6 курс / Иммунология / Kazmirchuk_V_E_Kovalchuk_L_B_Maltsev_D_V_Klinicheskaya_immunologia

С целью восстановления функции коры надпочечников у детей с тимомегалией могут быть рекомендованы следующие лекарственные средства: отвар и сироп корня солодки, препараты глицирам и Licorice Root в возрастных дозах. Наблюдение и иммунореабилитация должны проводиться клиническими иммунологами под контролем уровня кортизола плазмы крови.

При этом важно поймать, что иммунологические изменения (нарушение созревания Т-лимфоцитов, снижение их количества и функциональной активности) имеют вторичный характер, а поэтому обычно специфической иммунокоррекции не требуют.

§6. Роль возрастной инволюции тимуса в изменении иммунной реактивности в процессе старения организма

Широкое распространение получила гипотеза, базирующаяся на главной роли тимуса как центрального органа иммунной системы в контроле процессов, ведущих к старению организма. Связанные с возрастом изменения иммунной системы затрагивают в наибольшей степени Т-клеточный компонент, находящийся в зависимости от тимической инволюции. Возрастная инволюция тимуса рассматривалась, как ключевое событие в утрате "функции иммунологического надзора" (по Ф. Бернету) и связанной с ней старением. За более чем 50-ти летний период развития клинической иммунологии накопился огромный экспериментальный и клинический материал, в той или иной степени подтверждающий эту гипотезу. Однако проблема первопричины остается не решенной до сих пор. Действительно, тимус активно функционирует в последние сроки внутриутробного развития и в первые годы постнатальной жизни, поставляя в иммунную систему Т-лимфоциты, предадаптированные к реагированию с любым существующим в природе антигеном, так называемые "наивные" или "необученные" лимфоциты. После взаимодействия с антигеном и участия в иммунной реакции эти лимфоциты клонируются, приобретают новые признаки, характеризуются как "клетки памяти", и готовы повторно вступать в контакт с тем же антигеном. Клоны лимфоцитов памяти, объединенных единым Т-клеточным рецептором (ТАГРР) против конкретного антигена, могут существовать в организме неопределенно долго и не нуждаются в тимусе. Следовательно, роль тимуса сводится, преимущественно, к производству наивных Т-клеток, пул которых постепенно сокращается в организме, главным образом, в результате физиологически обусловленной тимической инволюции. Известны многие механизмы возрастной инволюции тимуса, но не известны причины, ее запускающие. В старческом возрасте в тимусе резко снижается уровень лимфоидных элементов (тимоцитов), что приводит к структурным изменениям в органе. Взаимосвязь между физиологической инволюцией тимуса и процессами старения в организме составляет основной предмет этой главы.

Полученные в последнее время данные свидетельствуют о непосредственном участии тимуса в иммунопатогенезе многих заболеваний человека, характеризующихся как иммунодефицитными, так и иммуноагрессивными проявлениями. Однако, еще предстоит выяснить, насколько существенны физиологические и патологические сдвиги в центральном органе иммунной системы для формирования тех изменений в организме, которые происходят в процессе старения организма.

Следует отметить, что тимус человека среди немногих других органов организма подвергается в онтогенезе кардинальным морфологическим и функциональный перестройкам, достигая наибольшего совершенства в конце внутриутробного периода развития, первых лет жизни до пубертатного периода, что совпадает со становлением адаптивной иммунной системы. В дальнейшем орган подвергается генетически запрограммированной гипоплазии.

Давая общую характеристику тимуса, необходимо обратить вимание на его высокую лабильность в отношении морфогенеза. Орган состоит из достаточно стабильных стромальных элементов (эпителиально-ретикулярный комплекс) и находящихся в постоянном перемещении лимфоцитов (тимоцитов) различной степени дифференцировки. Тимус имеет дольчатую структуру, закладывается из 3-го и 4-го глоточных карманов. Эпителиальные стромальные элементы мозгового слоя имеют энтодермальное, а коркового — эктодермальное происхождение. К концу 2-го месяца внутриутробного развития тимус человека имеет только эпителиальные клеточные элементы с соединительнотканной капсулой. Каждая из долей тимуса окружена корковым слоем, который плотно заполнен лимфоцитами, разделенными на ячейки эпителиальными клетками.

