развития побочных действий. Различные наследуемые изменения в генах (аллельные варианты) могут приводить к нарушениям фармакокинетики и/или фармакодинамики лекарственного препарата. В результате изменения фармакологического ответа могут развиться нежелательные побочные эффекты [4].

Лекарственные повреждения легких развиваются по следующим механизмам [11].

1.Механизм окислительного повреждения клеток.

2.Прямое цитотоксическое действие (может усугубляться окислителями).

3.Внутриклеточное отложение фосфолипидов.

4.Иммунные реакции.

Впатогенезе лекарственно-индуцированных повреждений легких особое место отводится свободнорадикальному поражению из-за высокого кислородного потенциала легких. Свободные радикалы напрямую с преодолением антиоксидантной защиты или опосредованно через привлечение провоспалительных цитокинов участвуют в повреждении легочных структур и прогрессировании пневмосклероза [7, 29]. Развитие фосфолипидоза легких лежит в основе пневмотоксичности амиодарона [31]. Примером иммуноопосредован-

ного повреждения является медикаментозно-ин- дуцированная СКВ [26, 30, 32].

Факторы риска развития медикаментозного повреждения легких

•Фармакологические свойства лекарственного препарата (активное и вспомогательные вещества).

•Индивидуальная восприимчивость пациентов, обусловленная генетически детерминированной метаболической способностью или иммуноопосредованной гиперчувствительностью.

•Возраст пациентов. Дети и пожилые люди составляют особую категорию, где требуется внимательное отношение к дозированию препаратов. Незрелая или нарушенная способность инактивировать свободные радикалы и снижение функции почек может объяснять эти особенности у данных возрастных категорий. У пожилых пациентов с возрастом снижается количество β-адренорецепторов и их чувстви-

тельность к β-адреноблокаторам и β2-адрено- миметикам.

•Функциональное состояние органов и систем, участвующих в биотрансформации лекарственного препарата. На степень абсорбции влияют моторика ЖКТ, абсорбционная способность слизистой оболочки ЖКТ и метаболизм при первичном прохождении препарата через печень. Распределение лекарственного препарата в тканях и органах зависит от скорости регионального кровотока, плазменных и тканевых белков, связывающих часть препарата. Связь с белками может изменяться при хронической почечной недостаточности (конкурирование эндогенных продуктов обмена с лекарственным препаратом за связь с альбумином), при печеночной недостаточности (конкурирование билирубина за альбуминовую связь), при исходной гипопротеинемии. Элиминация лекарственного препарата или его метаболитов зависит от состояния органов выделения. Замедление метаболизма приводит к кумуляции лекарственного препарата, повышению риска развития токсических эффектов.

•Тяжесть основного заболевания, по поводу которого назначается лекарственный препарат или комбинация препаратов, и наличие сопутствующих заболеваний, особенно аутоиммунного характера.

•Хронические заболевания легких.

•Образ жизни: интенсивная физическая нагрузка увеличивает скорость выведения лекарственных препаратов, а вегетарианское питание замедляет биотрансформацию лекарств.

•Курение способствует ускорению метаболизма некоторых препаратов [4]. Компоненты та-

бачного дыма потенцируют лекарственно-ин- дуцированные повреждения легких за счет усиления выработки свободных радикалов и активации интерстициальных макрофагов [2], а также в результате изменения структуры α-1-антитрипсина и нарушения способности ингибировать нейтрофильную эластазу [7].

•Лучевая терапия может вызвать радиационный пневмонит, способствовать развитию или усугублению лекарственного повреждения легких

[19].Риск пневмотоксичности рентгенотерапии обусловлен синергидным образованием реактивных форм кислорода, которые преодолевают антиоксидантную защиту легких [7].

