6 курс / Кардиология / Антибиотики

Klebsiel/a, Escherichia co/i, Proteus mirabllis,

но только препараты III поколения про­

являют активность против всех бактерий

семейства Enterobacteriaceae и анаэроб­

ных грамотрицательных бактерий рода Bacteroides, а III и IV поколений - еще

против Pseudomonas aeruginosa и других

неферментирующих бактерий [6, 9]. Цефтобипрола медокарил V поко­

ления обладает бактерицидной актив­

ностью в отношении широкого спектра

патогенов; к ним относятся грамположи­

тельные возбудители: S. aureus и коагула­

заотрицательные стафилококки, S. pneu-

moniae, Е. faecalis, включая штаммы,

резистентные к традиционно применяе­

мым антибиотикам; грамотрицательные

патогены: Н. influenzae, энтеробакте­

рии (кроме штаммов, продуцирующих

/3-лактамазы расширенного спектра дей­

ствия - БЛРС), некоторые штаммы Р. ae-

ruginosa. Расширение спектра активности

в сравнении с цефалоспоринами I-IV по­

коления достигается за счет значитель­

ного повышения аффинности молекулы

цефтобипрола к ПСБ, включая ПСБ-2а,

характерный для метициллин-резистен­

тных стафилококков [26].

В связи с представленным спектром

антимикробной активности исследовате­

ли считают, что методология определения

антимикробной экспозиции для цефепи­

ма и цефтазидима связана с использова­

нием Escherichia coli, Klebsiella pneumoni- ae, Acinetobacter baumannii и Pseudomonas

aeruginosa [6, 31]. Общим для всех цефа­

лоспоринов служит отсутствие значимой

активности в отношении энтерококков,

метициллин-резистентных стафилокок­

ков, листерий; коагулазаотрицательные

стафилококки менее чувствительны к

этим препаратам, чем S. aureus.

Различия в спектре антимикробного

действия между цефалоспоринами раз­ ных поколений представлены на рис. 15.

Основные фармакологические свой­

ства и клиническое применение цефало­

споринов представлены в табл. 6.

Цефалоспорины обладают относи­

тельно низкой токсичностью по срав-

Грамположительные кокки:

Staphylococcus aureus Streptococcus pyogenes Streptococcus pneumoniae

Инфекции, вызванные S. aureus и коагуnазаотрицательными ста-

филококками, S. pneumoniae, Е. faecalis (включая nолирезистен-

тные штаммы), Н. influenzae, энтеробактериями (кроме nродуци-

рующих БЛРС), некоторыми штаммами Р. aeruginosa [З, 14, 26)

нению с другими антимикробными агентами [22, 54] и имеют сходные фар­

макодинамические свойства с пени­

циллинами [36]. По фармакодинамике

преимущество имеют новые цефало­ спорины III и IV поколений, которые

применяются 1 раз в сутки и созда­

ют высокую концентрацию в спинно­

мозговой жидкости, однако они сопро­

вождаются побочными явлениями, суперинфекциями и антибиотикоу­ стойчивостью; кроме того, эти цефа­ лоспорины довольно дорого стоят [51].

Вчастности, оптимальной фармако­

динамикой при лечении среднего от­

ита у детей, вызванного 5. pneumoniae

и Н. influenzae, характеризуется це­

фподоксим (5 мг/кг каждые 12- ч) [18], а

цефтазидим при приеме 1 раз в сутки

довольно длительно способен поддер­

живать концентрацию в крови, превы­

шающую МПК [36].

Клиническая эффективность пре­

паратов зависит не только от степени и

спектра антимикробной активности, на

нее влияет период полувыведения, на­

3.2.Иммунотропные

свойства

Поиск новых возможностей для по­

вышения эффективности лечения ин­ фекционных болезней привел к широ­

кому изучению иммунотропных свойств

цефалоспоринов. С этой точки зрения

данная группа антибиотиков представ­

ляется, пожалуй, наиболее изученной, поскольку эти работы активно проводят­

ся с конца 80-х годов прошлого столетия,

хотя до сих пор остаются определенные

проблемы. Дело в том, что большинство

вопросов, связанных с механизмами воз­

действия цефалоспоринов на иммунную

систему решены на уровне эксперимен­

тальных исследований in vitro и in vivo, в

то время как проявление иммуномоду­

лирующих свойств этих препаратов у

человека в клинических условиях до на­

стоящего времени остаются не до конца

изученными [23].

Как и у всех /J-лактамов, эффектив­

ность антимикробной терапии цефало­

споринами зависит в первую очередь от

фалоспорины возникает реже, чем на

пенициллины, чаще имеет IgЕ-опосре­

дованный характер, что подтверждают кожные пробы, тесты на высвобождение клетками гистамина [24]. Отмечена спо­ собность цефалоспоринов индуцировать

гзт [45].

Иммунотропные свойства отдельных

цефалоспоринов

Иммунотропные эффекты цефалоспо­

ринов, несмотря на наличие ряда общих

признаков, характеризуются чрезвы­

чайным разнообразием и зависимостью

от структуры препарата. Учитывая тот

факт, что область клинического приме­

нения этих препаратов тесно связана с

их поколением, целесообразно рассмо­ треть особенности воздействия цефало­

споринов на иммунную систему в соот­

ветствии с их классификацией (рис. 17).