Наиболее принятым является положение о том, что лимфоциты тимуса имеют мезодермальное или костномозговое происхождение и заселяют тимическую строму по мере ее созревания. Митотический индекс тимоцитов коркового слоя в 4-10 раз выше, чем в других лимфоидных органах. В мозговом слое плотность лимфоцитов значительно ниже и они находятся на более высокой стадии дифференцировки. Наряду с лимфоцитами там присутствуют и другие клетки (макрофаги, дендритные клетки и другие), расположенные в непосредственной близости к кровеносным сосудам. Особые образования тельца Гассаля возможно формируются из клеток, погибших в органе. В тимусе развита сеть кровеносных сосудов, стенки которых имеют структуры, ответственные за гематотимический барьер.

В процессе старения уменьшается масса тимуса и происходит относительное разрастание мозгового слоя за счет коркового. Наиболее интенсивно функционирующие структуры тимуса начинают замещаться жировой тканью уже после периода полового созревания. У старых людей удается обнаружить гипотрофированный орган с отдельными островками мозговой ткани.

Отмечается некоторое сходство между изменениями, происходящими в тимусе в процессе старения и в ответ на стрессовое воздействие. Известно, что после многих перенесенных заболеваний длительностью более 1-2 дней со смертельным исходом в тимусе обнаруживаются структурные изменения наиболее выраженные в корковом слое. Подобные отклонения выявляются в

тимусе животных после введения глюкокортикоидов, различных цитотоксических препаратов, общего или местного лучевого облучения. Морфологические проявления характеризуются пикнозом основной массы клеток коркового слоя, активным фагоцитозом ядерных фрагментов и практически полным исчезновением лимфоцитов из коры, которая выглядит сморщенной и состоит в основном из эпителиальных клеток, макрофагов, одиночных плазматических клеток. Острая или акцидентальная гипоплазия тимуса также развивается при вирусных, бактериальных инфекциях, злокачественных новообразованиях и в отличие от старческих изменений часто носит обратимый характер. После прекращения стрессового воздействия восстанавливается первоначальный размер тимуса и корковый слой вновь заполняется лимфоцитами.

Возрастная инволюция тимуса, вероятно, является одим из ключевых факторов, ведущих к снижению функциональной активности субпопуляций Т-лимфоцитов и развитию, так называемого, возрастного иммунодефицитного состояния. По мере нарастания внутритимических перестроек выпадают такие свойства Т-лимфоцитов, как способность к оптимальной дифференцировке, перегруппировке генов Т-клеточного рецептора, формированию полноценного набора костимулирующих молекул и другие.

Особенностью тимуса, как зависимого от возраста органа, является то, что максимального развития он достигает к 1-ому году жизни. Среднегодовой темп тимической инволюции составляет около 1-3% и может продолжаться до глубокой старости (100 и более лет). Установлено, что в тимусе человека младенческого возраста постоянно вырабатывается около 2·1010 клеток и около 109 клеток покидают тимус. У взрослых людей эти показатели составляют лишь 0,7-1,0%. По мере развития плода в тимус мигрируют гемопоэтические предшественники с характеристиками общих лимфоидных родоначальных клеток из желточного мешка, эмбриональной печени, костного мозга. После рождения основным источником родоначальных клеток для тимоцитов остается костный мозг. По кровотоку с участием рецепторов, главным образом, адгезивной природы, эти клетки преодолевают гематотимический барьер и через паракортикальные зоны достигают коркового слоя. В отличие от других органов в тимусе отсутствует единый артериальный кровеносный сосуд и родоначальные клеточные элементы из кровотока поступают в орган путем диапедеза через разветвленную капиллярную сеть внешней капсулы. Зрелые Т- и В-лимфоциты в тимус не поступают.

Ключевая роль в Т-клеточной дифференцировке отводится микроокружению, включающему эпителиальные, дендритные, макрофагальньте, миоидные, ретикулярные клетки, фибробласты, "клетки-няньки" и другие стромальные элементы, а также их продукты: внеклеточный матрикс, цитокины, гормоны, нейропептиды и другие. В последние время все большее распространение получает точка зрения, что одна из причин тимической инволюции связана с перестройкой клеточного микроокружения, в частности эпителиальных компонентов. Наряду с ограничением пула мигрирующих в тимус гемопоэтических предшественников снижение дифференцирующего потенциала клеток микроокружения приводит к существенному ограничению пула Т-лимфоцитов, по-

кидающих орган. Снижение пролиферации клеток, изменение профиля вырабатываемых цитокинов, дисбаланс CD4/CD8 Т-клеток, увеличение пула Т-лимфоцитов памяти (CD45R0+) на фоне уменьшения доли наивных Т-клеток (CD45RA+) и другие проявления старения могут быть связаны с нарушением внутритимического микроокружения.

