6 курс / Кардиология / Хоффман,_Кампс_Лечение_ВИЧ_инфекции,_2009

2 Антиретровирусная терапия

только для усиления других ИП. С этой целью его назначают в так называемой «детской дозе» (100 мг 2 раза в сутки), которая переносится значительно лучше.

Ритонавир подавляет собственный метаболизм, воздействуя на систему цитохрома P450. Поскольку он в значительной степени влияет на активность ферментов, он способен вступать в лекарственные взаимодействия со многими лекарственными препаратами, и поэтому получающим его пациентам многие лекарственные средства противопоказаны. Вероятно, ритонавир чаще других ИП вызывает метаболические расстройства. Его всегда крайне осторожно следует назначать пациентам с нарушениями функции печени. Всех пациентов важно предупреждать, что ритонавир необходимо хранить в прохладном месте — во время путешествий и командировок это зачастую доставляет серьезные неудобства.

Саквинавир (SQV, раньше применялся в виде лекарственных препаратов Инвираза®, Фортоваза®, сейчас Инвираза 500®) — первый ИП, одобренный в декабре 1995 года для лечения ВИЧинфекции. До сих пор он остается одним из немногих препаратов, эффективность которых была доказана в исследованиях с использованием клинических критериев (конечных точек) (Stellbrink, 2000). Усиление ритонавиром в значительной степени повышает концентрацию саквинавира в плазме крови; всасывание саквинавира улучшается при приеме с пищей, поэтому саквинавир следует принимать во время еды. Саквинавир хорошо переносится — у него практически отсутствуют серьезные побочные эффекты. Препараты саквинавира в твердых желатиновых капсулах (Инвираза®) и в мягких желатиновых капсулах (Фортоваза®) в 2005 году были заменены на препарат Инвираза 500® (таблетки), что существенно сократило количество принимаемых таблеток — до четырех в сутки (Bittner, 2005). Скорее всего, многие данные, полученные во времена применения Фортовазы®, не совсем справедливы по отношению к новым таблеткам.

Новые данные, полученные в рандомизированном исследовании GEMINI с участием 330 ранее не получавших АРТ пациентов, в котором сравнивались усиленная ритонавиром Инвираза 500® и LPV/r (оба препарата назначались в сочетании с TDF+FTC), свидетельствуют об отсутствии значимой разницы показателей эффективности через 48 недель лечения (Walmsley, 2009). Некоторые побочные эффекты, в том числе повышение уровней липидов крови, в частности, триглицеридов, а также диарея, были в меньшей степени выражены у пациентов, получающих саквинавир. Тем не менее, показатели частоты прекращения приема АРТ из-за побочных эффектов в обеих группах были сопоставимы.

Таким образом, саквинавир можно назначить пациентам, у которых есть показания к лечению усиленным ритонавиром ингибитором протеазы. Однако у него практически нет преимуществ по сравнению с другими ИП.

Типранавир (TPV, Аптивус®) — первый небелковый ИП, одобренный в Европе в июле 2005 года для лечения ВИЧ-инфекции у пациентов, ранее получавших АРТ. Поскольку биодоступность типранавира при пероральном приеме невелика, требуется усиление ритонавиром в двойной дозе (McCallister, 2004): 2 таблетки ритонавира по 200 мг (2 раза в сутки). Кроме того, уровни препарата в плазме крови повышаются при приеме с жирной пищей.

Установлена хорошая эффективность типранавира против ИП-резистентных штаммов (Larder, 2000). Он даже оказывает значительный антиретровирусный эффект при наличии таких мутаций резистентности, как L33I/V/F, V82A/F/L/T и I84V. Тем не менее, его возможности небезграничны — сочетание вышеперечисленных мутаций существенно снижает чувствительность вируса к типранавиру (Baxter, 2006).

Исследования RESIST-1 (США) и RESIST-2 (Европа) — крупные рандомизированные исследования III фазы с участием 1483 пациентов с обширным анамнезом АРТ, с исходной вирусной нагрузкой не менее 1000 копий/мл и с не менее чем одной первичной (основной) мутацией вируса к ИП (но не более чем с двумя мутациями в кодонах 30, 82, 84 и 90). Все пациенты получали либо TPV/r, либо усиленный ритонавиром ИП сравнения в сочетании с оптимально подобранной комбинацией антиретровирусных препаратов, назначенной с учетом результатов исследования вируса на резистентность. Через 48 недель вирусологические и иммунологические показатели у пациентов, получавших типранавир, были лучше, чем у пациентов, получавших ИП/r сравнения (Hicks, 2006).

Существенный побочный эффект типранавира, помимо дислипидемии (гипертриглицериде-

110

мия 3–4 степени тяжести была зарегистрирована у 22% пациентов, получавших типранавир, и у 13% пациентов, получавших ИП/r сравнения) — повышение активности трансаминаз. Оно иногда достигает значительной степени (в исследовании RESIST повышение активности трансаминаз 3–4 степени тяжести было зарегистрировано у 7% пациентов, получавших типранавир, и у 1% пациентов, получавших ИП/r сравнения) и требует тщательного наблюдения за всеми получающими типранавир пациентами, особенно при наличии сопутствующей инфекции вирусами гепатитов B или C. У пациентов, ранее не получавших АРТ, TPV/r менее эффективен, чем LPV/r, в основном вследствие более частого прекращения АРТ из-за побочных эффектов (Cooper, 2006). Кроме того, типранавир вступает в неблагоприятные лекарственные взаимодействия. При одновременном применении с типранавиром сывороточные уровни лопинавира, саквинавира, атазанавира и ампренавира существенно снижаются, поэтому в настоящее время возможность применения типранавира в схемах АРТ с двумя ИП не рассматривается. Поскольку типранавир снижает также уровни зидовудина, абакавира и этравирина, эти комбинации также не рекомендуются. Применение в комбинации с делавирдином противопоказано, а между приемами типранавира и диданозина следует выдерживать двухчасовой промежуток.

Таким образом, типранавир остается важным препаратом для лечения пациентов с обширным анамнезом АРТ и при наличии резистентных к ИП штаммов вирусов. К сожалению, исследование, в котором непосредственно сравнивались TPV/r и DRV/r, было недавно прекращено досрочно по причине слишком медленного набора участников. Перекрестные сравнения данных по этим препаратам, которые были получены в разных исследованиях, невозможны по причине существенных различий в выборках пациентов, участвовавших в исследовании RESIST (TPV/r) и исследовании POWER (DRV/r).

Литература к разделу «Ингибиторы протеазы»

Albrecht M, Bosch RJ, Hammer SM, et al. Nelfinavir, efavirenz, or both after the failure of nucleoside treatment of HIV infection. New Eng J Med 2001, 345:398-407.

Ananworanich J, Hirschel B, Sirivichayakul S, et al. Absence of resistance mutations in antiretroviral-naive patients treated with ritonavir-bo- osted saquinavir. Antivir Ther. 2006;11:631-635.