Среди цефалоспоринов I и П поколе­

ний наиболее изученным оказалось вли­

яние на иммунные процессы цефалори­ дина и цефокситима, которое связано в первую очередь со способностью этих

препаратов вступать во взаимодействие

с ИФН-у и подавлять его биологическую

активность. Вследствие этого у препа­

ратов проявлялся и аллергизирующий эффект [13]. Кроме того, у цефметазо­

ла, как и у цефокситима, отмечены сти­

мулирующие свойства при воздействии

на фагоцитоз, «респираторный взрыв»,

антителозависимую цитотоксичность и

способность к хемоаттракции у полимор­ фно-ядерных лейкоцитов [40-42], а це­

факлор подавлял к тому же продукцию

лейкотриенов (LTB4) у этих клеток [46]. Особое внимание исследователей в

этом плане было обращено на наиболее

часто применяемые в современной ме­

дицине цефалоспорины III поколения, в частности цефозидим и цефтриаксон.

Было установлено, что цефалоспори­ ны IП поколения напрямую вступали в

прямое взаимодействие с цитокинами, а

также влияли на их продукцию. Во-пер­

вых, цефотаксим и цефтриаксон, ком­

бинации цефалоспоринов с клавулано­

вой кислотой оказывали воздействие на

ИФН-у подобно тому, как это было опи­

сано выше для I и П поколений препа­

ратов [13]. В то же время цефалоспори­

ны уменьшали высвобождение ИЛ-6 и

ФНО-а, т. е. обладали противовоспали­

тельными функциями. Так, установле­

но, что резкое усиление эффекта цефа­

лоспоринов происходит при комбинации

их с колониестимулирующим факто­

ром. Комбинация Г-КСФ с цефтриаксо­ ном и метронидазолом была самой эф­

фективной, т. к. наблюдалось повышение

выживаемости зараженных животных,

что сопровождалось умеренным ростом

антибактериальной и миграционной ак­

тивности нейтрофилов, выработки ими

супероксида, наряду с нормализацией

уровня системного ФНО-а и уменьшени­ ем экспрессии ФНО-а и ИЛ-1 в печени. Кроме того, в плазме и перитонеальной

жидкости уменьшался уровень прово­

спалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6,

макрофагального воспалительного бел­

ка-2) [10-12].

Тезис о том, что иммуномодуляция

может быть позитивной и негативной, в

полной мере применим к группе цефало­

споринов. Так, цефозидим обладает вы­

раженной положительной иммуномоду­

лирующей активностью при воздействии

на фагоцитарные функции благодаря наличию боковой цепи R3 [29, 32, 37, 38].

В то же время цефотаксим, в химической

формуле которого отсутствует R3, ока-

пути после опсонизации стимула (бак­

терии или опсонизированный зимозан

для появления: «респираторного взры­

ва»). Эти эффекты наблюдаются: даже

при отсутствии опсонизации или при ис­

пользовании растворимого стимула. Це­

фодизим увеличивал уничтожение как

опсонизированных, так и неопсонизиро­

ванных бактерий, исключая: случаи, при

которых была проведена предваритель­

ная: обработка фенилбутазоном, который

блокирует респираторный метаболизм

гранулоцитов. Эти данные предполага­

ют, что усиление «респираторного взры­

ва», вызванное различными стимулами,

зависело от действия: нейтрофильных

гранул, количество которых увеличива­

лось под действием препарата [31, 33].

У цефалоспорина IП поколения: цефе­ тамета также отмечена способность вли­ ять на функции полиморфно-я:дерных лейкоцитов: усиление фагоцитоза и бак­

терицидной активности, подавление про­

дукции лейкотриенов (LTB4) [46]. Влияние цефалоспоринов III поко­

ления: на примере цефтриабола и цефо­

дизима (Модивид), используемых для

парентерального применения:, на жизне-

способность гранулоцитов крови и их лю­

минол-опосредованную хемилюминес­

ценцию (ХЛ) изучалось В.Н. Царевым [7]. Результаты сравнительного анализа

влияния: разных концентраций цефтри­

абола или цефодизима на жизнеспособ­

ность гранулоцитов крови методом су­

правитальной окраски 0,1% раствором

трипанового синего представлены в табл. 7.

Установлено, что в процессе выде­

ления: гранулоцитов из крови описан­

ным методом жизнеспособность клеток

по окраске трипановым синим составля­

ла 96-98 %, т. е. число погибших клеток

не превышало 2-4 о/о. После инкубации

клеток в течение 60 мин при темпера­

туре 40 °С доля мертвых клеток в конт­

рольных пробах составляла 1,5-5 %, а в пробах с антибиотиками -1,5-14% в за­

висимости от концентрации.

Как видно из представленных дан­ ных, минимальные концентрации обоих исследуемых препаратов (5 мкг/мл) ста­ тистически не отличались между собой и

от значений, полученных без антибиоти­

ков. Для цефтриабола показатель погиб­

ших клеток составлял 2,67 ± 0,24 %, для

цефодизима -1,75 ± 0,15% (р > 0,05).