6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Группы крови человека

Рис.4.1.Генетическиеконцепциисистемырезус. 1–теорияодногогенаA.Wiener(1943),

2–теориятрехгеновR.FisherиR.Race1946), 3–теориядвухгеновP.Tippett(1986).

Согласно представлениям Винера, разнообразие факторов резус и их сочетаний в наблюдаемых фенотипах людей обусловлено одним геном, который встречается в виде8аллеломорфныхвариантов:R1,R2,Rо,RZ,r,r',r" (см.табл.4.4).

Обнаружение новых факторов (E, e, C W и др.), легко укладывались в концепцию Винера. Так, после открытия антигена hr' (c) и hr" (e) он дополнил первоначальный постулат, указав, что ген Rо может кодировать помимо Rhо еще и факторы hr' и hr" (фенотип Rоr, или cDe). Открытие антигена C W Винер трактовал как обнаружение нового аллеля R1w, а открытие антигена hr S, присутствующего у большинства людей hr" (e), – как новый аллель R^hо.

Однако по мере открытия новых антигенов и их разновидностей обозначения Винера стали затруднительными.

К середине 50-х годов иммуносерологи располагали уже не двумя, а пятью сыворотками антирезус, дифференцирующими соответствующие антигены резус: D, C, E, c и е. С помощью этих сывороток американской школой исследователей во главесВинеромианглийскойшколойвоглавесФишеромиРейсомбылиустановлены8гаплотипов,кодирующихразличныесочетанияантигенов(см.табл.4.4).

В отличие от Винера, утверждавшего, что ген резус неделим, Фишер и Рейс полагали, что существуют 3 сцепленных локуса (теория трех генов), которые наследуются одновременно. Согласно их представлению, в этих локусах на хромосоме в линейном порядке расположены гены D, C и E, кодирующие антигены D, C и E (см. рис. 4.1). Доссе [50] добавил четвертую пару аллельных генов Ff. В этих же локусах располагаются соответствующие им 3 аллельных гена: d, c и е, кодирующие антитетичные антигены d, c и е. В каждом локусе может присутствовать один ген: D или d, C или c, E или e. Таким образом, каждый индивид получает с хромосомой матери и отца от 3 до 5 антигенных признаков, определяющих его резус-фенотип.

161

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Фишер сформулировал понятие об антитетичных антигенах и предсказал существование антигенов Е, е и d. Предвидение двух первых вскоре (в 1943 г.) блестяще подтвердили Wiener, Sonn [713], открыв антиген Е, и Mourant [494] (в 1945 г.) – е. Третий гипотетический антиген (d) так и не был обнаружен.

Антитела анти-d были описаны Hill и Haberman в 1948 г. [349], Matthes в 1950 г. [467], однако эти находки не подтвердились. По-видимому, указанные авторы исследовали неизвестные в то время антитела анти-се, реагирующие с эритроцитами cde, но не реагирующие с эритроцитами CDe, cDE, что создавало видимость анти-d-специфичности. Как сегодня известно (см. далее), у лиц Rh − в локусе, симметричном D, генетический материал в виде аллеля d не найден. Отсутствие гена d объясняет, почему многочисленные целенаправленные поиски антигена d не увенчались успехом.

Теория трех генов позволила установить последовательность генов в генном локусе RH, а также объяснить происхождение редких фенотипов резус.

В соответствии с этой теорией локусы RH располагаются в последовательности Dd – Cc – Ee (см. рис. 4.1). По мнению Фишера и Рейса, разрыв генного комплекса происходит на дистанции С – E чаще, чем на дистанции D – C, из чего следует, что гены D и E наиболее удалены друг от друга. Доказательством такого расположения генов явилась находка фенотипа −D − (Race и соавт. [552], Read и соавт. [556]), для которого характерно отсутствие антигенов Сс и Ее. Если бы ген D располагался между генами C и E, Cc – Dd – Ee, то делеция локуса Cс и Eе в варианте −D − должна была так или иначе сказаться на гене D. Однако, напротив, антиген D в фенотипе −D − серологически более выражен, чем в фенотипе CDe и cDE, что связано, по-видимому, с отсутствием конкурентного влияния генов С и Е на D вследствие их делеции.