Anson BD, Weaver JG, Ackerman MJ, et al. Blockade of HERG channels by HIV protease inhibitors. Lancet 2005, 365:682-6.

Baxter J, Schapiro J, Boucher C, Kohlbrenner V, Hall D, Scherer J, Mayers D. Genotypic changes in HIV-1 protease associated with reduced susceptibility and virologic response to the protease inhibitor tipranavir. J Virol 2006, 80:10794-10801.

Bittner B, Riek M, Holmes B, Grange S. Saquinavir 500 мг film-coated tablets demonstrate bioequivalence to saquinavir 200 мг hard capsules when boosted with twice-daily ritonavir in healthy volunteers. Antivir Ther 2005, 10:803-10.

Cameron DW, Heath-Chiozzi M, Danner S, et al. Randomised placebo-controlled trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease. Lancet 1998, 351:543-9.

Clotet B, Bellos N, Molina JM, et al. Efficacy and safety of darunavir-ritonavir at week 48 in treatment-experienced patients with HIV-1 infection in POWER 1 and 2. Lancet 2007;369:1169-78.

Cohen C, Nieto-Cisneros L, Zala C, et al. Comparison of atazanavir with LPV/ritonavir in patients with prior protease inhibitor failure: a randomized multinational trial. Curr Med Res Opin 2005, 21:1683-92.

Colonno RJ, Thiry A, Limoli K, Parkin N. Activities of atazanavir (BMS-232632) against a large panel of HIV type 1 clinical isolates resistant to one or more approved protease inhibitors. Antimicrob Agents Chemother 2003, 47:1324-33.

Condra JH, Petropoulos CJ, Ziermann R, et al. Drug resistance and predicted virologic responses to HIV type 1 protease inhibitor therapy. J Infect Dis 2000, 182: 758-65.

Condra JH, Schleif WA, Blahy OM, et al. In vivo emergence of HIV-1 variants resistant to multiple protease inhibitors. Nature 1995, 374:569-71.

Conradie F, Sanne I, Venter W, et al. Failure of lopinavir-ritonavir (Kaletra)-containing regimen in an antiretroviral-naive patient. AIDS 2004, 18:1084-5.

Cooper D, Zajdenverg R, Ruxrungtham K, Chavez L. Efficacy and safety of two doses of tipranavir/ritonavir versus LPV/ritonavir-based therapy in antiretroviral-naive patients: results of BI 1182.33. Abstract PL13.4. 8th ICDTHI 2006, Glasgow.

De Meyer S, Hill A, Picchio G, DeMasi R, De Paepe E, de Béthune MP. Influence of baseline protease inhibitor resistance on the efficacy of DRV/ritonavir or LPV/ritonavir in the TITAN trial. J AIDS 2008, 49:563-4.

De Meyer S, Vangeneugden T, Lefebvre E, et al. Phenotypic and genotypic determinants of TMC114 (darunavir) resistance: POWER 1, 2 and 3 pooled analysis. Abstract P196, 8th ICDTHI 2006; Glasgow, Scotland.

De Meyer SM, Spinosa-Guzman S, Vangeneugden TJ, de Béthune MP, Miralles GD. Efficacy of once-daily DRV/ritonavir 800/100 мг in HIV-in- fected, treatment-experienced patients with no baseline resistance-associated mutations to darunavir. J AIDS 2008, 49:179-82.

Demeter LM, Jiang H, Mukherjee AL, et al. A randomized trial of therapeutic drug monitoring of protease inhibitors in antiretroviral-experi- enced, HIV-1-infected patients. AIDS 2009, 23:357-68.

Dragsted UB, Gerstoft J, Youle M, et al. A randomized trial to evaluate LPV/ritonavir versus saquinavir/ritonavir in HIV-1-infected patients: the MaxCmin2 trial. Antivir Ther 2005, 10:735-43.

Dragstedt UB, Gerstoft J, Pedersen C, et al. Randomised trial to evaluate indinavir/ritonavir versus saquinavir/ritonavir in human HIV type-1 infected patients: the MaxCmin1 trial. J Inf Dis 2003, 188:635-42.

Eholie SP, Lacombe K, Serfaty L, et al. Acute hepatic cytolysis in an HIV-infected patient taking atazanavir. AIDS 2004, 18:1610-1.

Elston RC, Yates P, Tisdale M, et al. GW433908 (908)/ritonavir (r): 48-week results in PI-experienced subjects: A retrospective analysis of virological response based on baseline genotype and phenotype. Abstract MoOrB1055, XV Int AIDS Conf 2004; Bangkok.

Eron J, Yeni P, Gather J, et al. The KLEAN study of fosamprenavir-ritonavir versus lopinavir-ritonavir, each in combination with abacavir-lami- vudine, for initial treatment of HIV infection over 48 weeks: a randomized non-inferiority trial. Lancet 2006; 368:476-482.

111

2 6. АРТ в 2009 году. 2. Обзор антиретровирусных препаратов

2 Антиретровирусная терапия

Friend J, Parkin N, Liegler T, et al. Isolated lopinavir resistance after virological rebound of a rit/lopinavir-based regimen. AIDS 2004, 18:1965-6.

Gatell J, Salmon-Ceron D, Lazzarin A, et al. Efficacy and safety of atazanavir-based HAART in pts with virologic suppression switched from a stable, boosted or unboosted PI treatment regimen: the SWAN Study. CID 2007;44:1484-92.

Gathe J, Silva BA, Cohen DE, et al. A once-daily LPV/ritonavir-based regimen is noninferior to twice-daily dosing and results in similar safety and tolerability in antiretroviral-naive subjects through 48 weeks. J AIDS 2009 Feb 16.

Gathe JC Jr, Ive P, Wood R, et al. SOLO: 48-week efficacy and safety comparison of once-daily fosamprenavir/ritonavir versus twice-daily nelfinavir in naive HIV-1-infected patients. AIDS 2004, 18:1529-37.

Gulick RM, Mellors JW, Havlir D, et al. Treatment with indinavir, zidovudine, and lamivudine in adults with HIV infection and prior antiretroviral therapy. N Engl J Med 1997, 337: 734-9.

Haas DW, Arathoon E, Thompson MA, et al. Comparative studies of two-times-daily versus three-times-daily indinavir in combination with zidovudine and lamivudine. AIDS 2000, 14: 1973-8.

Haerter G, Manfras BJ, Mueller M, et al. Regression of lipodystrophy in HIV-infected patients under therapy with the new protease inhibitor atazanavir. AIDS 2004, 18:952-5.

Hammer SM, Saag MS, Schechter M, et al. Treatment for adult HIV infection: 2006 recommendations of the International AIDS Society-USA panel. JAMA. 2006;296:827-843.

