5 курс / Госпитальная педиатрия / Аутоиммунный гепатит

*Более низкие титры аутоантител (1:20), особенно anti-LKM 1, значимы у детей и должны быть оценены, по крайней мере, в 1 балл.

ПРИМЕРЫ ДИАГНОЗОВ

•Аутоиммунный гепатит 1-го типа, высокой степени активности. Цирроз печени,

класс В.

•Аутоиммунный гепатит 1-го типа, высокой степени активности с внепеченочными проявлениями (аутоиммунный тиреоидит).

•Аутоиммунный гепатит 2-го типа, низкая степень активности.

•Аутоиммунный гепатит 1-го типа, клинико-биохимическая ремиссия.

ЛЕЧЕНИЕ АИГ

Базисная терапия

Отсутствие возможности проведения этиотропного лечения выводит на первый план

патогенетическую иммуносупрессивную терапию, основой которой в настоящее время

11

являются глюкокортикостероиды (ГКС). Механизм их действия при АИГ заключается в нарушении выработки цитокинов, участвующих во взаимодействии иммунокомпетентных клеток. Препаратами выбора служат преднизолон или метилпреднизолон; применение последнего может быть сопряжено с меньшими побочными эффектами ввиду практически отсутствующей минералокортикоидной активности. С целью повышения эффективности иммуносупрессии и уменьшения дозы и, соответственно, побочного действия кортикостероидов, к терапии нередко добавляется азатиоприн, представляющий собой производное 6-меркаптопурина и обладающий антипролиферативной активностью.

сразу после постановки диагноза АИГ, вне зависимости от клинической

симптоматики (I, C).

В настоящее время предложены различные схемы лечения АИГ:

-монотерапия преднизолоном в высокой начальной дозе 60 мг/сут с быстрым снижением в течение 1 месяца до 20 мг/сут.

-комбинированная терапия включает назначение преднизолона в дозе 30 мг/сут и азатиоприна в дозе 50 мг/сут с быстрым снижением дозы преднизолона на 10 мг/сут после первой недели и на 5 мг/сут после второй недели терапии до поддерживающей дозы 10

мг/сут (I, A).

Целью лечения является достижение полной ремиссии не только на биохимическом,

но и на морфологическом уровне. При этом уменьшение выраженности морфологических признаков активности запаздывает по сравнению с клиническими данными и лабораторными показателями. По данным литературы, полное исчезновение биохимических, серологических и гистологических признаков заболевания, позволяющее ставить вопрос об отмене препаратов, наблюдается лишь у 30% пациентов.

Возможность отмены иммуносупрессоров рассматривается у пациентов не ранее, чем через 24 мес после достижения биохимической ремиссии (IIa, C). Перед отменой терапии целесообразно выполнение биопсии печени для констатации отсутствия некровоспалительных изменений. Учитывая высокую частоту рецидива заболевания,

обязательно динамическое наблюдение за пациентом с исследованием биохимических показателей (АЛТ, АСТ) 1 раз в 3 мес, иммунологических (γ-глобулинов, IgG) – 1 раз в 6

мес.

Рецидив констатируется по повышению активности аминотрансфераз, с клинической симптоматикой либо без нее, во время лечения, в период снижения доз

иммуносупрессоров или на фоне полной отмены препаратов. По обобщенным

12

литературным данным, рецидив наблюдается у 50% пациентов в течение 6 мес после прекращения терапии и у 80% через 3 года. Рецидив АИГ требует возвращения к инициирующим дозам преднизолона и азатиоприна, с последующим снижением доз до поддерживающих (IIa, C).

Первичная резистентность к иммуносупрессивной терапии, встречается у 5-14%

больных с подтвержденным диагнозом АИГ. Эту небольшую группу пациентов можно четко выделить уже через 2 недели после начала лечения: показатели печеночных проб у них не улучшаются, а субъективное самочувствие остается прежним или даже ухудшается,

что требует тщательного пересмотра первоначального диагноза для исключения других причин острого или хронического гепатита. Если диагноз АИГ подтверждается, такой пациент рассматривается в качестве кандидата на альтернативные методы терапии, либо, в

случае неуклонного прогрессирования, на трансплантацию печени.

Альтернативная терапия

Отсутствие достаточного эффекта или плохая переносимость преднизолона и азатиоприна дает основание попытаться назначить другие иммуносупрессоры. В

литературе описана терапия с применением циклоспорина, будесонида, такролимуса,

циклофосфамида при АИГ, в том числе и у детей.

Циклоспорин А является селективным блокатором Т-клеточного звена иммунного ответа посредством репрессии гена, кодирующего интерлейкин 2. Применялся у пациентов с АИГ в дозировке 2,5-5 мг/кг/сут. Была продемонстрирована индукция стойкой ремиссии АИГ на фоне лечения циклоспорином как у детей, так и взрослых (IIa, C). В

некоторых случаях комбинировался с преднизоном и азатиоприном. Применение представляет собой возможную терапевтическую альтернативу при АИГ, резистентном к другим препаратам. Назначение циклоспорина может рассматриваться и в тех случаях,

когда речь идет о предупреждении задержки роста у детей и подростков.