Согласно теории трех генов, редкие генные комбинации (dCe, dcE, DCE, dCE) возникают в результате кроссинговера частых генных комбинаций: DCe, DcE, dce. На рис. 4.2 приведены варианты кроссинговера. Если кроссинговер происходит между хромосомами, несущими гaплотипы DСe и dce, образуется редкий гаплотип dCe; если между хромосомами, несущими гаплотипы DcE и dce, – редкий гаплотип dcE; если между DСe и DcE – DСE. При повторном кроссинговере DCE и dce образуется еще более редкий гаплотип – dCE. Как видно из рис. 4.2, гаплотип Dce образуется при каждом из перечисленных вариантов кроссинговера. Сумма частоты (2,49 %) редко встречающихся в европеоидных популяциях фенотипов (dCe, dcE, DCE, dCE) и частота фенотипа Dce (2,6–3 %) примерно совпадали, что подтверждало правильность теории в целом.

Относительная редкость кроссинговера (≈ 3 %), по мнению Фишера и Рейса, свидетельствует о том, что гены DCE близко расположены друг к другу и кроссинговер между ними происходит скорее как исключение, чем как правило.

Большинство исследователей нашли CDE-терминологию более удобной для повседневного использования, чем Rh-Hr, и она получила статус прикладной.

162

Рис. 4.2. Варианты кроссинговера по Фишеру и Рейсу.

1 и 4 – перекрест в участке D – C, 2 и 3 – перекрест в участке С – Е. В результате кроссинговера возникают следующие гаплотипы: 1 – dCe и Dce, 2 – dcE и Dce, 3 – DCE и Dce, 4 – dCE и Dce.

Благодаря своей простоте теория трех генов Фишера – Рейса завоевала всеобщее признание и несколько потеснила концепцию Винера, которая отнюдь не утратила своего значения и практического применения до настоящего времени.

Спустя годы концепцию трех тесно связанных локусов модифицировали в однолокусную, которая предполагает 3 сублокуса в одном генном комплексе.

Открытие Sanger и соавт. [596] антигенов f (ce) и rhi (Ce) выходило за рамки концепции трех генов, постулирующей принцип «один ген – один антиген». Следовало признать, что система Rh включает не 3, а 4 (C, D, E + ce), затем 5 (C, D, E, ce + Ce) локусов. Перекрестно реагирующие сыворотки и необычные Rh-фенотипы также не вписывались в теорию трех генов и кроссинговера по Фишеру. Номенклатура Фишера – Рейса стала затруднительной для обозначения большого числа новых Rh-антигенов и ей на помощь пришла цифровая номенклатура, предложенная Розенфельдом.

Свои концепции Винер, Фишер и Рейс основывали исключительно на результатах серологических исследований (популяционные и семейные). Концепция Типпетт (теория двух генов) также основана на данных серологических исследований, однако более широкого масштаба. К началу 90-х годов арсенал сывороток, которым располагали иммуносерологи, составил более 40 наименований, включая анти-се, анти-Се, анти-сЕ и анти-СЕ. Накопились многочисленные данные о качественном и количественном разнообразии фенотипов Rh, в том числе данные о биохимической природе Rh-антигенов.

Moore и соавт. [482] в 1982 г. и Ridgwell и соавт. [564] в 1983 г. независи-

мо друг от друга нашли, что Rh-антигены располагаются на двух протеинах

163

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

мембраны эритроцитов: один белок несет на себе антиген D, другой – C и E. Имеющиеся сведения послужили толчком к формированию новой, современной молекулярно-генетической модели системы Rh, предложенной Типпетт.