В результате возрастной инволюции некоторые функции тимуса, касающиеся дифференцировки Т-клеток, могут выполнять внетимические образования, в частности связанные со слизистыми тканями. Однако по своим характеристикам такие Т-клетки несопоставимы с лимфоцитами," прошедшими тимическиегпути развития.

Тимическая дифференцировка сводится к ряду наиболее важных процессов: выбор пути развития в Т-клетки, приобретение основных (CD3, CD4 и CD8) и сопутствующих рецепторных структур, обеспечивающих пролиферацию и созревание клеток, перегруппировка генов и экспрессия ТАГРР, положительная и отрицательная селекция Т-клеток, созревание основных субпопуляций (Т-хелперы, Т-цитотоксические, Т-регуляторные) и выход в периферические органы иммунной системы.

Важную роль на ранних этапах развития Т-клеток играет рецептор фактора стволовых клеток c-kit (CD117), присутствующий на предшественниках из эмбриональной крови и на субпопуляции тимоцитов. Число клеток в тимусе и их пролиферативный потенциал существенно снижаются при дефекте c-kit рецептора. С участием c-kit рецептора активизируется адгезия тимоцитов и их миграция в корковом слое.

Среди цитокинов важное значение для развития тимоцитов имеет ИЛ-7, вырабатываемый клетками тимического микроокружения. Дефект выработки ИЛ-7 или его рецепторов на тимоцитах ведет к снижению количества лимфоцитов в тимусе. У взрослых взаимодействие ИЛ-7 с рецепторами может играть роль в межклеточной адгезии с активацией внутритимической миграции. Важнейшая роль рецептора ИЛ-7 в развитии иммунной системы определяется тем, что мутация гена рецептора приводит к тяжелому комбинированному иммунодефициту. Нарушение в системе "ИЛ-7 — рецептор ИЛ-7" рассматривается в качестве одного из важных механизмов, ведущих к дефициту тимопоэза в старческом возрасте.

Постепенно с возрастом в периферической крови сокращается пул CD45RA+ и растет пул CD45R0+ Т-клеток. Возрастная инволюция тимуса приводит к тому, что орган резко ограничивает или перестает наработку новых Т-клеток, способных первоначально распознавать антиген. Иными словами, иммунная система старых людей слабо отвечает на те антигены, с которыми они встречаются впервые, или на те, которые низко иммуногенны и не формируют долговременной иммунной памяти. В то же время, достаточно оптимально развиваются иммунные процессы с участием клеток памяти. Если провести сравнение имеющих очень много сходных механизмов функционирования ЦНС и иммунной системой старых людей, то можно подметить, что в обоих случаях сохраняется память о тех событиях, которые давно прошли, и забываются недавно происшедшие. Следовательно угнетение показателей адаптивно-

го иммунитета — одна из существенных утрат, связанных с тимической инволюцией. Образующиеся во внетимических условиях Т-клетки не способны их полноценно компенсировать.

Фракции Т-клеток с уи δ цепями, которые параллельно с α/β Т-лимфоцитами развиваются в тимусе, менее специфичны по отношению к антигену и обладают в основном цитотоксической функцией. Уровень γ/δ Т-клеток возрастает по мере старения иммунной системы.

Клеточный состав тимуса определяется многими факторами, включая количество тимоцитов, которое зависит от баланса между их пролиферативным потенциалом и гибелью в результате апоптоза. Считается, что физиологическая инволюция тимуса связана с вне- и внутритимическими факторами. Многочисленные экспериментальные и клинические данные свидетельствуют 0 важной регуляторной роли нейрогормональной оси: гипоталямус-гипофиз- гонады-тимус. На моделях трансплантации тимуса от новорожденных и старых мышей бестимусным животным показано, что микроокружение тимуса старых мышей обеспечивает низкую функциональную активность как хелперных, так и цитотоксических Т-лимфоцитов. Состав субпопуляций Т-лимфоцитов у реципиентов менялся в зависимости от возраста мышей доноров. Пересадка тимуса от взрослых доноров оказывала более выраженный эффект в отношении дифференцировки CD4, чем CD8 Т-лимфоцитов. В связи с этим возрастало соотношение CD4/CD8 Т-клеток. У реципиентов, получивших тимус новорожденных мышей, на периферии регистрировался сдвиг в сторону Т-хелперов типа 1 (Thl). В аналогичной ситуации, но при пересадке тимуса взрослых мышей, у реципиентов преобладали Th2 клетки. Тимус старых мышей не способен обеспечить полноценную дифференцировку предшественников Т-лимфоцитов и высокий иммунный ответ против тимусзависимых антигенов.