Диагностика

На сегодняшний день нет четко установленных критериев медикаментозного повреждения легких, и связь с конкретным препаратом чаще всего вероятная. Один и тот же лекарственный препарат может вызвать различные формы повреждения легких, как и одинаковые по характеру повреждения легких могут быть вызваны разными препаратами. Наиболее важной частью диагностической оценки лекарственного повреждения легких является тщательно собранный анамнез. Пациента следует опросить обо всех принимаемых препаратах, в том числе выписываемых без рецепта, витаминах, пищевых добавках, растительных препаратах и чаях, офтальмологических растворах и кремах для местного применения. Необходимо получить информацию о дозах, продолжительности лечения, а также периоде с первого применения препарата до появления симптомов.

Клинические проявления и большинство диагностических данных неспецифические. Изменения могут быть различной степени тяжести — от малосимптомных летучих инфильтратов до жизнеугрожающих состояний по типу тяжелого ОРДС [2]. Наиболее значимым в установлении диагноза медикаментозного повреждения легких является исчезновение симптомов после прекращения приема препарата. Устранение побочных реакций может занять продолжительное время, особенно препаратов с длительным периодом полувыведения. Окончательным подтверждением лекарственного повреждения легких мог бы быть положительный тест повторного назначения. Однако данное исследование не рекомендуется у пациентов с риском развития серьезных и угрожающих жизни побочных реакций. Повторное назначение «виновного» препарата может привести к усугублению поражения легких и летальному исходу.

Нет ни одного диагностического теста, который может окончательно подтвердить диагноз медикаментозного повреждения легких. Диагностика основывается на исключении других причин легочной патологии. С диагностической целью используются обзорная рентгенография грудной клетки и КТ с

Лечение

Определяющим фактором в лечении лекар- ственно-индуцированных заболеваний легких является отмена препарата. Большинство легочных реакций обратимы после прекращения поступления препарата в организм. Не всегда это возможно, если препарат используется по жизненным показаниям. В таких случаях рекомендуется лечение минимально возможной дозой и добавление кортикостероидов [17]. Использование кортикостероидов бывает полезным при большинстве лекарственных повреждений легких. Однако нет универсальных рекомендаций по дозам и длительности их использования. Это может быть пульс-терапия высокими дозами или длительный прием низких доз кортикостероидов. Все зависит от конкретной клинической ситуации, выраженности симптомов и тяжести состояния пациента.

ВФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России проводились 2 исследования по изучению клинической эффективности ацетилцистеина у больных ОРДС на ранних стадиях и влияния длительной терапии ацетилцистеином на динамику клинических и функциональных изменений у больных, перенесших острое повреждение легких/ОРДС, вызванный вирусом гриппа А/H1N1. В первом исследовании 37 больных ОРДС (основная причина ОРДС — пневмония, в том числе вызванная вирусом гриппа A/H1N1) на ранних стадиях получали ацетилцистеин в дозе 70 мг/кг массы тела

ввиде постоянной внутривенной инфузии в течение 10–12 ч в сутки 7 дней. Терапия ацетилцистеином приводила к быстрому и значительному улучшению показателей оксигенации, повышению сердечного индекса и ударного объема левого желудочка, к уменьшению числа случаев синдрома полиорганной недостаточности, но не оказывала влияния на летальность больных ОРДС [5]. Во втором исследовании клинико-функциональные параметры пациентов, принимавших ацетилцистеин в дозе 1800 мг/сут перорально в течение 3 мес, сравнивали с показателями больных, не получавших данной терапии. Терапия ацетилцистеином привела к более быстрому улучшению

ДСЛ (DLCO) через 3 мес и приросту дистанции в 6-минутном шаговом тесте [6].

Вероятно, использование ацетилцистеина в высоких дозах было бы полезно и при ОРДС вследствие лекарственного повреждения легких. Однако клинических исследований, подтверждающих данное предположение, нет.

Висследовании на животных показано, что будесонид смягчает повреждение легких, вызванное большим объемом вентиляции, вероятно, за счет влияния на проницаемость эпителия, уменьшения отека, подавления местного и системного воспаления, а также снижения апоптоза [14].

Для минимизации медикаментозных повреждений легких и связанных с ними летальных ис-

ходов важно знать наиболее общие группы лекарственных препаратов (табл. 15.19), которые могут вызвать повреждения легких, и помнить о возможных побочных эффектах препаратов на дыхательную систему [12, 22–28].