Hammer SM, Squires KE, Hughes MD, et al. A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with HIV infection and CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. ACTG 320. N Engl J Med 1997, 337:725-33.

Hammer SM, Vaida F, Bennett KK, et al. Dual vs single protease inhibitor therapy following antiretroviral treatment failure: a randomized trial. JAMA 2002;288:169-80.

Hicks CB, Cahn P, Cooper DA, et al. Durable efficacy of tipranavir-ritonavir in combination with an optimised background regimen of antiretroviral drugs for treatment-experienced HIV-1-infected patients at 48 weeks in the RESIST studies: an analysis of combined data from two randomised open-label trials. Lancet 2006, 368:466-475.

Hicks CB, Dejesus E, Sloan LM, et al. Comparison of once-daily fosamprenavir boosted with either 100 or 200 мг of ritonavir, in combination with abacavir/lamivudine: 96-week results from COL100758. AIDS Res Hum Retroviruses. 2009 Mar 25.

Jemsek JG, Arathoon E, Arlotti M, et al. Body fat and other metabolic effects of atazanavir and efavirenz, each administered in combination with zidovudine plus lamivudine, in antiretroviral-naive HIV-infected patients. CID 2006, 42:273-80.

Johnson M, Grinsztejn B, Rodriguez C, et al. 96-week comparison of once-daily atazanavir/ritonavir and twice-daily LPV/ritonavir in patients with multiple virologic failures. AIDS 2006, 20:711-718.

Kagan RM, Shenderovich M, Ramnarayan K, Heseltine PNR. Emergence of a novel lopinavir resistance mutation at codon 47 correlates with ARV utilization. Antivir Ther 2003, 8:S54.

Kempf DJ, Isaacson JD, King MS, et al. Analysis of the virological response with respect to baseline viral phenotype and genotype in PI-expe- rienced HIV-1-infected patients receiving LPV/ritonavir therapy. Antiviral Therapy 2002, 7:165-174.

Kempf DJ, Marsh KC, Kumar G, et al. Pharmacokinetic enhancement of inhibitors of the HIV protease by coadministration with ritonavir. Antimicrob Agents Chemother 1997, 41:654-60.

Koh Y, Nakata H, Maeda K, et al. Novel bis-tetrahydrofuranylurethane-containing nonpeptidic protease inhibitor UIC-94017 (TMC114) with potent activity against multi-PI-resistant HIV in vitro. Antimic Ag Chemo 2003; 47: 3123-3129. http://aac.asm.org/cgi/content/abstract/47/10/3123

Lallemand F, Salhi Y, Linard F, Giami A, Rozenbaum W. Sexual dysfunction in 156 ambulatory HIV-infected men receiving HAART combinations with and without protease inhibitors. J AIDS 2002, 30: 187-90.

Larder BA, Hertogs K, Bloor S, et al. Tipranavir inhibits broadly protease inhibitor-resistant HIV-1 clinical samples. AIDS 2000, 14:1943-8.

Le Tiec C, Barrail A, Goujard C, Taburet AM. Clinical pharmacokinetics and summary of efficacy and tolerability of atazanavir. Clin Pharmacokinet 2005, 44:1035-50.

MacManus S, Yates PJ, Elston RC, et al. GW433908/ritonavir once daily in antiretroviral therapy-naive HIV-infected patients: absence of protease resistance at 48 weeks. AIDS 2004, 18:651-5.

Madruga JV, Berger D, McMurchie M, et al. Efficacy and safety of darunavir-ritonavir compared with that of lopinavir-ritonavir at 48 weeks in treatment-experienced, HIV-infected patients in TITAN: a randomised controlled phase III trial. Lancet 2007; 370:49-58.

Malan DR, Krantz E, David N, et al. Efficacy and safety of atazanavir, with or without ritonavir, as part of once-daily highly active antiretroviral therapy regimens in antiretroviral-naive patients. J AIDS 2008, 47:161-7.

Malan DR, Krantz E, David N, Wirtz V, Hammond J, McGrath D. Efficacy and safety of atazanavir, with or without ritonavir, as part of oncedaily highly active antiretroviral therapy regimens in antiretroviral-naive patients. J AIDS 2008; 47:161-167.

McCallister S, Valdez H, Curry K, et al. A 14-day dose-response study of the efficacy, safety, and pharmacokinetics of the nonpeptidic protease inhibitor tipranavir in treatment-naive HIV-1-infected patients. J AIDS 2004, 35:376-82.

McComsey G, Rightmire A, Wirtz V, et al. Changes in body composition with ritonavir-boosted and unboosted atazanavir treatment in combination with lamivudine and stavudine: A 96-week randomized, controlled study. Clin Infect Dis. 2009 Mar 20.

Meraviglia P Angeli E, Del Sorbo F, et al. Risk factors for indinavir-related renal colic in HIV patients: predictive value of indinavir dose/body mass index. AIDS 2002, 16:2089-2093.

Mildvan D, Tierney C, Gross R, et al. Randomized comparison in treatment-naïve patients of once-daily vs twice-daily LPV/ritonavir-based art and comparison of once-daily self-administered vs directly observed therapy. Abstract 138, 14th CROI 2007, Los Angeles.

Molina JM, Andrade-Villanueva J, Echevarria J, et al. Once-daily atazanavir/ritonavir versus twice-daily LPV/ritonavir, each in combination with tenofovir and emtricitabine, for management of antiretroviral-naive HIV-1-infected patients: 48 week efficacy and safety results of the CASTLE study. Lancet 2008, 372:646-655.

Molina JM, Podsadecki TJ, Johnson MA, et al. A LPV/ritonavir-based once-daily regimen results in better compliance and is non-inferior to a twice-daily regimen through 96 weeks. AIDS Res Hum Retroviruses 2007;23:1505-14.

Nolan D. Metabolic complications associated with HIV protease inhibitor therapy. Drugs 2003, 63:2555-74.

Noor MA, Parker RA, O’mara E, et al. The effects of HIV protease inhibitors atazanavir and LPV/ritonavir on insulin sensitivity in HIV-serone- gative healthy adults. AIDS 2004, 18:2137-2144.

Ortiz R, Dejesus E, Khanlou H, et al. Efficacy and safety of once-daily DRV/ritonavir versus LPV/ritonavir in treatment-naive HIV-1-infected patients at week 48. AIDS 2008, 22:1389-1397.

Parkin N, Stawiski E, Chappey C, Coakley E. Darunavir/amprenavir cross-resistance in clinical samples submitted for phenotype/genotype combination resistance testing. Abstract 607, 15th CROI 2008, Boston.

Podzamczer D, Ferrer E, Consiglio E, et al. A randomized clinical trial comparing nelfinavir or nevirapine associated to zidovudine/lamivudine

112

in HIV-infected naive patients (the Combine Study). Antivir Ther 2002, 7:81-90.