Согласно концепции Типпетт [654, 656], система Rh контролируется двумя тесно сцепленными структурными генами, один из которых кодирует D-антиген, другой – антигены С, с, Е и е. Первый ген включает 2 аллеля: D, получивший название RHD, и не-D (отсутствие кодирующего субстрата); второй ген представлен четырьмя аллелями: се, Се, сЕ и СЕ. Продукты второго гена, получившего название RHCE, идентифицируют с помощью 5 специфических сывороток: анти-D, анти-се, анти-Се, анти-сЕ и анти-СЕ (табл. 4.7). По мнению Типпетт, отдельные эпитопы полипептида СсЕе (С, с, Е и е) более иммуногенны, чем их комплексы (се, Се, сЕ и СЕ), в связи с чем антитела анти-с, анти-С, анти-Е и анти-е встречаются чаще, чем комплексные антитела анти-се, анти-Се, анти-сЕ, анти-СЕ.

Данные, представленные Типпетт (см. табл. 4.7), с такой же убедительностью свидетельствуют о существовании четырех аллелей гена СЕ, как и данные, полученные в свое время Wiener, Fisher и Race с помощью пяти специфических сывороток: анти-D, анти-с, анти-С, анти-Е и анти-е. Вопрос о том, какая­ концепция ближе к действительности, сегодня решается в пользу взглядов Типпетт, подтверждающихся данными молекулярно-биологических исследований.

Необычные, в том числе редкие, фенотипы резус, как полагает Типпетт, возникают в результате мутаций, делеций и транслокаций генетического вещества. На это указывают фенотипы с ослабленными антигенами (С)(е) или (с)(е) (табл. 4.8), которые ассоциированы с редкими антигенами – Rh32, Rh35, Rh36, Rh48. Мутации и другие воздействия на генный локус RH нарушают продукцию нормального антигена, создают новые необычные формы­ антигенов.

Таблица 4.7

Реакции генного продукта основных 8 гаплотипов*

* По Tippett [654].

164

Таблица 4.8

Антигены, продуцируемые редкими аллелями RHCE-локуса при его повреждении*

Задолго до Tippett (в 1964 г.) идею о существовании двух генов RH, структурного и операторного, высказал Lauer [410], однако его исследования­ не были продолжены.

Sanger и соавт. [596], исследуя природу антигена f, установили, что этот антиген вырабатывается в случае, если гены с и е расположены на одной хромосоме в положении цис. Такое же заключение было сделано ими относительно антигена Се: он вырабатывается цис-комбинацией генов С и е. Race и Sanger приблизились ксовременномупониманиютого,чтогенетическийматериал,именовавшийсяранее локусами с, е, С и Е, представляет собой один и тот же ген, имеющий аллели се, Се, сЕ и СЕ. Однако этот вывод не был ими сформулирован.

Следует обратить внимание на некоторые противоречия и сложности, привнесенныеновымпониманиемтого,чтосистемаRhкодируетсянетремяиличетырьмяпарамиаллельныхгенов,атолькодвумя:RHD иRHCE.Прежниегенетические теории объясняли все предельно просто. Так, в соответствии с Rh-Hr-концепцией фенотип R1R2, или Rhо' " hr' ", обусловлен гаплотипами R1 и R2; в соответствии с CDE-концепцией фенотип СсDEe кодируется генами С, с, D, E и e, переданными индивиду по наследству с гаплотипами CDe и cDE. С позиций двухгенной теории фенотип СсDEe объяснить сложнее. Согласно двухлокусной модели индивид СсDEe должен унаследовать ген RHD и один из аллелей гена RHCE (RHce, RHCe, RHcE илиRHCE).Влюбойизвозможныхкомбинаций(Dce,DCe,DcE,DCE)полного набора антигенов СсDEe не получается и в этом заключается противоречие.

Вряд ли можно полагать, что аллель RHCe производит антигены с и Е, а аллель RHcE – антигены С и е. Это маловероятно, поскольку нарушает основную идею двухгенной модели и, кроме того, не соответствует результатам серологических исследований. Остается признать, что фенотип СсDEe является продуктом гибридного гена Ce-D-cE. Такое объяснение более правдоподобно. Как показали результаты исследования последних лет, фенотип cde часто обусловлен делецией гена RHD. Возможность гибридизации генов RH, в силу их высокой гомологии, не вызывает сомнения и, по-видимому, явление частое.

