6 курс / Кардиология / Омега_3_полиненасыщенные_жирные_кислоты_в_современной_кардиологической

Рисунок 1.1.1. Конфигурация 18–углеродных насыщенных (А) и мононенасыщенных (Б) жирных кислот.

1.2. НЕЗАМЕНИМЫЕ И ВОСПРОИЗВОДИМЫЕ ЖК. ПРЕДИКТОРЫ ЖК В ОРГАНИЗМЕ

Известно, что в обмене веществ у млекопитающих участвуют следующие ПНЖК: пальмитолеиновая (ω–7, 16:1, D9), олеиновая (ω–9, 18:1,

D9), линолевая (ω–6, D6, 18:2,D9, 12), линоленовая (ω–3, 18:3, D9, 12, 15),

арахидоновая (АК) (ω–6, 20:4, D5, 8, 11, 14) и эйкозапентаеновая (ω–3, 20:5, D5, 11, 14, 17) (табл. 1.1.2.).

Втканях животных встречаются и другие полиеновые жирные кислоты (C20, C22, C24), образующиеся из линолевой и линоленовой кислот путем удлинения углеродной цепи. В клетках и тканях ПНЖК встречаются не в свободном состоянии, а в составе липидов различных классов: триглицеридов, фосфолипидов, кардиолипина, сфинголипидов, эфиров стеролов и жирных кислот (например, эфиры холестерина, восков) [Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф., 2004].

Ворганизме человека синтезируется большинство ЖК, кроме полиеновых, которые должны поступать с пищей [Левачев М.М., 2002; Norum K.R., 1992]. Клетки организма человека способны образовывать моноеновые жирные кислоты, т.е. жирные кислоты, содержащие одну двойную связь (например, пальмитолеиновая – 16:1 или олеиновая кислота – 18:1). Способность образовывать некоторые ПНЖК, состоящие из 18 углеродных атомов и содержащие две и три двойные связи, клетки животных и челове-

~11 ~

ка утратили. Вот почему линолевая (18:2) и α –линоленовая (18:3) ПНЖК являются незаменимыми или эссенциальными для человека и должны поступать в организм с пищей. Именно эти ПНЖК являются предшественниками двух больших семейств длинноцепочечных ПНЖК (ДЦ ПНЖК): ω–6 (линолевая) и ω–3 (α–линоленовая кислота). Для полноценного питания необходимы линолевая, линоленовая и арахидоновая кислоты. Арахидоновая кислота (АК) поступает в организм с пищей (растительными маслами) и частично синтезируется организмом из линолевой кислоты, что обеспечивает ее постоянное присутствие в организме человека. Основные источники полиеновых жирных кислот для человека – жидкие растительные масла и рыбий жир, в котором содержится много кислот семейства ω–3 [Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф., 2004].

Незаменимые ЖК подвергаются в организме дальнейшим превращениям. Так эйкозапентаеновая (ЭПК) и докозагексаеновая (ДГК) кислоты образуются из альфа–линоленовой кислоты, а арахидоновая – из линолевой. В результате расположение двойных связей дистальнее ω–9 не меняется, в связи с чем ПНЖК классифицируют на ω–3 и ω–6 семейства, которые отличаются по происхождению и по своему влиянию на организм.

Синтез длинноцепочечных ω–3 ПНЖК в организме человека происходит медленно [Tinoco J., 1982], а при старении и некоторых болезнях теряется способность синтезировать ЭПК и ДГК из α –линоленовой кислоты, потребляемой с пищей. А так же ω–3 и ω–6 ПНЖК конкурируют в реакциях за ферменты: десатуразы и элонгазы [Holman R.T., 1964]. Поэтому ω–6 ПНЖК в большом количестве потребляемые с растительными маслами, тормозят синтез ЭПК и ДПК из α–линоленовой кислоты в организме.