Структурно-функциональные перестройки тимического микроокружения начинаются в ранние постнатальные сроки. Наиболее заметное прогрессирующее уменьшение доли тимического эпителия продолжается с 1 года до 50 лет жизни. При этом до среднего возраста ежегодно утрачивается около 3% тимического эпителия. В остальные сроки убыль составляет около 1%. Наиболее вероятно, что полное исчезновение тимопоэтической ткани может произойти к 150 годам. С возрастом расширяются периваскулярные участки и происходит постепенный переход от тимического эпителия к периваскулярным структурам. Дефекты, связанные с клеточными и гуморальными факторами микроокружения на уровне тимуса, сводятся к нарушению перегруппировки генов ТАГРР, снижению способности клеток представлять аутологичные антигенные пептиды в ассоциации с молекулами HLA, подавлению выработки цитокинов и факторов роста и другие. Экспрессии мРНК цитокинов в процессе возрастной инволюции тимуса изменяется неоднозначно. С возрастом существенно подавляется экспрессия мРНК и белка ИЛ-2, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-13 и ИЛ-14. В то же время, в меньшей степени страдает экспрессия ИЛ-7, ИЛ-15 и Г-КСФ. Характерно, что выработка таких цитокинов, как ИЛ-6, фактор подавления лейкоза, онкостатин, фактор стволовых клеток и М-КСФ, возрастает. Возможно повышенная выработка ряда цитокинов в тимусе мо-

жет иметь значение в ускорении атрофических процессов в органе. Введение мышам этих цитокинов, за исключением М-КСФ, приводило к выраженной атрофии тимуса.

Особая роль на ранних этапах развития тимоцитов отводится ИЛ-7 и фактору стволовых клеток. Фактор стволовых клеток является лигандом c-kit рецептора и нарушение этих взаимодействий сказывается на процессах дифференцировки Т-клеток. Дефицит ИЛ-7 и его рецептора рассматривается как один из пусковых механизмом атрофических процессов в тимусе. ИЛ-7 вырабатывается эпителиальными клетками, экспрессирующими молекулы HLA класса II, ..способствует перегруппировки генов β цепи ТАГРР, активации и выживанию предшественников Т-лимфоцитов. Мутация гена ИЛ-7 приводит к тяжелому комбинированному иммунодефициту. Обратимые гипопластические процессы в тимусе наблюдаются после введения животным антител против ИЛ-7. Считается, что ИЛ-7 влияет на эффективность дифференцировки CD44+CD25~ в CD44+CD25+ клетки.

Внетимическая регуляция тимопоэза осуществляется нейро-эндокринными факторами. Введение крысам тестостерона приводит к подавлению тимопоэза. Хирургическая кастрация или применение ингибитора тестостерона — лютеинизирующего гормона снижаются атрофические процессы в тимусе животных. Кортикостероиды избирательно воздействуют на тимоциты коркового слоя, вызывая их апоптоз. Экспериментальная модель акцидентальной гипоплазии тимуса основывается на введении мышам внутрибрюшинно преднизолона. Через несколько дней тимус таких мышей представлен преимущественно стромальными элементами. Интересно отметить, что эстрогены и лимфотоксин вызывают инволюцию тимуса у адреналэктомированных мышей без участия глюкокортикоидов. В отличие от глюкокортикоидов эстрогены и лимфотоксин не влияют на уровень лимфоцитов в периферической крови. Важно, что эти агенты стимулируют внетимическую дифференцировку Т-лимфоцитов в печени и других органах. Т-лимфоциты, получившие развитие вне тимуса, менее эффективны в восстановлении реакций клеточного иммунного ответа. Дифференцированные

втимусе Т-лимфоциты несут более полный репертуар ТАГРР, что дает возможность более эффективно отвечать на новые антигены. Кроме того, развивающиеся тимоциты в тимусе проходят строгий селекционный контроль, в первую очередь, на аутоагрессивность. По всей вероятности возрастная инволюция тимуса сопровождается увеличением доли Т-лимфоцитов, развивающихся из предшественников на периферии, что приводит к низкому ответу на новые антигены

впожилом и старческом возрастах.

