6 курс / Кардиология / Иммунология_и_вирусология_Себякин_Ю_Л_

3]

Попагают, что он обеспечивает "первую линию обороны" 01 инфекций, пока не

вкmoчился иммунный ответ.

Основные комnонеюы этого nym активации системы KOМIDIeMeкra - СЗЬ, фaICГOр D и фактор В. Цирку.'1ИруюЩИЙ в крови активный фaIcroр D

расщеIDIЯет фaICГOР В, образуя активный ферменr ВЬ, КоторblЙ, связываясь С

СЗЬ образует С3-конвepraзу. Конверта.за вырабa1ывает дополнительное

количество СЗЬ, которое, кооперируясь гр)'IПIой с ВвСЗЪ, образует С5- конвертазу. Конвертаза расщеnляeт С5 и далее идет развиrиe по цепочке к

лиmческому комплексу (рис.17).

KOMrurmcCbl

AНТИI1!И·АНТИТВЛО

СI~A.xnIaRpoaaниыAСJ(СlqоСJrоС1а) ЮIAССИЧЕС1<ИЙПУТЬ

с4 i~ C5-Jr~

;,~ТГЩСЪ!

АЛЬТЕРНАТИВНblЙ I1YТЬ

D

Рис.17. Схема классического и альтернативного пym активации

белков системы KOМIDIeMeнra.

для альтернативного пym требуются ИОJIЫ Mg2+,ДJDJ классического -

2+ 2+

мn иСа .

Как видно, ОДНЮf из центральных моментов является образование СЗЬ. Надо сказать, что этот фра.гменr образуется спонraнно и без активации комплемента, однако быстро разрушается специфическими ингибиторами. Появление полисахаридов микроорганизмов защищает СЗЬ, в результате он сохраняется и активирует альтернативный пугь. Кроме того, С3Ь может

связываться с макрофагами и другими лейкоцитами, активируя их и запуская

неспецифический иммунный ответ.

Малые белковые фрагмеюы СЗа,С4а,С5а могуг связываться с

~'чными клетками, стимулируя секрецшо гистам:ина, в результате образуется

месrnое воспаление, отек, которым оБЫ'ПIо сопровождается активация системы

комплемеНТI1.

http://www.mitht.ru/e-library

32

Каскад комплемента и действие на мембранv. Сборка поздних компонентов начинается с расщеrmения CS и образования CSb, который связывается с СS-конвертазой и присоединяет С6. ОбразовавIIIИЙся комплекс CSM затем связывает С7 и С8 и присоединяет 6 молекул С9. При >том получается комплекс С5Ь6789. Два таких комплекса объединяются и образуют большой лиrический комгшеI<С молекулярной массой около 2 млн дальтон, имеющий кольцеобразное расположение молекул с диаметром 1О нм.

ЛИrические комплексы образуют трансмембранный водный канал,

дестаБИJDIЗИРУЮТ',ЛИIIИДНЫЙ бислой, делают мембрану проницаемой (рис.18).

РиС.18. Схема сборки поздних компонентов комплемеиra и

образования 1рансмембранного канала.

Bнyrpь клетки осмотически накачивается ВОда, в результате клетка набухает и лопается. Эroт процесс настолько эффективен, что даже небольшое количecmо JIИIИЧеских KoмrmeKCOB (1-2) способно убить клетку. Лизис может происхоДИlЪ не только за счет большой разности ОСМО1ИЧеского давления по обе стороны поверхности мембраны, но и просто за счет дезорганизации

плазмa:mческих мембран.

Поскольку :каскад комплемеиra действует как усиmrreль, а в

результате вызывает воспаление и разрушение клеток, очень важным является

КОН1рОЛЬ за процессом и дезакгивацией активных компоненroв после уничтожения инфе:rщии. чтобы не наносить вред самому организму. это

достигается по крайней мере двумя способами: во-первых, специфические

белки-ингибиroры, содержащиеся в крови. связывают активированный комплекс С1, блокируя его дальнейшее действие, и расщепляют СЗЬ, тем самым шuucrивируя его. В противном случае весь запас СЗ без этих ингибигоров может быть израсходован из-за наличия положигельной обратной связи в цеIIИ реакций альтернативного пути.