165

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Ретроспективный взгляд на 3 генетические теории

Винер не разделял теорию трех генов Фишера – Рейса, оставаясь последовательным приверженцем концепции одного гена. Не признал он и кроссинговер. Действительно, при наличии одного гена кроссинговер маловероятен. Убежденность, с которой Винер отстаивал свои взгляды, побуждает критически отнестись к рассмотрению этого вопроса.

Легко приняв на веру подкупающую простотой теорию Фишера – Рейса, мало кто из специалистов, кроме Винера, подверг ее серьезной перепроверке. Прокоп и Гёллер в фундаментальном труде «Группы крови человека» [90] пишут, что Винер критиковал теорию кроссинговера, неоднократно проверяя ее по таблицам популяционно-генетических исследований и не находя в них подтверждения ожидаемого кроссинговера. Напротив, некоторые позиции противоречили теории Фишера.

По мнению Рейса [544], на кроссинговер указывали лишь единичные наблюдения, из которых трудно было сделать однозначное заключение о существовании этого феномена.

В концепции Типпетт также нет места кроссинговеру. Трудно ожидать перекреста двух расположенных рядом тесно сцепленных локусов. При таких условиях более вероятны делеции, мутации и конверсии.

Как и любое теоретическое построение, рассмотренные выше 3 генетические теории – это лишь предположения, попытки систематизировать, объяснить экспериментальные данные, исходя из представлений того времени.

Сегодня можно высказать суждение (ни в коей мере не подвергая сомнению теорию Фишера), что порядок расположения генов RH может соответствовать последовательности D – E – C и это ничего не меняет на фенотипическом уровне. Кроссинговер (если он в системе Rh происходит) может дать такие же сочетания антигенов при последовательности генов D – E – C, как и при последовательности D – C – E (см. рис. 4.2). Последовательность генов C – D – E также ничего не меняет в Rh-фенотипе человека, если допустить возможность выборочной конверсии генетического материала при мейозе.

Гаплотип cDe встречается в 10–13 раз чаще у негроидов, чем у европеоидов (42,3 и 3,2 % соответственно [108]). Если бы гаплотип cDe являлся результатом кроссинговера, как полагал Фишер, то частота гаплотипов Cde, cdE, CDE и CdE также должна быть существенно выше у негроидов, чем у европеоидов. Однако в действительности частота указанных гаплотипов у представителей этих двух рас приблизительно одинакова. Тем не менее идея Фишера о том, что редкие гаплотипы образуются посредством кроссинговера частых гаплотипов, признается всеми исследователями как весьма элегантная, и если кроссинговер не был до сих пор убедительно доказан, то он и не был полностью опровергнут.

Теоретические построения Типпетт, при всей их оригинальности, также не могут рассматриваться как истина в последней инстанции. В них много допущений. Не ясно: почему чаще образуются антитела анти-С, анти-с, анти-Е и

166

анти-е, чем антитела анти-се, анти-Се, анти-сЕ и анти-СЕ, хотя обе группы антител стимулированы, как полагает Типпетт, одним полипептидом? Почему так часто образуются несепарируемые анти-DC-антитела, если антигены D и C находятся на разных полипептидах? Почему чаще вырабатываются анти-DЕ- антитела, чем анти-Е, но реже, чем анти-DC? Винер объяснял это существованием двух агглютиногенов: Rhо' (DC) и Rhо" (DE), которые­ встречаются с разной частотой. По мнению Фишера, это объясняется тем, что гены D и Е, а значит и антигены D и Е, дальше отстоят друг от друга, чем D и С, поэтому вероятность образования анти-DC-антител выше, чем анти-DE. С позиций концепции Типпетт образование комбинированных антител анти-DC и анти-DE можно объяснить, допустив, что эпитопы Rh мозаично переплетены на поверхности эритроцитов в виде близкорасположенных пар DC и DE.