Химиотерапевтические препараты

•Антибиотики.

•Алкилирующие препараты.

•Антиметаболиты.

•Подофиллотоксины.

•Винбластин.

•Полностью транс-ретиноевая кислота .

•Иринотекан и топотекан.

•Таргетная терапия.

Химиотерапевтические препараты широко используются в онкологии для лечения солидных новообразований и гематологических злокачественных заболеваний. Помимо этого, все чаще используются их иммуносупрессивные свойства для лечения различных воспалительных заболеваний.

Задачей врача является определение связи химиотерапевтического препарата с теми изменениями, которые происходят в легких, как правило, на основе диагностики исключения, и принятие решения о продолжении или прекращении лечения препаратом, который потенциально может спасти жизнь пациенту.

В случае использования комбинированных режимов химиотерапии довольно сложно определить виновный лекарственный препарат. Легочные реакции стали серьезной проблемой, особенно при использовании схем лечения, содержащих блеомицин, метотрексат, циклофосфамид и множество новых препаратов [18, 20].

Считается, что у 10–20% пациентов, перенесших химиотерапию, развиваются респираторные симптомы, непосредственно связанные с лечением [28, 34]. Особое внимание следует уделить профилактике оппортунистических инфекций.

Клиническая картина побочных эффектов химиотерапевтических препаратов

Общими симптомами являются непродуктивный кашель, одышка, лихорадка (присутствует не всегда и, как правило, без озноба). Симптомы могут появляться остро — во время или после введения препарата в случае реакции гиперчувствительности, могут развиваться постепенно — от нескольких недель до нескольких лет после первого применения химиопрепарата, а также могут проявляться спустя годы после прекращения приема химиопрепарата, возможна их реактивация после лучевой терапии [12, 17, 43]. При аускультации легких часто выслушиваются хрипы, которые являются неспецифическим признаком.

Рентгенограмма грудной клетки в случаях химиотерапевтического повреждения легких мо-

Рис. 15.70. Картина цитотоксического медикаментозного альвеолярно-интерстициального повреждения легкого [12]

жет быть без изменений в течение длительного времени, прежде чем появятся типичные изменения легочного рисунка в виде диффузного интерстициально-инфильтративного процесса. Рентгенологическая картина имеет диффузный смешанный альвеолярно-интерстициальный характер, который является признаком ранних эффектов химиотерапевтических препаратов (рис. 15.70). В некоторых случаях может появляться плевральный выпот.

Функциональные исследования легких выявляют снижение ДСЛ (DLCO) по сравнению с исследованием до начала лечения. Диффузия монооксида углерода может снижаться на дни или недели раньше того, как уменьшатся легочные объемы, появятся симптомы и рентгенологические изменения [34]. В нескольких проспективных исследованиях ДСЛ использовалась для раннего выявления начала легочных реакций и своевременного прекращения введения химиотерапевтических препаратов для того, чтобы минимизировать прогрессирование лекарственного повреждения легких [35].

БАЛ наибольшую информативность представляет для исключения инфекционного процесса. Его результаты для оценки ранних повреждений легких от химиотерапевтических препаратов достаточно вариабельны [12].

Антибиотики и их производные

Блеомицин

Блеомицин представляет собой антибактериальное химиотерапевтическое средство. Он был выделен в 1966 г. из Streptomyces verticillus. Его спо-

собность оказывать негативное влияние на легкие была выявлена достаточно быстро и с тех пор является одним из основных факторов, ограничивающих его применение в клинической практике. Частота пневмотоксического действия блеомицина колеблется от 0 до 46% [12]. Исследование легочной функции и рентгенография грудной клетки показывают, что у 20% пациентов, получавших блеомицин, развивается токсическое поражение легких, и до 3% из них умирают от легочных осложнений [34, 36].