Синтетический глюкокортикостероид будесонид характеризуется активным печеночным метаболизмом, высокой аффинностью к глюкокортикоидным рецепторам и низкой частотой системных побочных эффектов. При пероральном приеме препарат на

90% задерживается печенью, где в высоких концентрациях воздействует на патогенные лимфоциты. Исследования продемонстрировали неоднозначные результаты относительно частоты достижения ремиссии АИГ. По-видимому, основное преимущество будесонида

перед преднизолоном заключается в возможности длительной поддерживающей терапии у

13

больных на доцирротической стадии с рано проявляющимся побочным действием системных стероидов.

Такролимус - макролидное лактоновое соединение, имеющее аналогичный

циклоспорину механизм действия, но более выраженный и опосредованный связыванием с другим иммунофиллином. Пилотные исследования продемонстрировали возможность достижения биохимической ремиссии на фоне длительного применения такролимуса, в

том числе у стероидорезистентных больных АИГ. Дозировка – 0,05-0,1 мг/кг/сут. Из нежелательных явлений чаще всего отмечается умеренное повышение креатинина и азота мочевины.

Циклофосфамид назначается вместе с преднизолоном в дозе 1–1,5 мг/кг/сут, как правило, у пациентов с непереносимостью азатиоприна. У некоторых больных возможен альтернирующий прием (50 мг через день). Длительное лечение нежелательно ввиду риска гематологических побочных эффектов.

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПЕЧЕНИ

В связи с наличием в настоящее время реальной возможности проведения трансплантации печени у детей необходимо стремиться к наиболее ранней диагностике АИГ и своевременному выявлению показаний к проведению трансплантации печени у детей с признаками ЦП, печеночно-клеточной декомпенсацией и развитием гепатоцеллюлярной карциномы (I, C).

Обычно основанием для включения в лист ожидания служит появление признаков декомпенсации цирроза или кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода.

Однако явная резистентность к проводимой терапии и неуклонное прогрессирование заболевания позволяют рассматривать в качестве кандидатов на пересадку печени больных на доцирротической стадии (IIa, C). В этих случаях показания определяются как множественными рецидивами на фоне применения стандартных и альтернативных схем медикаментозной иммуносупрессии, так и выраженными побочными эффектами стероидной и цитостатической терапии: остеопорозом, артериальной гипертензией,

изъязвлениями пищеварительного тракта, диабетом, лейкопенией. В качестве признаков угрожающей печеночной недостаточности рассматриваются нарастающая гипербилирубинемия и мультилобулярные некрозы в биоптате.

Прогноз трансплантации благоприятный: 5-летняя выживаемость превышает 90%.

Вместе с тем следует учитывать возможность рецидива, частота которого составляет в

14

среднем 10-35%. В то же время посттрансплантационная иммуносупрессия, в первую очередь ГКС, не только предотвращают отторжение, но и позволяют купировать рецидив.

ПРОФИЛАКТИКА

Первичная профилактика не разработана, вторичная заключается в ранней диагностике, диспансерном наблюдении больных и длительной иммуносупрессивной

терапии.

ВЕДЕНИЕ ДЕТЕЙ

Диагностика и подбор иммуносупрессивной терапии осуществляется в специализированном стационаре, в котором имеются специалисты (гастроэнтеролог,

гепатолог) с опытом ведения данной категории пациентов.

Дальнейшее наблюдение ребенка с АИГ включает: регулярное контрольное обследование с оценкой эффективности проводимой терапии в стационаре / дневном стационаре не менее 2 раз в год (средняя длительность пребывания в зависимости от тяжести состояния может составить от 14 до 28 дней).

При достижении ремиссии больной АИГ подлежит наблюдению педиатром,

гастроэнтерологом (гепатологом) не реже 1 раза в три месяца на протяжении 2 лет с обязательным определением лабораторных и серологических маркеров активности процесса; в дальнейшем – наблюдение специалистами и лабораторный контроль с частотой в 6-12 месяцев (по показаниям).

В период обострения врачебное наблюдение и лабораторное обследование проводится не реже 1 раза в 10 дней; по показаниям ребенка госпитализируют для коррекции терапии и стабилизации состояния.

ПРОГНОЗ

АИГ без проведения необходимого лечения имеет плохой прогноз: 5-летняя выживаемость у таких больных составляет 50%, 10-летняя - 10%. В то же время,

своевременное применение современных схем иммуносупрессии позволяет контролировать течение заболевания.