1.3. ЕСТЕСТВЕННЫЕ ИСТОЧНИКИ ПНЖК В ОРГАНИЗМЕ

Естественными источниками ω–3 ПНЖК является рыба, мясо морских животных, а ω–6 ПНЖК – зерновые культуры и большинство растительных масел (табл. 1.3.1.). Основные пищевые источники полиненасыщенных жирных кислот ω–3 типа – рыба, особенно лосось, макрель, сельдь, сардины, форель, тунец и нерыбные морепродукты: морские моллюски, ракообразные, водоросли, в которых из кислот данного семейства преобладают эйкозопентаеновая (С22:5) и докозагексаеновая (С24:6).

Наибольшее количество ω–3 ПНЖК в жирной морской рыбе (скумбрия, сельдь, лососевые, палтус). Наиболее богат полиненасыщенными жирными кислотами ω–3 типа рыбий жир.

В продуктах не морского происхождения из полиненасыщенных жирных кислот ω –3 типа встречается, в основном, α–линоленовая кислота. Альфа–линоленовая кислота содержится в овощах (преимущественно в листьях) и фруктах, хлебе из непросеянной муки, грецких орехах, растительных маслах (льняном, конопляном, соевом, рапсовом, масле канолы, масле семян тыквы), а также образуется в мхах и водорослях. Причем

~ 12 ~

лишь единственный продукт – льняное масло – содержит много α– линоленовой кислоты. В других растительных и животных жирах, а также орехах, семечках, сое ее содержится очень мало.

Таблица 1.3.1. Состав жирных кислот растительных масел, жиров морских животных (% жирных кислот) и зерна (г/100 г)

Для нормального баланса обменных процессов с пищей должны ежедневно поступать ПНЖК того и другого типа. Чтобы организм получал полиненасыщенные жирные кислоты, нужно съедать 20–30 г растительных масел в день. Очень важно оптимальное соотношение в пище ω–6/ω–3 ПНЖК, которое должно составлять от 5:1 до 10:1.

Считается что, переход первобытных людей от собирательства к земледелию привел к росту потребления зерновых и увеличению содержания АК в рационе. Соотношение ω–6/ω–3 в рационе у аборигенов, занятых собирательством и охотой, чья диета близка к диете первобытного человека, составляет 1:1–4:1. Показатель ω–6/ω–3 ПНЖК в рационе европейца колеблется от 15:1 до 20:1, что является причиной высокой атерогенности.

При потреблении 20–30 г растительных масел организм будет получать примерно 10–15 г полиненасыщенных жирных кислот омега–6 типа, соответственно нужно получить минимум 1–1,5 г полиненасыщенных жирных кислот омега–3 типа. Структура питания во многих странах, в том числе в России, сегодня такова, что при общем избытке жира, количество полиненасыщенных жирных кислот ω–3 типа в суточном рационе существенно ниже рекомендуемых норм. Хронический дефицит ω–3 ПНЖК в питании – широко распространенное явление в России, и это существенный фактор риска возникновения сердечно–сосудистых и онкологических заболеваний [Беспалов В.Г., 2002].

Однако следует учитывать, что употребление большого количества морской, особенно хищной рыбы, грозит опасностью получить значитель-

~ 13 ~

ную дозу веществ, загрязняющих воду и накапливающихся в рыбе. Кроме того, загрязнения в виде метил–ртути или органических соединений, обнаруженные в некоторой рыбе и некоторых сортах рыбьего жира, стирают положительный эффект применения ЭПК+ДГК. Поэтому необходимо отдавать предпочтение морепродуктам из экологически чистых северных морей и океанов.

1.4. МЕТАБОЛИЗМ АРАХИДОНОВОЙ КИСЛОТЫ И БИОХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ПНЖК

Практический интерес для врача представляют 2 класса полиненасыщенных жирных кислот: ω–3 ПНЖК и ω–6 ПНЖК. Ключевым представителем жирных кислот класса ω–6 является арахидоновая кислота. Она входит в состав фосфолипидов клеточных мембран тромбоцитов и эндотелиальных клеток.