Вторым ВОЗМОЖНЫМ ~Iеханизмом регуляции яв:rяется нестаби.ThНОСТЬ

аil.тивированных ко~шонентов каскада: если ОЮI тотчас же не связываются с

опреде.'lеЮlЬШ КОМIюненто\( цепи и.1И близпеЖdшей меыбраной, они быстро

дезактивируются.

Ярки~( npю(еро\( '.'·1ого С.l'·жат аil.тивиро~аl!НЫЙ кощюнент С-1. Де.lО

http://www.mitht.ru/e-library

33

в том, что после расщеJшения предшественника происходят конформационные

изменения в молекуле, ПРИВОД!IIЦИе к короткоживушей, хотя и активной форме. Такая активная форма, имеет гидрофобный участок, а таюке боковую цепь глугаминовой кислоты С высокой реакционной способностью (рис.19).

Время полу жизнн ТaIGIX активных форм очень мало (-0.1 мс). они

успевают связаться ТОЛЬко с тем участком мембраны микроорганизма, который

аю:ивировал комIlоиem'ыl комnлеменra, В не распространяются на нормальные

ЮIeтICИ хозяина.

Вершгmо, изначально система комnлеменra группировалась вокруг компонеШ'а СЗ. При этом обеспечивалась возможность не только его

дальнеЙIIIей активации. но и усЮlения действия <<Профессиональных»

фагоцитов - макрофагов, которые разрynuum: и поглощaзm. различные

МИКроорганизмы.

Система поздних компоненroв С5-С9 с лиrическим KOМIDIeKcoM появилась, видимо, эвоmoционно значительно позже. это подтверждается тем фактом, что люди. у которых отсутствует один из поздних компоненroв и

поэтому не может бы1ъ образован литичес1<ИЙ KOМIDIeKc, тем не менее

достаточно хорошо защmцены от действия БолыIIиитваa ТИПОВ бактерий.

http://www.mitht.ru/e-library

34

ВОПРОСЫ для САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ

1. Какие белки входят в систему комплемеша?

2.Какие пуги активации сж,емы комплемеНТ'd вы знаете?

3.Пространственная С1руктура Clq.

4.Каков состав С3- и С5-конвертаз по классическом) и альтернативному пути активации?

'i. Почему ЮlассичесlCИЙ путь активации системы комплемента называIQТ пршщип:ом работы усилителя?

б. На чем основана положиreльная обратная связь акгивзцин системы комплемента по альтернативному пуги'?

7. Что называют лигическим комnлексом?

8. Что такое трансмембранный водный хапал?

http://www.mitht.ru/e-library

~б

вирусами, они через несколько Шlей активируются, становятся клетками­

эффекторами, связываются с Юlетками-мишенями и убивают их (рис.21).

Рис.21. Схема механизма, позволяющего цитотоксической Т-клетке

узнавать и )'НИ'ПОжать собственные клencи организма, инфицированные

вирусом.

Циroтoксичесmе Т-клетки защищaюr нас от определеШIЫХ заболеваний: реагируя с чужеродными вирусными aиrигeнами,

экспрессируе.м:ыми на поверхности зараженных клеток до начала реroппcaции

вируса. Они убивaюr Э1И клетки и тем самым препяrcтвyюr размножеюno вируса, Хотя молекулярные механизмы разрушения пока не ЯСНЫ, ИЗ8ec'Пlо,

что одиночные циготоксичесmе клетки убивaюr много клеток-мишеней и

http://www.mitht.ru/e-library

37

большинl.:ТВО аитиrенов необходимы Т-хе"mеры, некоторые антигены Moryr aкnmИРОВIПЬ В-лимфоциты без по!\1ОЩИ Т-КJIeтoк. Такие независимые от Т­ клеток ангиге:ны обычно представляюr собой больпmе полимеры с

идентичными повторяющнмися детерминантами.

б). Некоторые Т-хеJПJеры О11\ечают на aнrиrен, выделяя ряд pa3личиых

веществ, которые апивируют различные леЙICОциrы, в том числе, и лимфоцкlы

дрyrиx ТШIОВ. Все эти факторы нaзывaюr ли:мфоICИВaМИ или шrrepлейхянами

(т.е, (<Посредники между лейкоцитами»). В отличие от aшmeп, эти вещества не узнают aнmreн, вызвавППIЙ их образование и:не реагируют с ним.