Концепция двух генов пока еще осмысливается иммуносерологами, привыкшими оперировать категориями Винера, Фишера и Рейса. Если антитела антисе, анти-Се, анти-сЕ и анти-СЕ определяют продукты гена RHСЕ, то почему антитела анти-DC и анти-DE не могут свидетельствовать о существовании гена RHDCE с аллелями DC и DE, подобно тому, как считал Винер?

Пока ответом на этот вопрос служит открытие двух разных протеинов, несущих антигены D и СЕ. Однако не исключено, что в ближайшем будущем могут быть найдены протеины, несущие одновременно специфичность D и С, D и Е. Гибридные гены DC–D / D–DC, продуцирующие необычные иммунодоминантные протеины, известны. Вместе с тем следует признать, что теория двух генов представляет несомненный прогресс в иммуносерологии и весьма перспективна для дальнейших молекулярно-биологических изысканий.

Как справедливо указывают Issitt, Anstee [374], дискуссия относительно трех генетических теорий системы резус далека от завершения. Однако эта дискуссия не содержит антагонистических противоречий. Как первая, так и вторая, и третья теории не противоречат практике и вполне устраивают иммуносерологов, судебныхмедиков,генетиковидругихспециалистов.Различаясьпоформе,этиконцепции никак не сказываются на интерпретации результатов фенотипирования при использовании конкретных тестовых реагентов. В этих теориях практически все позиции общие, за исключением количества детерминирующих генов.

Номенклатура Фишера – Рейса не противоречит номенклатуре Винера, так как опирается на одни и те же факты (обе исследовательские группы, Рейса в Англии и Винера в Америке, обменивались найденными сыворотками и сопоставляли полученные результаты). Концепция Типпетт никаких изменений в существующую номенклатуру не внесла.

И все-таки, может быть, более всех прав Винер, и наблюдаемое разнообразие фенотипов резус, несмотря на национальные и расовые особенности, обеспечивается одним геном? Многочисленных воздействий на дистанции «формирование гена → ген → готовый продукт» в виде кроссинговера, конверсии, мутации, делеции, пространственного взаимовлияния генов друг на друга и

167

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

всего, что может воздействовать на кодирующую ДНК и синтез полипептидов, более чем достаточно, чтобы обеспечить существующее разнообразие. Вряд ли для этого нужно 3, а тем более 50 генов, достаточно одного. Теория Типпетт построена в унисон теории Винера. Она по сути представляет собой возврат от теории трех генов или более к теории одного гена.

Наследование

Rh-антигены передаются индивиду по наследству в виде двух гаплотипов: одного – от отца, другого – от матери. Как и при наследовании других групповых признаков, у детей не может быть Rh-антигенов­ , отсутствующих у родителей.

Часто лекторы для закрепления знаний у слушателей спрашивают: «Могут ли родиться резус-положительные дети у резус-отрицательных родителей?» и получив, как правило, отрицательный ответ, продолжают вопрос: «А у резусположительных родителей – резус-отрицательные дети?». На второй вопрос также нередко сдедует отрицательный ответ: «Не могут!». Это неверно. У резусположительных родителей могут родиться резус-отрицательные дети, если оба родителя гетерозиготны – D / d × D / d.

Ниже приведена удобная для использования схема, позволяющая отразить возможные Rh-фенотипы детей, которые можно ожидать у конкретной супружеской пары (рис. 4.3).

Рис. 4.3. Варианты наследования антигенов Rh.

У супругов CDe / CDe × CDe / CDe все дети будут гомозиготы CDe / CDe. В семье, где один из родителей CDe / CDe, а другой – cde / cde, все дети будут гетерозиготыCDe / cde.КогдародителигетерозиготыCDe / cde ×CDe / cde,75 %детейбудут резус-положительными, 25 % – резус-отрицательными; из всех детей 25 % будут гомозиготы CDe / CDe, 50 % – гетерозиготы CDe / cde и 25 % – гомозиготы cde / cde.

168

Используя такую схему, легко просчитать другие варианты фенотипа и генотипа детей или, наоборот, по фенотипу детей установить предполагаемый фенотип родителей.