Основными механизмами антинеопластического действия блеомицина являются прямое цитотоксическое действие, предотвращение ангиогенеза опухолью, стимуляция продукции различных цитокинов и образование свободных радикалов в результате формирования комплекса между двухвалентным железом и кислородом [37, 40]. Последний эффект объясняет увеличение токсичности блеомицина при вдыхании воздуха с высоким содержанием кислорода, что происходит во время анестезии и в послеоперационном периоде [41, 42]. Чувствительность к повышенному содержанию кислорода в воздухе может сохраняться месяцы и годы после прекращения приема препарата.

Одним из наиболее значимых факторов развития блеомицин-индуцированного поражения легких является кумулятивная токсичность. Пневмотоксичность значительно возрастает при получении суммарной дозы более 450 единиц, а при получении суммарной дозы более 550 единиц была отмечена 10-процентная смертность. В то же время при наличии факторов риска и доза 50 единиц блеомицина может быть достаточной для развития легочных осложнений.

Большое значение имеет способ введения блеомицина: быстрое внутривенное вливание чаще приводит к легочным осложнениям, чем медленная инфузия и внутримышечные инъекции.

Блеомицин метаболизируется ферментом бле- омицин-гидролазой преимущественно в почках. При почечной недостаточности нарушается метаболизм препарата и повышается токсичность. Блеомицин-гидролаза присутствует в большинстве тканей, за исключением легких и кожи. Отсутствие детоксицирующего фермента в коже объясняет изменения, подобные склеродермии, которые иногда наблюдаются при лечении блеомицином [37].

Лучевая терапия сама по себе является распространенной причиной легочных осложнений и, помимо этого, способствует образованию свободных радикалов, токсичных как для опухолевых клеток, так и для окружающих тканей. Одновременное применение блеомицина и лучевой терапии может проявить синергизм в отношении побочных действий. Лечение блеомицином может также реактивировать радиационное поражение легких, возникшее ранее во время лучевой терапии [43].

Токсичность блеомицина может увеличиваться при совместном применении нескольких химиотерапевтических препаратов.

Для мониторирования побочных действий и раннего выявления токсического повреждения легких во время лечения блеомицином целесообразно использовать фукциональные тесты и КТ грудной клетки. Прогрессивное падение DLCO свидетельствует о необходимости прекращения лечения блеомицином [44]. Изменения ЖЕЛ и капиллярного кровотока также являются предикторами пневмотоксичности блеомицина [45]. Высокая чувствительность КТ позволяет установить токсическое повреждение легких блеомицином на ранней стадии. В одном исследовании из 100 пациентов, получавших блеомицин, изменения на КТ грудной клетки были у 38%, в то время как изменения на рентгенограммах — только у 15% [46]. В клинической практике рекомендуется проведение КТ только при наличии специфических симптомов.

Были описаны и другие, более редкие, формы блеомицин-индуцированного повреждения легких: пневмоторакс; пневмомедиастинум; гиперчувствительный пневмонит, характеризующиеся лихорадкой и эозинофилией в периферической

крови или БАЛ [34, 35]; узловые поражения легких (рис. 15.71, а), имитирующие метастазирование опухоли, для дифференциальной диагностики которых необходимо проведение биопсии [47]. Несмотря на то что пневмотоксичность блеомицина проявляется диффузным альвеолярным повреждением (рис. 15.71, б), узловые образования дают гистологическую картину ОП (рис. 15.71, в) [26].

При подозрении на развитие токсического повреждения легких отмена блеомицина оправданна, рекомендуется назначение кортикостероидов. Целесообразно избегать высоких концентраций кислорода во вдыхаемом воздухе и сопутствующей лучевой терапии, а также следует контролировать функцию почек в течение всего периода лечения. В одном исследовании было показано, что если пациент выживает после острого повреждения легких блеомицином, то с течением времени состояние легких может существенно улучшиться [48]. Однако если сформировался значительный фиброз, процесс может прогрессировать несмотря на введение кортикостероидов. Гистологически терминальная стадия блеомицин-индуцированно- го пневмонита напоминает картину ОИП [22].

ор

ор