Факторами риска неблагоприятного течения являются: поздняя диагностика, высокая активность воспаления, позднее начало лечения, детский возраст, а также генотип HLA

15

DR3. Менее благоприятен прогноз у пациентов с АИГ 2-го типа. У них заболевание характеризуется более быстрым прогрессированием с исходом в цирроз печени, а

эффективность иммуносупрессивной терапии значительно ниже.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АИГ – аутоиммунный гепатит АЛТ - аланинаминотрансфераза АСТ - аспартатаминотрансфераза ЦП – цирроз печени ЩФ – щелочная фосфатаза

ANA – антинуклеарные антитела

SMA – антигладкомышечные антитела АМА – антимитохондриальные антитела

Anti-LKM 1 – антитела к микросомам печени и почек типа 1

Аnti-SLA - антитела к растворимому печеночному антигену anti-LC1 - антитела к цитозольному антигену печени типа 1 pANCA - антитела к цитоплазме нейтрофилов

ГГТ - гамма-глютамилтранспептидаза

IgG – иммуноглобулин G

HLA - система генов тканевой совместимости человека (англ. HLA - Human Leucocyte Antigens)

16

ЛИТЕРАТУРА

1.Manns M.P., Czaja A.J., Gorham J.D. et al. AASLD practice guidelines. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatology. 2010. Vol. 51. P. 2193– 2213.

2.Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста. М-Вести. 2011: 112 с.

3.Гундобина О.С. Диагностика и течение аутоиммунного гепатита у детей. Российский педиатрический журнал, 2001, №6, с. 36-37.

4.Лопаткина Т.Н. Аутоиммунный гепатит и его вариантные формы: новый взгляд и новые возможности лечения. Пособие для врачей. М., 2014. 34с.

5.Тюрина Е.А., Горелов А.В., Сичинава И.В., Ратникова М.А., Полотнянко Е.Ю. Особенности клинического течения и терапии аутоиммунного гепатита у детей.

Вопросы практической педиатрии. 2008, (3) 4, с.16-20.

6.Gregorio G.V., Portmann B., Reid F. et al. Autoimmune hepatitis in childhood: 20-Year Experience Hepatology, 1997, V. 25, p. 541-7.

7.Saadah O.I., Smith A.L., Hardikar W. Long-term outcome of autoimmune hepatitis in children. J. Pediatric Gastroentrology and Nutrition. 2000. Vol. 31. P. 273-274.

8.Debray D., Maggiore G., Giradet J.P., Mallet E., Bernard O. Efficacy of cyclosporin A in children with type 2 autoimmune hepatitis. J. Pediatr. 1999. Vol. 135. P. 111-114.

9.Celli A., Harmsen S., Therneau T., Perrault J. et al. Autoimmune hepatitis (AIH) in childhood – 14 years review. J. Pediatric Gastroentrology and Nutrition. 2000. Vol. 31. P. 203.

10.Cullu F., Kutlu T., Erkan T., Ozbay G., Tumay G. Autoimmune hepatitis in children: long term follow up. J. Pediatric Gastroentrology and Nutrition. 2000. Vol. 31. P. 204

11.Bogdanos D.P., Invernizzi P., Mackay I.R., Vergani D. Autoimmune liver serology: current diagnostic and clinical challenges. World J. Gastroenterol. 2008. Vol. 14. P. 3374– 3387.

12.Czaja A.J. Clinical features, differential diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis in the elderly. Drugs Aging. 2008. Vol. 25. P. 219–239.

13.Czaja A.J. Performance parameters of the diagnostic scoring systems for autoimmune hepatitis. Hepatology. 2008. Vol. 48. P. 1540–1548.

14.Feld J.J., Dinh H., Arenovich T. et al. Autoimmune hepatitis: effect of symptoms and cirrhosis on natural history and outcome. Hepatology. 2005. Vol. 42. P. 53–62.

17

15.Hennes E.M., Zeniya M., Czaja A.J. et al. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis. Hepatology. 2008. Vol. 48. P. 169–176.

16.Iwai M., Jo M., Ishii M. et al. Comparison of clinical features and liver histology in acute and chronic autoimmune hepatitis. Hepatol. Res. 2008. Vol. 38. P. 784–789.

17.Johnson P.J., McFarlane I.G. Meeting report: International autoimmune hepatitis group. Hepatology. 1993. Vol.18. P. 998–1005.

18.Kochar R., Fallon M. Diagnostic criteria for autoimmune hepatitis: what is the gold standard? Hepatology. 2010. Vol. 51. P. 350–351.

19.Mackay I.R. Autoimmune hepatitis: what must be said. Exp. Mol. Pathol. 2012. Vol. 93. P. 350– 353.

20.Badia I., Ferro A., Galoppo C., Carabajal P., De Matteo E, Marco I. Autoimmune hepatitis type 1: experience with 107 pediatric patients. J. Pediatric Gastroentrology and Nutrition. 2000. Vol. 31. P. 203.

18