Pozniak A, Opravil M, Beatty G, Hill A, de Béthune MP, Lefebvre E. Effect of baseline viral susceptibility on response to DRV/ritonavir versus control protease inhibitors in treatment-experienced HIV type 1-infected patients: POWER 1 and 2. AIDS Res Hum Retroviruses 2008, 24:1275-80.

Riddler SA, Haubrich R, DiRienzo AG, et al. Class-sparing regimens for initial treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med 2008, 358:2095-2106.

Robbins GK, De Gruttola V, Shafer RW, et al. Comparison of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection. N Engl J Med 2003, 349: 2293-303.

Rodriguez-French A, Boghossian J, Gray GE, et al. The NEAT study: a 48-week open-label study to compare the antiviral efficacy and safety of GW433908 versus nelfinavir in ART-naive HIV-1-infected patients. JAIDS 2004, 35:22-32.

Rotger M, Taffe P, Bleiber G, et al. Gilbert syndrome and the development of antiretroviral therapy-associated hyperbilirubinemia. J Infect Dis 2005, 192:1381-6.

Saag MS, Tebas P, Sension M, et al. Randomized, double-blind comparison of two nelfinavir doses plus nucleosides in HIV-infected patients (Agouron study 511). AIDS 2001, 15:1971-8.

Sanne I, Piliero P, Squires K, et al. Results of a phase 2 clinical trial at 48 weeks (AI424-007): a dose-ranging, safety, and efficacy comparative trial of atazanavir at three doses in combination with didanosine and stavudine in antiretroviral-naive subjects. J AIDS 2003, 32:18-29.

Schnell T, Schmidt B, Moschik G, et al. Distinct cross-resistance profiles of the new protease inhibitors amprenavir, lopinavir, and atazanavir in a panel of clinical samples. AIDS 2003, 17:1258-61.

Schrooten W, Colebunders R, Youle M, et al. Sexual dysfunction associated with protease inhibitor containing HAART. AIDS 2001, 15: 1019-23.

Shafer RW, Smeaton LM, Robbins GK, et al. Comparison of four-drug regimens and pairs of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection. N Engl J Med 2003, 349: 2304-15.

Sham HL, Kempf DJ, Molla A, et al. ABT-378, a highly potent inhibitor of the HIV protease. Antimicrob Agents Chemother 1998, 42:3218-24.

Smith K, Weinberg W, DeJesus E, et al. Efficacy and safety of once-daily boosted fosamprenavir or atazanavir with tenofovir/emtricitabine in antiretroviral-naive HIV-1 infected patients: 24-week results from COL103952 (ALERT). Abstract H-1670, 46th ICAAC 2006, San Francisco.

Soriano V, Garcia-Gasco P, Vispo E, et al. Efficacy and safety of replacing lopinavir with atazanavir in HIV-infected patients with undetectable plasma viraemia: final results of the SLOAT trial. J Antimicrob Chemother 2008; 61:200-5.

Squires K, Lazzarin A, Gatell JM, et al. Comparison of once-daily atazanavir with efavirenz, each in combination with fixed-dose zidovudine and lamivudine, as initial therapy for patients infected with HIV. J AIDS 2004, 36: 1011-1019.

Staszewski S, Morales-Ramirez J, Tashima KT, et al. Efavirenz plus zidovudine and lamivudine, efavirenz plus indinavir, and indinavir plus zidovudine and lamivudine in the treatment of HIV-1 infection in adults. Study 006 Team. N Engl J Med 1999, 341:1865-73.

Stellbrink HJ, Hawkins DA, Clumeck N, et al. Randomised, multicentre phase III study of saquinavir plus zidovudine plus zalcitabine in previously untreated or minimally pretreated HIV-infected patients. Clin Drug Invest 2000, 20:295-307.

Van Leeuwen R, Katlama C, Murphy RL, et al. A randomized trial to study first-line combination therapy with or without a protease inhibitor in HIV-1-infected patients. AIDS 2003, 17:987-99.

Voigt E, Wickesberg A, Wasmuth JC, et al. First-line ritonavir/indinavir 100/800 мг twice daily plus nucleoside reverse transcriptase inhibitors in a German multicentre study: 48-week results. HIV Med 2002, 3:277-282.

Walmsley S, Avihingsanon A, Slim J, et al. Gemini: a noninferiority study of saquinavir/ritonavir versus LPV/ritonavir as initial HIV-1 therapy in adults. J AIDS 2009 Feb 12.

Walmsley S, Bernstein B, King M, et al. Lopinavir-ritonavir versus nelfinavir for the initial treatment of HIV infection. N Engl J Med 2002, 346:2039-46.

Walmsley S, Bredeek U, Avihingsanon A, et al. Evaluation of the impact of highly active antiretroviral therapy (HAART) on lipid profiles – data from the 24-week interim analysis of the Gemini Study: saquinavir/r (SQV/r) BID vs LPV/r (LPV/r) BID plus emtricitabine/tenofovir (FTC/TDF) QD in ARV-naïve HIV-1-infected patients. Abstract TuPeB069, 4th IAS 2007, Sydney.

Wasmuth JC, Lambertz I, Voigt E, et al. Maintenance of indinavir by dose adjustment in HIV-1-infected patients with indinavir-related toxicity. Eur J Clin Pharmacol 2007;63:901-8.

Wood R, Phanuphak P, Cahn P, et al. Long-term efficacy and safety of atazanavir with stavudine and lamivudine in patients previously treated with nelfinavir or atazanavir. J AIDS 2004, 36:684-692.

Youle M. Overview of boosted protease inhibitors in treatment-experienced HIV-infected patients. J Antimicrob Chemother 2007;60:1195-205.

Ингибиторы проникновения

Механизм действия

Процесс проникновения ВИЧ в лимфоцит CD4 состоит из трех основных этапов:

1.связывание или присоединение ВИЧ к рецептору CD4 (мишень для ингибиторов присоединения);

2.связывание с корецепторами (мишень для блокаторов корецепторов);

3.слияние вируса и клетки (мишень для ингибиторов слияния).

Теоретически можно заблокировать каждый этап проникновения вируса в клетку. Существующие на сегодняшний день три группы антиретровирусных препаратов — ингибиторы присоединения, блокаторы корецепторов и ингибиторы слияния — объединены в группу ингибиторов проникновения. Важное отличие ингибиторов проникновения от других групп антиретровирусных препаратов (НИОТ, ННИОТ, ИП и ингибиторов интегразы) состоит в том, что они не подавляют внутриклеточную репликацию ВИЧ. Они взаимодействуют с ВИЧ на ранней фазе его жизненного цикла. Предполагается, что препараты этой группы будут обладать лучшей переносимостью.