Определение методами иммуноферментного анализа в сыворотке человека циркулирующих тимических гормонов дает возможность косвенно оценить функцию органа. Уровень циркулирующих пептидов тимуса постепенно снижается с возрастом и обычно после 40 лет их не удается обнаружить. Несомненно, что прижизненная диагностика тимической функции крайне важная проблема клинической иммунологии и иммуногеронтологии.

Прогрессирующая атрофия тимуса сопровождается существенными количественными и функциональными перестройками субпопуляционного состава

лимфоцитов периферической крови. К 100-летнему возрасту достоверно уменьшается абсолютное количество CD3+, CD3+CD4+ и CD3+CD8+ Т-лимфоцитов, а также В-лимфоцитов. Характерно, что с возрастом в циркуляции увеличивается абсолютное количество естественных киллеров с фенотипом CD16+CD56+CD57+. Среди CD4+ Т-хелперов и CD8+ Т-цитотоксических лимфоцитов наблюдаются однотипные изменения процентного содержания CD45RA"1" и CD45RO+ клеток

суменьшением наивных клеток и возрастанием клеток памяти.

Впроцессе старения изменяются не только количественные параметры основных субпопуляций и плотность экспрессии многих поверхностных ре-

цепторов. У лиц старческой возрастной группы отмечено снижение количества наивных CD3+CD45RA+ Т-клеток, CD5+ В-клеток и увеличение активированных CD3+HLA-DR+ Т-клеток, CD3+CD45R0+ клеток памяти, CD3+CD7" лимфоцитов и CD56+ клеток (естественных киллеров). В тоже время у старых людей зарегистрировано снижение плотности CD3 молекул на поверхности Т-клеток. Экспрессия HLA-DR молекул на активированных Т-клетках ниже у старых людей по сравнению с молодыми. В этой же группе обследованных людей плотность CD2 антигена не изменяется на ЕК и снижается на Т-лимфоцитах. Также снижена экспрессия CD7 антигена на ЕК и Т-клетках. На В-лимфоцитах с возрастом увеличивается экспрессия CD20 и CD5 молекул. Несомненно снижение плотности разнообразных антигенных молекул на лимфоцитах приводит к изменению их функциональных свойств.

Впоследние годы активно изучаются механизмы возрастных перестроек клеток иммунной системы на генном и молекулярном уровнях. Известно, что этап активации Т-лимфоцитов, является определяющим в последующей эффективности иммунной реакции. По крайнем мере, судьба 3-х направлений зависит от того, насколько полноценно Т-лимфоциты преодолели активационную фазу: прогрессирование иммунной реакции с реализацией клеточного цикла; переход в состояние анергии; вхождение в апоптоз, вызванный активацией. Многочисленные эффекты, связанные с нарушением ранних стадий клеточной активации, обнаруживаются в стареющих Т-клетках. Среди них отмечаются прогрессирующее снижение числа CD28" Т-клеток; нарушение активации киназ, участвующих в сигнальной трансдукции; сбой локализации различных ферментов, их субстратов, адапторных белков в иммунных синапсах, подобных синапсам нервных клеток, которые образуются при распознавании антигена в результате контактного взаимодействия между Т-лимфоцитом и антигенпредставляющей клеткой.

Несомненный интерес представляют данные о возрастных изменениях экспрессивна Т-лимфоцитах костимулирующих молекул CD28, играющих ключевую роль в пролиферации и активации клеток. У лиц молодого возраста CD28 постоянно присутствует на поверхности Т-лимфоцитов. 95% CD4 Т-клеток и 50% CD8 Т-клеток имеют поверхностные CD28 молекулы, которые являются лигандами CD80 (В7.1) и CD86 (В7.2) рецепторов антигенпредставляющих клеток. В процессе распознавания Т-клетками антигенных пептидов, представляемых в ассоциации с молекулами HLA II дендритными клетками, взаимодействие между CD28 и В7 необходимо для запуска второго сигнала на активацию

ипролиферацию Т-лимфоцитов. Первый сигнал запускается через Т-клеточный рецепторный комплекс. Дефект в экспрессии CD28 молекул ведет к неспособности Т-лимфоцитов реализовывать последующие этапы иммунной реакции.

Старение иммунной системы характеризуется прогрессирующим уменьшением пула CD28+ Т-клеток в периферической крови. Большинство CD8+ Т-клеток

именьше CD4+ Т-клеток могут полностью лишиться костимулирующих CD28 молекул. Обнаружен функциональный разрыв CD28 генного инициатора транскрипции, влияющий на экспрессию CD28 белка стареющими Т-лимфоцитами.