Один из наиболее важных и изученных лвм:фокинов - фarrop, ингибирyIOЩИй :миграцию макрофагов, armвирует находящисся пo6лвзocm махрофarи. x<m>pwe начинаюг более активно фагоцитировап. И nepeвapивзn, вие.привmиecя организмы. Кроме того, ках ухаза.ио в названии. он иигибирует

миграцию макрофагов, они хOlЩeIПpируя их в облacrи, где бьши аю:ивированы

Т-лимфоциты ч.ужерод8ыми микроорганизмами вyиичroжaюr их.

Другой важный лимфоICИН - фaк:rop роста т-ЮIетох ИJ1В инrep31ейкин-2. он связывaercя рецепторами на поверхности активированных Т-клеток и

стп:мулирует их пролиферацию. ЕсJПf T-клeтICИ активируются ашигеиом в культуре и при этом постоmно присyrC11lУет шrrepлеЙICИН-2, то они делятся :неограииченно. Таким образом, можно получить aнmгeн-специфические линии

Т-ЮIeroк, которые MOгyr БЫ'IЪ КJIоllИpOваны: С получением гомогенных

популяций Т-хeзmеров, Т-сynpeccоров или t-циroтoХСИЧССICИX ЮIeroк. Т-cvпрес:соры Через несколысo лет, после того, как бьmа открыта

способнОС1.Ъ Т-ли:мфоциroв помогать B-клerIOlМ в выребот1<е amиreл, ВЫЯСИИЛОСЬ, что существуют T-КJIeтJЩ которые поД8ВЛЯlOТ (суп:рессируют)

О11\ет B-ЮIеток. Тахая сynpecсия приводит к образованию Т-толлepaиmосщ т.е. клeтICИ становятся cnецифичссI<И :нечувствитenьиы:ми к данным 8НIШ'eН8.М.

Т-супрессоры, как и большинство Т- и В-лимфоцитов, функционируют ТОЛЬКО в том случае, когда их непрерывно побуждают :к: этому Т-хeзmеры. Однако, Т-хeзmер, аюивирующий Т-супрессор, сам ШlГИбиpуется

этой клеткой. Эra обpa:maя связь полезиа, Т.К обеспечивает саморегуляцию armвности клеток обоих ТШIов. Полагают, что среди :миллиардов Т­ ЛИМфоЦИТОВ большую част.ь составляют Т-хелперы И Т-супрессоры, реГулирующие аюив:ноС1Ъ Т- и В-лимфОЦИТОВ.

Один из механизмов, определяющих взаимодействие регуляторных Т­ Юlеток с B-IC.Четка.ми или другими Т-клетками может состоять в узнавании чужеродного антигена, прикреJUIенного к поверхности лимфоцитов. Другой

механизм узнавания может состоять в использовании иди:отип­

аНГИИДИОТИШlЧеских взаимодействий.

Обнаружены два типа Т-хелперов, реагирующих ПО разным механизмам (гетерогенность популяции Т-хетеров). Однако, наиболее вероятном является взаимодействие между Т-и Б-лимфоцитами с помощью

секреции специфических молекул.

http://www.mitht.ru/e-library

38

И действкгельно, из Т-лимфоцитов бьm выделен ряд регуляторных белков, названнЫХ хелперными факторами, которые обладают той же антигенной специфичностью, чго и вырабатывIoщиеe их метки (в ОТЛИЧillf от ЛИМфОI<ИНов не имеющих специфичносrn к aнrигенам). Другой важной особенн()("'ТЬю 'Этих факторов является то, чro ОНИ реагируют не только с aнmиди:отшmческими aнmreнами. но и с aнrиrелами к некоторым белкам,

кодируемым генами главного ко:мплекса гистосовмеcmмосrn (МНС-П) - большого хромосомного района, тесно связанного с функцией Т-меток.

Ан'гигены ГЛавНОГО КОШlЛelSса rиqосовмеcrимости. как извеС1НО, пересадка ткани донора другой особи того же вида

(аллотрансплaнnщия) ИJIИ иного Вида (ксенотрансrшaнraция) сопровождается oтrоржением трансплaR'l'lПa. это обычная peaIЩИЯ оргaIOlЗма, а вернее

иммунная реахция на чужеродные aнrиreны, находящиеся на поверхноCПI

метоК пересаживаемой ткани.