АК может подвергаеться метаболическим изменениям в организме по двум направлениям – циклоксигеназному и липоксигеназному. В результате циклоксигеназного пути метаболизма АК происходит образование простагландинов и тромбоксана A2, а липоксигеназного – образование лейкотриенов (рис.1.4.1.).

Рисунок 1.4.1. Основные пути метаболизма арахидоновой кислоты.

~ 14 ~

При недостаточном поступлении в организм ω–3 ПНЖК АК вступает в конкурентный синтез эйкозаноидов. При достаточном поступлении в организм человека ω–3 ПНЖК вытесняют АК и вступают в конкурентное з а- мещение АК в фосфолипидах клеточных мембран в циклооксигеназном и липооксигеназном путях метаболизма [Tilley S.L., 2001]. Повышение содержания ω–3 ПНЖК в плазме крови ведет к частичному замещению в мембранах клеток АК на ЭПК и ДГК, это обуславливает мембраностабилизирующий эффект ω–3 ПНЖК.

Функциональные свойства эйкозаноидов, синтезируемых из ω–6 и из ω–3 ПНЖК, противоположны (рис.1.4.2. – 1.4.3.). Так, образующийся из ω–3 ПНЖК простациклин 3 оказывает вазодилатирующий эффект и обладает гипотензивными свойствами. Простациклин 2, синтезируемый из АК, напротив, вызывает вазоконстрикцию. Различные эффекты были установлены и в отношении тромбоксанов. Выявлено, что из ω–3 ПНЖК синтезируется тромбоксан 3, оказывающий сильный антиагрегационный эффект. Синтезируемый из ω–6 тромбоксан 2, наоборот, активирует агрегацию тромбоцитов. В то же время ДГК уменьшает сродство рецептора TxA2/PGH2 тромбоцитов к своим лигандам [Гаврисюк В.К., 2001].

Рисунок 1.4.2. Синтез эйкозаноидов из ω–6 ПНЖК.

~ 15 ~

Аналогичные различия выявлены и в синтезе лейкотриенов. Лейкотриен 5, синтезируемый из ω–3 ПНЖК, оказывает выраженный противовоспалительный эффект, а лейкотриен 4, синтезируемый из АК, потенцирует развитие воспалительных реакций.

Таким образом, биологические эффекты эйкозаноидов, образующихся из ω–3 ПНЖК, характеризутюся преобладанием противовоспалительного, антиагрегационного и вазодилатирующего действия, в отличие от эйкозаноидов, синтезирующихся в классическом каскаде арахидоновой кисло-

ты [Weber P., 1986; Fritsche K., 2006].

Рисунок 1.4.3. Синтез эйкозаноидов из ω–3 ПНЖК.

1.5. КЛИНИКО–ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ω–3 ПНЖК

Основными функциями ПНЖК является их участие в формировании фосфолипидов клеточных мембран и синтез эйкозаноидов (биологически активных веществ – тканевых гормонов): простациклинов, простагландинов, лейкотриенов и тромбоксанов. Эти вещества играют активную роль в регуляции функций всего организма, особенно сердечно–сосудистой системы [Аронов Д.М., 2006].

К ω–3 ПНЖК относятся эйкозапентаеновая кислота и докозагексаеновая кислота, которые играют важную роль в обеспечении жизнедеятельности человеческого организма. Они формируют адекватную ответную реакцию клеток организма на действие внешних патогенных факторов, регу-

~ 16 ~

лируют липидный обмен, предупреждают развитие воспаления, образование тромбов, нарушения сердечного ритма [Мартынов А.И., 2006]

Свободные ЭПК и ДГК являются важными структурными компонентами клеточных мембран; они модифицируют функции трансмембранных ионных каналов всех органов и тканей.