113

2 6. АРТ в 2009 году. 2. Обзор антиретровирусных препаратов

2 Антиретровирусная терапия

Рис. 6.2.1. Три этапа проникновения ВИЧ в клетку-мишень (источник: Moore JP, Doms RW. The entry of entry inhibitors: a fusion of science and medicine. PNAS 2003, 100:10598–602; с разрешения авторов)

В мае 2003 года в Европе и США был одобрен к применению первый препарат из группы ингибиторов проникновения — энфувиртид (T-20). Маравирок, появившийся на рынке в 2007 году, стал первым блокатором корецепторов CCR5 и первым ингибитором проникновения для перорального приема. Работа над многочисленными новыми ингибиторами проникновения уже вышла на финишную прямую, хотя большинство из них в ближайшие два года на рынке не появится. Об энфувиртиде и маравироке будет рассказано в этой главе, о других ингибиторах проникновения рассказывается в главе 3.

Блокаторы корецепторов

Предисловие

Для проникновения в клетку-мишень ВИЧ требуются не только рецепторы CD4, но и так называемые «корецепторы» (вспомогательные рецепторы). Два наиболее важных корецептора, CXCR4 и CCR5, были открыты в середине 1990-х годов (Alkhatib, 1996; Deng, 1996; Doranz, 1996). Эти рецепторы, которых всего, возможно, более двухсот, получили свои названия в соответствии со своими естественными лигандами — натуральными хемокинами. Они классифицируются в зависимости от последовательности аминокислот. Для рецепторов CCR5 лигандами являются CC-хемокины MIP и RANTES, а для рецепторов CXCR4 лигандом служит CXC-хемокин SDF-1.

Штаммы ВИЧ для проникновения в клетку используют либо CCR, либо CXCR4 рецепторы. По сродству к корецептору штаммы ВИЧ делятся на R5-тропные (использующие в качестве корецептора CCR5) и X4-тропные (использующие в качестве корецептора CXCR4). R5-троп- ные вирусы преимущественно инфицируют макрофаги (раньше их называли M-тропными). X4-тропные вирусы преимущественно заражают T-лимфоциты (раньше их называли T-троп- ными). Вирусы с двойным тропизмом способны использовать оба корецептора. Кроме того, в организме ВИЧ-инфицированного популяция вируса может быть смешанной и состоять из R5- и X4-тропных вирусов.

У большинства пациентов R5-тропные вирусы обнаруживаются на ранних стадиях инфекции. X4-тропные вирусы, которые, по-видимому, способны заражать более широкий спектр клеток, обычно появляются на поздних стадиях инфекции. Смена тропизма часто сопровождается прогрессированием заболевания (Connor, 1997; Scarlatti, 1997). Пока до конца неясно, почему это происходит через несколько лет от момента заражения, ведь для смены тропизма требуется всего несколько мелких мутаций. Возможно, это объясняется тем, что X4-тропные вирусы характеризуются существенно большей вирулентностью, но при этом более иммуногенны вследствие низкой гликозилированности. X4-вирусы лучше нейтрализуются иммунной системой и, вероятно, поэтому начинают преобладать только при развитии тяжелого иммунодефицита.

114

R5-штаммы обнаруживаются в 80–90% пациентов, не получавших АРТ, и у 50–55% получавших АРТ пациентов (Hoffmann, 2007). По-видимому, наиболее важный индикатор R5-тропизма вируса — высокие показатели количества лимфоцитов CD4 как у не получавших, так и у получавших АРТ пациентов. При низком уровне виремии ВИЧ вероятность R5-тропизма вируса существенно высока только у ранее не получавших АРТ пациентов (Moyle, 2005; Brumme, 2005). Напротив, X4-тропные вирусы почти всегда обнаруживаются на поздних стадиях заболевания. При количестве лимфоцитов CD4 > 500 мкл-1, они обнаруживаются только в 6% случаев; а при количестве лимфоцитов CD4 < 25 мкл-1 более чем в 50% случаев (Brumme, 2005). Кроме того, X4-тропные штаммы почти всегда присутствуют в составе смешанной популяции вирусов, состоящей из X4- и R5-тропных вирусов; чистая популяция X4-тропных вирусов встречается очень редко.

У некоторых людей экспрессия CCR5-корецепторов на поверхности клеток снижена. Это не сказывается на их состоянии здоровья. Снижение экспрессии рецептора, как правило, обусловлено дефектным аллелем CCR5 с делецией 32 пар оснований (аллель CCR5 32). Эта делеция, по-видимому, защищает лиц, гомозиготных по этому аллелю, от передачи ВИЧ-1 половым путем. Гетерозиготные по данному аллелю лица на некоторых территориях встречаются достаточно часто (могут составлять до 20% населения). У них наблюдается более медленное снижение количества лимфоцитов CD4 и большая продолжительность периода от момента заражения до наступления стадии СПИДа по сравнению с лицами с неизмененным геном CCR5 (Dean, 1996; Liu, 1996; Samson, 1996). Таким образом, применение веществ, блокирующих взаимодействие ВИЧ-1 и корецептора CCR-5, представляется достаточно перспективным в лечении ВИЧинфекции, поскольку может предотвратить или замедлить прогрессирование заболевания.

Недавно было опубликовано описание клинического случая ВИЧ-инфекции у пациента с острым миелобластным лейкозом. Этому пациенту была проведена пересадка стволовых клеток от донора, гомозиготного по делеции CCR5-delta32. У пациента не наблюдалось повышения вирусной нагрузки в течение 20 месяцев после трансплантации стволовых клеток и прекращения АРТ. Это наблюдение свидетельствует о крайне важной роли CCR5 в течении ВИЧ-1- инфекции (Hьtter, 2009).

Блокаторы CCR5, возможно, должны применяться на более ранних стадиях ВИЧ-1-инфекции. В критической ситуации у пациентов обычно преобладают X4-тропные вирусы, и блокаторы CCR5 рецепторов, по-видимому, можно использовать для замены антиретровирусных препаратов с неприемлемой токсичностью.

Определение тропизма вируса к корецепторам

Поскольку блокаторы CCR5 корецепторов эффективны только в случае преобладания в организме пациента R5-тропных вирусов и смена тропизма к корецептору происходит в неопределенный момент, необходимо определять тропизм вируса к корецептору до начала лечения этими препаратами. Определение тропизма вируса до начала лечения позволяет избежать ненужных затрат и дополнительных рисков для пациента.

Для определения тропизма ВИЧ методом фенотипирования разработано несколько тест-систем, в том числе Trofile® (Monogram Biosciences), Phenoscript® (VIRalliance) и XtrackC/PhenX-R® (inPheno). Метод состоит в амплификации генетической последовательности, кодирующей гликопротеин наружной оболочки ВИЧ-1, выделенной из образцов плазмы пациентов для образования либо способных, либо не способных к репликации рекомбинантных вирусов. Сейчас выпускается несколько улучшенных тест-систем. Например, первоначально одобренная к применению тест-система Trofile® была заменена улучшенной тест-системой Trofile-ES®. Эта тестсистема способна обнаруживать меньшее количество X4-тропных вирусов, резистентных к блокаторам CCR5 рецепторов в случаях, когда они составляют небольшую долю в популяции, где преобладают CCR5-тропные штаммы. Потенциальная польза от применения новых, более чувствительных тест-систем была продемонстрирована в нескольких исследованиях (Saag, 2008; Su, 2008). Однако тест-системы для фенотипирования дорогостоящи и сложны в обращении. Для проведения теста необходима вирусная нагрузка не менее 500–1000 копий/мл. Кроме того, до получения результата проходит несколько недель.