Реже встречается обраrnая реакция - агрессия со стороны

трансплантата по О1Ношению к тканям рецшшенra. Реахция - "1рallСIDIaJПaТ против хозяина" вознmcaer при ослабленной иммyшIой системе "хозяина".

обе эти реакции нaзывaюr tpaНсплaпraционными реахциями,

направленными на так называемые 8IП1П'eНЫ гистосовмecmмости, среди

которых наиболее важными является семейC'ПIО антигенов, кодируемое

комплексом генов МНС (major compattЪi1ity complex).

Молекулы МНС имeюr особое значение для нормального Т­

меточного нммyниrera. Т3.I<, если на обычный aнmreн реагирует 0,1% меток,

то на МНC-aнrnreны - 5-10010 клеток МНС-антигены имеются на поверхности меток всех высших позвоночных (у мыши они называются антигенами Н-2,

гены комплекса находятся в 17 хромосоме, у qеловека - lfl.,л, а гены расположены в коротком плече хромосомы 6).

Выделяют два класса МНС-ангигенов - класс 1 и класс П, наборы

гликоnpoтeшюв клеточной поверхности. В ТРallСIDI8ИТaЦИОнн:ъrx реакциях

цитотоксические Т-метки oтвeчaюr на гликопротеины класса l, а Т-хещreры -

ГJIИКоnpoтeины масса П.

ГликоцротеШIЫ класса 1 Гликопротенны МНС класса 1 кодируются

по меньшей мере тремя генe:mqесI<RМИ локусами, обозначаемыми Н-2К, H-2D, H-2L У МЬПIlей и ЮА-А, ЮА-В и НLA-C У человека.

Каждый из этих локусов кодирует одну поЛШleпrиднyю цепь с М.м. 45000 (-345 аминокислот). Поmmепrnд cocтoкr из короткого С-участка, расположенного внугри клетки, за которым следует короткий гидрофобный участок, проювывающий шmидный бислой, а затем длинный N-КOlщевой

отрезок снаружи. Последний участок (-80%) CBepнyr в три домена, два из

которы:>; содержат Ш1сульфидные мостики (рис22).

1'ликопротеины класса 1 имеются на поверхносrn почти всех соматических К:1еток. содержащих ядро - 1\% бе:lЮI мембраны. ОlШ и~!еют

http://www.mitht.ru/e-library

в каждом локусе СУЩec'l1lует большое число

аллелей (алътернarnвных форм одного и того

же Вида гена).

Рис.22. Структура глmюnpoтeина МНС

классаL

Гликоцротеины гистосовмecmмОcm

классаП.

Эro полиморфные гликопротеины,

отличающиеся тем, чro не так широко

распространены как ГЛИI<Опротеины: класса 1:

ОIШ СВОЙC11lенны ТOJIЫ(o клеткам

определенных rnпов, таким как боЛЪШШIC11l0

В-лим:фоцитов, некоторые T-лим:фоЦИ1Ы, некоторые .махрофam.

гликоI1pоо'еины класса П состоят из двух полипеIlТИДНЫX цепей а.-цепь (мол.м 28 000) и ~-цепь (мол.м Обе цепи

кодируются НLA-D областью (у человека), прохоДlff мембрану и гликозилируются. Возможно, они тоже образуют a:нmтeлоподобные домены (рис.23).

Рис.23. Структура глнкопротеШ18 МНС класса В.

Ассоциативное vзнавание мне в середине 70-" годов при изучении гликопротеинов МНС И их взаимодействий с Т-К'1етками бы.'!

установлен ряд закономерностей, из которых наиболее важными являются

следуюIЦИ<:::

1. Большая часть Т-лимфоцитов не отвечает н!! !lнтиген в растворе, а отвечает на ангиген. связанный с поверХflOСThЮ клеток. Например, Т-хелперы реагир''IOТ

на аНТИ1'ен находsпдийс;! шt поверхности антигеЮ1редставляющю; клеток, а

http://www.mitht.ru/e-library