Эйкозапентаеновая кислота оказывает ингибирующее действие на 5– липооксигеназу, что ведет к снижению синтеза лейкотриенов, а также на циклооксигеназу, снижая уровень простагландинов, тромбоксана, синтез интерлейкина 1а и фактора некроза опухоли [Mantzioris E., 1997]. Омега–3 ПНЖК подавляют выработку провоспалительных цитокинов, молекул адгезии и ростового фактора эндотелиальных клеток, оказывают влияние на уровень металлопротеиназ и снижают склонность лимфоцитов к адгезии на поверхность эндотелия [Sanderson P., 1998]. ЭПК усиливает эффективность антиоксидантных систем организма, нормализует процессы транспорта липидов в кровяном русле [Kris–Etherton P.M., 2000], репарацию клеточных мембран, активацию иммунокомпетентных клеток, способствует улучшению всасывания жиров в желудочно–кишечном тракте. ЭПК способствует нормализации состояния при гиперлипопротеинемиях [Jha P., 1995], гипертонической болезни, склонности к тромбозам, сахаром диабете, бронхиальной астме, кожных заболеваниях и иммунодефицитных состояниях.

ДГК в первую очередь накапливается в мембранных структурах головного мозга и репродуктивной системы.

В литературе накоплены данные, о влиянии ЭПК и ДГК, входящих в структуру ФЛ клеточных мембран, на биофизические свойства мембран, изменяют их проницаемость и модифицируют функции мембранно– связанных белков – рецепторов, транспортных белков и ферментов, посредством изменения микроокружения действия этих белков. Так же было показано [Kang J.X., 1996], что свободные, не связанные в структуре ФЛ, ЭПК и ДГК, расположенные в непосредственной близости к белкам клеточных мембран, могут изменять их функцию, например, структуру и функцию ионных каналов.

Таким образом, основные механизмы действия ω–3 ПНЖК:

1)подавление синтеза провоспалительных эйкозаноидов [простагландинов 2 и лейкотриенов 4 серии] из АК,

2)активизация синтеза противовоспалительных эйкозаноидов (простагландинов 3 и лейкотриенов 5 серии),

3)уменьшение выработки фактора агрегации тромбоцитов, фактора некроза опухоли, интерлейкина 1,

4)подавление влияния на фактор роста эритроцитов, уменьшение агрегации эритроцитов, стимуляция расслабления эндотелиальных клеток стенок кровяных сосудов [Lampe F.C., 2000],

~17 ~

5)нормализация липидного обмена (снижение уровня триглицеридов

илипопротеидов очень низкой плотности в плазме крови, подавление синтеза триглицеридов и апо–липопротеина в печени, активизация выведения печенью и периферическими тканями из кровотока липопротеидов очень низкой плотности, увеличении экскреции желчных кислот кишечником, повышении уровня липопротеидов высокой плотности [Титов В.Н., 2002].

Благодаря вышеописанным механизмам действия, ω–3 ПНЖК обладают широким спектром клинико–фармакологических эффектов. Они нормализуют липидный обмен, обеспечивая гипохолестеринемический и гипотриглицеридемический эффекты, оказывая антиатерогенный и кардиопротективный эффекты, предупреждая развитие метаболических и сер- дечно–сосудистых нарушений [Мартынов А.И., Чельцов В.В., 2007, 2011] (рис. 1.5.1.). Антитромбогенные свойства появляются благодаря улучшению реологических свойств крови и микроциркуляции [Christensen J.H., 1997].

Рисунок 1.5.1. Механизмы кардиопротективного действия ω–3 ПНЖК

Регулируя тонус сосудов и оказывая вазодилатирующее (гипотензивное) действие, снижают миогенный тонус артерий и констрикторные влияния адреномиметиков при одновременном увеличении вазодилатирующих эффектов. В то же время под влиянием ω–3 ПНЖК происходит раскрытие миокардиальных коллатералей и улучшение кислородного обеспечения миокарда. Они обеспечивают выработку противовоспалительных простагландинов, таким образом, предупреждают повреждение эндотелия и развитие эндотелиальной дисфункции, обеспечивая противовоспалительный эффект. Имеются сообщения о способности ω–3 ПНЖК повышать

~ 18 ~

чувствительность ткани к инсулину, а также потенцировать биологические эффекты инсулина.