Поэтому существует необходимость в разработке методик, более простых для выполнения и требующих меньших затрат времени. Недавно была валидирована методика определения тро-

115

2 6. АРТ в 2009 году. 2. Обзор антиретровирусных препаратов

2 Антиретровирусная терапия

Рис. 6.2.2. Механизм действия аллостерического антагониста (блокатора) рецептора CCR5 маравирока (и викривирока). Связываясь с гидрофобным углублением, которое образуется между трансмембранными спиралями рецептора CCR5 вблизи клеточной мембраны, он провоцирует конформационные изменения молекулы рецептора CCR5, в том числе участка присоединения gp120 ВИЧ-1. Связывание gp120 становится невозможным. R5A = антагонист (блокатор) рецептора CCR5

пизма методом генотипирования, более простая и экономичная (Sierra, 2007). В настоящее время исследования сосредоточены на изучении петли V3 гликопротеина наружной оболочки gp120, поскольку это участок связывания ВИЧ с корецептором (Jensen, 2003; Briz, 2006). Однако тропизм, по-видимому, определяется не только генетической последовательностью, кодирующей петлю V3, поскольку штаммы вируса с идентичными петлями V3 могут различаться по тропизму (Huang, 2006; Low, 2007). Тем не менее, согласно современным данным, методики определения тропизма с помощью генотипирования, по-видимому, способны заменить более сложные и дорогостоящие методики определения тропизма с помощью фенотипирования. Сегодня в интернете есть несколько бесплатных систем для интерпретации результатов генотипирования, которые позволяют сделать прогноз в отношении тропизма вируса к корецептору путем анализа генетической последовательности, кодирующей участок V3:

§WebPSSM - http://ubik.microbiol.washington.edu/computing/pssm/

§WetCat - http://genomiac2.ucsd.edu:8080/wetcat/v3.html

§geno2pheno - http://www.genafor.org

Эти системы для интерпретации составляют основу биоинформационных методов, опирающихся на базы данных с результатами фенотипирования и генотипирования штаммов, выделенных из образцов крови пациентов. Использование генотипирования дает возможность назначать блокаторы рецепторов CCR5 многим пациентам с неприемлемыми побочными эффектами других антиретровирусных препаратов, но с хорошим вирусологическим ответом на АРТ — как упоминалось выше, для проведения фенотипирования необходима вирусная нагрузка не менее 1000 копий/мл, в то время как для проведения генотипирования, вероятно, достаточно меньшего количества вирусных частиц в образце крови. В настоящее время ведется интенсивная работа по поиску методов определения тропизма по провирусной ДНК у пациентов с низкой (даже неопределимой) вирусной нагрузкой.

Смена тропизма и другие последствия

При неэффективности схемы антиретровирусной терапии, включающей блокатор рецепторов CCR5, у многих пациентов часто наблюдается сдвиг в сторону X4-тропных штаммов. Такая смена тропизма в основном обусловлена селективным отбором уже существовавших в популяции X4-тропных штаммов, а не возникновением новых штаммов в результате мутаций (Westba,

116

2006). В пилотном исследовании, в котором пациенты со смешанной популяцией вируса с разным тропизмом получали маравирок или плацебо, были зарегистрированы более высокие показатели количества лимфоцитов CD4 у пациентов, получавших маравирок (Mayer, 2006). Поэтому в настоящее время у пациентов, получающих блокаторы рецепторов CCR5, сдвиг в сторону X4-тропных штаммов, вызывающий прогрессирование ВИЧ-1-инфекции, представляется маловероятным.

Каких еще последствий можно ожидать от блокады рецепторов CCR5? Хотя лица, гомозиготные по делеции 32 пар оснований гена, кодирующего рецептор CCR5, как правило, здоровы, существуют закономерные опасения по поводу негативных эффектов медикаментозной блокады этих хемокиновых рецепторов, поскольку они зачем-то нужны организму.

Проводилось множество исследований для сравнения частоты заболеваемости разными болезнями у лиц с делецией 32 и лиц без этого генетического дефекта. Некоторые исследователи указывают на увеличение заболеваемости лихорадкой западного Нила (Glass, 2006) и клещевым весенне-летним менингоэнцефалитом (Kindberg, 2008) у лиц с делецией 32, в то время как ревматизм среди них встречается реже (Prahalad, 2006). Однако полученные на сегодняшний день данные настолько разнородны и подчас противоречивы, что пока очень сложно говорить о существовании отчетливой связи между этим генетическим дефектом и конкретными заболеваниями. Тем не менее, рекомендуется быть настороже, поскольку опыт применения блокаторов рецепторов CCR5 пока очень небольшой.

Кроме того, теоретически, прочное связывание молекулы лекарственного препарата с рецептором может спровоцировать аутоиммунную реакцию. Однако в опытах на обезьянах этого не происходило (Peters, 2005). Анализ завершенных исследований маравирока I и II фазы не выявил негативных эффектов со стороны иммунной системы (Ayoub, 2007). Тревожные данные о риске злокачественных новообразований, полученные в исследовании викивирока (Gulick, 2007), не подтвердились результатами дальнейших исследований.

Отдельные препараты

Маравирок (MVC, Селзентри®), разработанный компанией Pfizer, стал первым препаратом этой группы, одобренным для лечения ВИЧ-инфекции. Это произошло в сентябре 2007 года. Маравирок аллостерически связывается с рецептором CCR5. Это означает, что он не связывается напрямую с активным центром рецептора, но провоцирует конформационные изменения рецептора CCR5, что приводит к невозможности присоединения gp120 к активному центру рецептора CCR5. Во время лечения маравироком вирусная нагрузка снижается на 1,6 lg (примерно в 40 раз) через 10–15 дней (Fätkenheuer, 2005).