Считается, что CD28" Т-клетки не принадлежат к отдельной клеточной линии, а развиваютеяг из CD28+ Т-лимфоцитов. CD28+ Т-клетки старых людей в культуре in vitro в ответ на повторную антигенную стимуляцию имеют ряд существенных дефектов: необратимая блокада клеточного цикла, так называемое "старение репликации"; укорочение теломерных последовательностей; снижение индукции теломеразы и утрата поверхностных CD28 молекул. Клетки с признаками "старения репликации" в процессе возрастных изменений, а также при инфекционных и раковых заболеваниях дефектны в реализации нормальных механизмов запрограммированной клеточной гибели. В зависимости от изменения экспрес-

сии CD28 молекул на CD4 и CD8 клетках возможны различные нарушения иммунных процессов у старых людей. При повышенном содержании CD8+CD28 Т-клеток возрастает вероятность развития вирусных инфекций и заболеваний,

вызываемых другими внутриклеточными патогенами. При этом страдает цитотоксическая функция Т-лимфоцитов. CD4+CD28~ Т-клетки могут реагировать с аутоантигенами, клонироваться, вырабатывать в высоких концентрациях ИЛ-2

иИНФ-γ и запускать аутоиммунный процесс. Таким образом феномен "старения репликации" и снижение экспрессии CD28 молекул могут быть одной из причин повышенная частоты инфекций и злокачественных новообразований у старых людей.

Вполне обоснованно феномен "старения репликации" лимфоцитов рассматривают в ассоциации с изменением длины теломерных последовательностей хромосом. Определение длины теломер CD4 Т-лимфоцитов периферической крови здоровых людей от 20 до 70 лет показало возрастную динамику укорочения теломерных последовательностей. Ежегодно теломеры хромосом CD45RA+ и CD45R0+ клеток становились укороченными приблизительно на 33 пары нуклеотидов. Однако размеры теломер хромосом людей всех возрастных группах оказалась более длинными в наивных Т-клетках, чем в Т-клетках памяти. Стимуляция CD4+ Т-лимфоцитов человека в культуре in vitro антителами против CD3/CD28 приводит к прогрессирующему укорочению теломер при наличии теломеразной активности. Укорочение теломер в пролиферирующих CD4+ Т-клетках на поздних стадиях долговременной культуры лимфоцитов может зависеть как от внутренних изменений в теломерах, так и от снижения теломеразной активности.

Стареющие Т-лимфоциты имеют болшую готовность к индуцированному апоптозу, чем Т-клетки молодых людей. Апоптозу отводится существенная роль в Т-клеточной лимфопении и дисфункции в процессе старения. Апоптоз, вызванный ФНО-α, значительно возрастает в культуре лимфоцитов периферической крови пожилых и старых людей.

Помимо Т-лимфоцитов, возрастным изменениям подвергаются естественные киллеры. Значительный интерес для иммуногеронтологии представляет факт повышения в периферической крови людей пожилого и старческого возрастов количества естественных киллеров с фенотипом CD16+CD56+CD57+, происхождение, функция и дифференцировка которых могут быть связаны с тимусом, но принципиально от него не зависят. Помимо внетимического пути развития часть ЕК дифференцируются из общей лимфоидной родоначальной клетки, мигрирующей в тимус. Однако в этих клетках не происходит реаранжировка генов ТАГРР и они не экспрессируют ТАГРР. Возможно, с возрастом на фоне снижения темпа внутритимической дифференцировки лимфоцитов компенсаторно возрастает наработка ЕК. Известно, что ЕК являются важным клеточным компонентом врожденного иммунного ответа и, по мере старения организма и снижения эффективности приобретенного иммунитета, они играют важную роль в противовирусной, противоопухолевой защите. Несмотря на увеличение количества ЕК клеток в периферической крови, их функциональная активность снижается.

Таким образом, возрастные количественные и функциональные перестройки в тимусзависимом звене иммунной системы человека приводят к неспособности организма развивать адекватные иммунные реакции, преимущественно на новые антигены. Для подобной ситуации при старении, вероятно, приемлем термин "ригидность иммунного ответа" (В.Ф. Семенков, 1999). На фоне атрофии тимуса снижается не только количество Т-лимфоцитов на периферии, но стареющие Т-клетки утрачивают такие важные свойства, как адекватная активация, пролиферация и дифференцировка. Снижение активности CD4+CD25+ регуляторных Т-лимфоцитов также вносит вклад в иммунный дисбаланс при старении.

основы

ЛАБОРАТОРНОЙ

ИММУНОЛОГИИ