Более подробно рассмотрим механизмы воздействия ω–3 ПНЖК, обеспечивающие их антиаритмические свойства [Kang J.X., 1996]. Необходимо отметить тот факт, что ω–3 ПНЖК являются не просто лекарственным препаратом с определенным механизмом действия, а естественным метаболитом и структурным компонентом клеточной мембраны, участвующим в огромном количестве обменных процессов в клетке:

1.ω–3 ПНЖК влияют на метаболизм эйказаноидов и АК, что было отмечено выше, и опосредованно через противовоспалительный и антитромбоцитарный эффект ведут к снижению риска развития аритмии.

2.ω–3 ПНЖК воздействуют на мембранные фосфолипиды и трансмембранные ионные каналы, что ведет к изменению ионных потоков на мембране и к электрической стабилизации кардиомиоцита.

3.Участие ω–3 ПНЖК в балансе ионов кальция через инозитол– липидный цикл и кальциевые каналы, поддержание нормальной сократительной активности миокарда.

Таким образом, существует большое количество точек воздействия для обеспечения электрической стабильности миокарда и антиаритмических свойств.

~ 19 ~

ГЛАВА 2 ПИЩЕВОЕ ПОТРЕБЛЕНИЕ ω–3 ПНЖК И РИСК РАЗВИТИЯ

СЕРДЕЧНО–СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

2.1. ИСТОРИЧЕСКИЕ ВЕХИ В ИССЛЕДОВАНИЯХ ПО ИЗУЧЕНИЮ АССОЦИИАЦИИ МЕЖДУ ПОТРЕБЛЕНИЕМ РЫБЫ И СЕРДЕЧНО–СОСУДИСТЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

Понимание роли ω–3 полиненасыщенных жирных кислот (ω–3 ПНЖК) как фактора, играющего существенную роль в лечении и профилактике сердечно–сосудистых заболеваний, активно изучается на протя-

жении последних 60 лет. [Lavie C.J. et al., 2009].

Изначально комплекс важнейших полиненасыщенных жирных кислот (линолевой, линоленовой, арахидоновой, эйкозапентаеновой и докозагексаеновой), обнаруженный впервые в 1923 году, был отнесен к витаминам и назван «витамином F».

В1929 году ученые из Университета Миннесоты Burr G.O., Burr M.M. и Miller E.S. опубликовали результаты своих исследований, в которых показали, что ненасыщенные жиры (в частности линолевая и линоленовая кислоты) необходимы при нарушениях роста, дерматитах, бесплодии и фатальной дегенерации почек и предложили классифицировать оба семейства ПНЖК (ω–3 и ω –6) с жирами, а не с витаминами. [Burr G.O., Burr M.M., 1929; Burr G.O. et al., 1930]. Однако это открытие не получило должного внимания [Holman R.T. 1998].

Интерес к проведению исследований о полезных эффектах ω–3 ПНЖК для сердечно–сосудистой системы возник после опубликования эпидемиологических данных о распространенности ишемической болезни сердца (ИБС) в различных регионах Земного шара и о необычно низкой заболеваемости сердечно–сосудистыми заболеваниями и диабетом в Гренландии в 1950–ых и 1960–ых годах.

Первые предположения о том, что содержащиеся в пище ω–3 ПНЖК могут оказывать защитное действие от ИБС у гренландских эскимосов, появилась на основании результатов проведенных исследований Sinclair Н.М. в 1950 годах в лабораториях Оксфордского университета. Исследуя связь пищевого рациона с уровнем сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности среди коренных жителей Гренландии, Sinclair Н.М. (1953) отметил чрезвычайно низкую распространенность ИБС у гренландских эскимосов – инуитов [Sinclair Н.М., 1953], связав этот факт с особенностями их рациона, основу которого составляет мясо китов, тюленей, рыба и морепродукты [Stefansson V., 1960]. В своем письме о результатах исследова-

ния, названном «Deficiency of essential fatty acids and atherosclerosis, etcetera» изданном в журнале «Lancet» в 1956 [Sinclair H.M., 1956], Sinclair

Н.М. представил доказательства того, что сердечно–сосудистое заболева-

~20 ~