Этот препарат был одобрен к применению на основании результатов двух крупных исследований III фазы — MOTIVATE-1 (США, Канада) и MOTIVATE-2 (Европа, Австралия, США). В этих исследованиях участвовало в общей сложности 1049 ранее получавших АРТ пациентов, у которых перед началом исследования обнаруживались только R5-тропные вирусы (Gulick, 2008; Fätkenheuer, 2008). Пациенты в прошлом получали антиретровирусные препараты трех групп или у них была выявлена резистентность вируса к препаратам трех групп. Исходная вирусная нагрузка у всех участников исследований превышала 5000 копий/мл. Все участники были рандомизированы в три группы: оптимально подобранная комбинация (ОПК) антиретровирусных препаратов + маравирок один раз в сутки, ОПК + маравирок два раза в сутки, и ОПК + плацебо. Через 48 недель в обоих исследованиях процентная доля пациентов с вирусной нагрузкой менее 50 копий/мл была выше в группах, получавших маравирок (у 46% и 43% пациентов по сравнению с 17% пациентов, получавших плацебо). Лечебный эффект маравирока по сравнению с плацебо был доказан во всех подгруппах, в том числе у пациентов с исходно низким количеством лимфоцитов CD4, у пациентов с высокой вирусной нагрузкой по результатам скринингового обследования, а также у пациентов, у которых в составе ОБК не было активных антиретровирусных препаратов. Переносимость маравирока была превосходной и не отличалась от переносимости плацебо.

Исследования маравирока проводились также с участием пациентов, ранее не получавших АРТ. В рандомизированном исследовании MERIT принял участие в общей сложности 721 пациент. Все пациенты получали базовую комбинацию AZT+3TC и либо эфавиренз, либо маравирок два раза в сутки (группа, получавшая маравирок один раз в сутки, была досрочно выведена из

117

2 6. АРТ в 2009 году. 2. Обзор антиретровирусных препаратов

2 Антиретровирусная терапия

исследования в 2006 году по причине меньшей эффективности). Через 48 недель вирусная нагрузка ниже 50 копий/мл была зарегистрирована у 65,3% пациентов в группе, получавшей маравирок, и у 69,3% в группе, получавшей эфавиренз. Частота вирусологической неэффективности была выше в группе маравирока (11,9% по сравнению с 4,2%). Хотя прирост количества лимфоцитов CD4 был намного более выраженным в группе, получавшей маравирок, в этом исследовании не удалось доказать не меньшую эффективность маравирока по сравнению с эфавирензом. Примечательно, что наблюдались значимые различия между выборками пациентов северного и южного полушарий в этом глобальном исследовании. Показатели вирусологического ответа в странах северного полушария были сопоставимыми, а в странах южнее экватора они были существенно ниже. Кроме того, при ретроспективном анализе было обнаружено, что по крайней мере у 4% пациентов из группы, получавшей маравирок, произошла смена популяции вируса с R5-тропной на смешанную (R5/X4-тропную) за время, прошедшее с момента скринингового обследования до момента начала исследования. У этих пациентов со смешанным (двойным) тропизмом вируса на момент начала исследования частота вирусологического ответа на маравирок была очень низкой. Недавно был проведен ретроспективный анализ хранящихся образцов крови участников исследования MERIT с помощью улучшенной тест-си- стемы Trofile. По новым данным примерно 15% пациентов из группы с R5-тропными вирусами были заново классифицированы как не имеющие R5-тропных вирусов, а примерно 52% пациентов из этой группы — как имеющие популяцию вируса с двойным/смешанным тропизмом на момент скринингового обследования или начала исследования. После исключения этих пациентов из анализа показатели эффективности маравирока улучшились по сравнению с показателями эффективности, полученными при первоначальном анализе, и стали сопоставимыми с показателями эффективности эфавиренза (Saag, 2008). Однако на сегодняшний день в большинстве стран маравирок одобрен только для применения у ранее получавших АРТ пациентов. Возможно, эта ситуация изменится.

Как и в исследованиях MOTIVATE, в исследовании MERIT переносимость маравирока была превосходной. Частота отмены АРТ по причине побочных эффектов была значимо ниже, чем в группе, получавшей эфавиренз (4,2% по сравнению с 13,6%), и показатели липидного обмена были лучше (DeJesus, 2008). У пациентов, получавших маравирок, не было зарегистрировано проявлений токсического действия препарата на печень, в отличие от пациентов, получавших аплавирок, другой блокатор рецепторов CCR5, разработка которого была прекращена в 2005 году (Steel, 2005).

Что можно сказать об эффективности маравирока у пациентов, у которых также есть не-R5- тропные штаммы? В двойном слепом рандомизированном исследовании II фазы с участием 113 пациентов, как и ожидалось, эффективность препарата была умеренной. Антиретровирусный эффект был сравним с плацебо. Однако у пациентов, получавших маравирок, наблюдался выраженный прирост лимфоцитов CD4 несмотря на отсутствие вирусологического ответа (Mayer, 2006). По формированию резистентности к этому препарату пока собрано крайне мало данных. Мутации в участке гена, кодирующем петлю V3 гликопротеина наружной оболочки gp120, могут привести к полной резистентности вируса к маравироку. Это может произойти при возникновении de novo мутаций, позволяющих вирусу использовать для проникновения в клетку рецептор CXCR4, либо по механизму формирования «истинной» резистентности. «Истинная» резистентность может формироваться у вирионов, которые при этом остаются R5тропными. Сдвиг к X4-тропной популяции вируса необязателен, поскольку снижение вирусологического ответа может быть обусловлено повышением аффинности (сродства) наружной оболочки вируса к не связанным с маравироком рецепторам CCR5 или способностью наружной оболочки вируса использовать для проникновения заблокированные рецепторы CCR5 (Westby, 2007; Lewis, 2008). По-видимому, у маравирока высокий барьер к формированию истинной резистентности у R5-тропных вирусов (Jubb, 2009).

Выявлено несколько важных лекарственных взаимодействий маравирока с другими антиретровирусными препаратами. Эти взаимодействия требуют коррекции дозы маравирока, которая обычно составляет 300 мг два раза в сутки (Abel, 2005). При одновременном применении маравирока с ингибитором изофермента 3A системы цитохрома P450 (CYP3A), например, с усиленным ритонавиром ИП (за исключением TPV/r), делавирдином, итраконазолом или кларитромицином, дозу маравирока необходимо уменьшить до 150 мг два раза в сутки. При одновременном применении маравирока с индуктором CYP3A (если в схему лечения при этом

118

не входит сильный ингибитор CYP3A), например, эфавирензом, рифампином или карбамазепином, дозу маравирока следует увеличить до 600 мг два раза в сутки. Об остальных препаратах этой группы (еще не одобренных к применению) рассказывается в главе 3.

Литература к разделу «Блокаторы корецепторов»

Abel S, Russell D, Ridgway C, Muirhead G. Overview of the drug-drug interaction data for maraviroc. Abstract 76, 7th IWCPHT 2005, Quebec.

Alkhatib G, Combadiere C, Broder CC, et al. CC CKR5: a RANTES, MIP-1alpha, MIP-1beta receptor as a fusion cofactor for macrophagetropic HIV-1. Science 1996;272:1955-8.

Ayoub A, van der Ryst E, Turner K, McHale M. A review of the markers of immune function during the maraviroc phase 1 and 2a studies. Abstract 509, 14th CROI 2007, Los Angeles.

Briz V, Poveda E, Soriano V. HIV entry inhibitors: mechanisms of action and resistance pathways. J Antimicrob Chemother 2006, 57:619-627.

Brumme ZL, Goodrich J, Mayer HB, et al. Molecular and clinical epidemiology of CXCR4-using HIV-1 in a large population of antiretrovi- ral-naive individuals. J Infect Dis 2005, 192:466-74.

Connor RI, Sheridan KE, Ceradini D, Choe S, Landau NR. Change in coreceptor use coreceptor use correlates with disease progression in HIV-1—infected individuals. J Exp Med 1997, 185:621-8.

De Jesus E, Walmsley S, Cohen C, et al. Fasted lipid changes after administration of maraviroc or efavirenz in combination with zidovudine and lamivudine for 48 weeks to treatment-naïve HIV-infected patients. Abstract 929, 15th CROI 2008, Boston.

Dean M, Carrington M, Winkler C, et al. Genetic restriction of HIV-1 infection and progression to AIDS by a deletion allele of the CKR5 structural gene. Science 1996;273:1856-62.

Deng H, Liu R, Ellmeier W, et al. Identification of a major co-receptor for primary isolates of HIV-1. Nature 1996;381:661-6.

Doranz BJ, Rucker J, Yi Y, et al. A dual-tropic primary HIV-1 isolate that uses fusin and the beta-chemokine receptors CKR-5, CKR-3, and CKR-2b as fusion cofactors. Cell 1996;85:1149-58.

Fätkenheuer G, Nelson M, Lazzarin A. Subgroup analysis of maraviroc in previously treated R5 HIV-1 infection. N Engl J Med 2008, 359:1442-1455.

Fatkenheuer G, Pozniak AL, Johnson MA, et al. Efficacy of short-term monotherapy with maraviroc, a new CCR5 antagonist, in patients infected with HIV-1. Nat Med 2005, 11:1170-2.

Glass WG, McDermott DH, Lim JK, et al. CCR5 deficiency increases risk of symptomatic West Nile virus infection. J Exp Med 2006; 203:35-40.

Gulick RM, Lalezari J, Goodrich J, et al. Maraviroc for previously untreated patients with R5 HIV-1 infection. N Engl J Med 2008, 359:14291441.

Gulick RM, Su Z, Flexner C, et al. Phase 2 study of the safety and efficacy of vicriviroc, a CCR5 inhibitor, in HIV-1-Infected, treatment-ex- perienced patients: ACTG 5211. JID 2007;196:304-12.

Hardy D, Reynes J, Konourina I, et al. Efficacy and safety of maraviroc plus optimized background therapy in treatment-experienced patients infected with CCR5-tropic HIV-1: 48-week combined analysis of the MOTIVATE Studies. Abstract 792, 15th CROI 2008, Boston.

Heera J, Saag M, Ive P, et al. Virological correlates associated with treatment failure at week 48 in the phase 3 study of maraviroc in tre- atment-naive patients. Abstract 40LB, 15th CROI 2008, Boston

Huang W, Toma J, Fransen S, et al. Modulation of HIV-1 co-receptor tropism and susceptibility to co-receptor inhibitors by regions outside of the V3 Loop: Effect of gp41 amino acid substitutions. Abstract H-245, 46th ICAAC 2006, San Francisco.

Hütter G, Nowak D, Mossner M, et al. Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 stem-cell transplantation. N Engl J Med 2009, 360:692-8.

Jensen MA, van’t Wout AB. Predicting HIV-1 coreceptor usage with sequence analysis. AIDS Rev 2003, 5:104-112.

Jubb B, Lewis M, Simpson P et al. CCR5-tropic resistance to maraviroc is uncommon even among patients on functional maraviroc monotherapy or with ongoing low-level replication. Abstract 639, 16th CROI 2009 Montréal.

Kindberg E, Mickiene A, Ax C, et al. A deletion in the chemokine receptor 5 (CCR5) gene is associated with tickborne encephalitis. JID 2008;197:266-9.

Lewis M, Mori J, Simpson P, et al. Changes in V3 loop sequence associated with failure of maraviroc treatment in patients enrolled in the MOTIVATE 1 and 2 Trials. Abstract 871, 15th CROI 2008, Boston.

Liu R, Paxton WA, Choe S, et al. Homozygous defect in HIV-1 coreceptor accounts for resistance of some multiply-exposed individuals to HIV-1 infection. Cell 1996;86:367-77.

Low AJ, Dong W, Chan D, et al. Current V3 genotyping algorithms are inadequate for predicting X4 co-receptor usage in clinical isolates. AIDS 2007; 21.

Mayer H, van der Ryst E, Saag M, et al. Safety and efficacy of maraviroc, a novel CCR5 antagonist, when used in combination with optimized background therapy for the treatment of antiretroviral-experienced subjects infected with dual/mixed-tropic HIV-1: 24-week results of a phase 2b exploratory trial. Abstract ThLB0215, XVI IAC 2006, Toronto.

Moyle GJ, Wildfire A, Mandalia S, et al. Epidemiology and predictive factors for chemokine receptor use in HIV-1 infection. J Infect Dis 2005, 191:866-72.

Peters C, Kawabata T, Syntin P, et al. Assessment of immunotoxic potential of maraviroc in cynomolgus monkeys. Abstract 1100, 45th ICAAC 2005, Washington.

Prahalad S. Negative association between the chemokine receptor CCR5-Delta32 polymorphism and rheumatoid arthritis: a meta-analysis. Genes Immun 2006;7:264-8.

Rabkin CS, Yang Q, Goedert JJ, et al. Chemokine and chemokine receptor gene variants and risk of non-Hodgkin’s lymphoma in human immunodeficiency virus-1-infected individuals. Blood 1999, 93:1838-42.

Saag M, Heera J, Goodrich J, et al. Reanalysis of the MERIT study with the enhanced Trofile assay (MERIT-ES). Abstract H-1232a, 48th ICAAC/IDSA 2008, Washington, DC.

Saag M, Ive P, Heera J, et al. A multicenter, randomized, double-blind, comparative trial of a novel CCR5 antagonist, maraviroc versus efavirenz, both in combination with Combivir (zidovudine [ZDV]/lamivudine [3TC]), for the treatment of antiretroviral naive patients infected with R5 HIV 1: Week 48 results of the MERIT study. Abstract WESS104, 4th IAS 2007, Sydney.

Samson M, Libert F, Doranz BJ, et al. Resistance to HIV-1 infection in caucasian individuals bearing mutant alleles of the CCR-5 chemokine receptor gene. Nature 1996;382:722-5.

Scarlatti G, Tresoldi E, Bjorndal A, et al. In vivo evolution of HIV-1 co-receptor usage and sensitivity to chemokine-mediated suppression. Nat Med 1997, 3:1259-65.

119

2 6. АРТ в 2009 году. 2. Обзор антиретровирусных препаратов