Если фенотип можно определить с помощью сывороток, то генотип, как правило, устанавливают априори, исходя из частоты встречаемости того или иного фенотипа. В большинстве случаев данные совпадают. Например, генотип резусотрицательного человека в 97,5 % случаев соответствует cde / cde или cde/–; генотип человека Cde почти в 100 % случаев Сde / cde, генотип человека CDe примерно в 30 % случаев CDe / cde, а в 16 % случаев – CDe / CDe. Высока (более 90 %) вероятность того, что человек с фенотипом cDe имеет генотип cDe / cde, а не cDe / cDe, поскольку гаплотип cde встречается значительно чаще, чем гаплотип cDe. Более точно установить RH-генотип человека можно на основании семейного исследования, т. е. установления Rh-фенотипа родителей, братьев, сестер и детей (близких родственников, желательно 3–4 поколений).

С высокой точностью генотип может быть установлен с помощью набора сывороток анти-се, анти-Се, анти-сЕ и анти-СЕ. Например, че­ловек с фенотипом СсDEe может иметь генотип cDE / Cde или CDE / cde. При обоих генотипах эритроциты будут реагировать одинаково с сыворотками анти-D, анти-С, анти-Е, анти-с и анти-Е, а с сыворотками анти-се, анти-Се, анти-сЕ и антиСЕ – по-разному. При генотипе cDE / Cde агглютинация эритроцитов произойдет с сыворотками анти-Се и анти-сЕ, но не произойдет с сыворотками анти-се и анти-СЕ (см. табл. 4.7). При генотипе CDE / cde, наоборот, эритроциты будут реагировать с сыворотками анти-се и анти-СЕ, но не будут реагировать с сыворотками анти-Се и анти-сЕ. Точно также эритроциты CcEe с генотипом Cde / cdE будут реагировать с сыворотками анти-Се и анти-сЕ, а у человека с генотипом CdE / cde – только с сыворотками анти-се и анти-СЕ.

Наиболее точно (но не в 100 % случаев) генотип устанавливают, анализируя сам ген. Для этого исследуют ДНК человека с помо­щью молекулярно-

биологических методов (см. ДНК-типирование Rh-антигенов).

Эффекты транс и цис

Гаплотип одной хромосомы может влиять на экспрессию антигенов, кодируемых гаплотипом другой хромосомы (транс). Наиболее выраженный эффект позиции транс прослеживается у лиц с генотипами Cde / cDe и Cde / CDe, при которых ген С, находящийся в положении транс по отношению к гену D, приводит к продукции слабого D-антигена (см. раздел Фенотип D u), в то время как ген D кодирует нормальную экспрессию D-антигена, когда в положении транс находится ген с [202, 204]. На рис. 4.4 представлены результаты исследования 2 семей, у членов которых этот эффект четко прослеживался.

У дяди и племянницы, имевших генотип Cde / cDe, экспрессия антигена D была снижена вдвое по сравнению с тремя другими членами семей, генотип которых был CDe / сde (215, 219 и 444, 440, 450 соответственно).

169

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Рис. 4.4. Влияние гаплотипа Cde на экспрессию антигена D (по Ceppellini и соавт. [202]). Черные фигуры – нормальное количество D-антигена, заштрихованные – сниженное количество D-антигена, белые – отсутствие D-антигена. Цифры означают количество D-антигена в эритроцитах, выраженное в виде среднего титра 6 сывороток анти-D, титрованных с данными эритроцитами.

Race и Sanger [544], исследуя специально отобранные сыворотки анти-С и анти-Е, установили, что гены С и Е в позиции цис и транс влияют на экспрессию одноименных антигенов (табл. 4.9). Ген Е в позиции цис угнетает продукцию антигена С, а ген С в позиции транс – продукцию антигена Е. Впоследствии авторы несколько изменили свои взгляды, придя к выводу, что эффект супрессии может быть обусловлен не взаимодействием генов, а наличием в указанных, заранее отобранных сыворотках примеси других антител. Некоторые сыворотки анти-С содержат фракцию анти-Се-антител, поэтому сильнее реагируют с эритроцитами лиц Cde / cdE и Cde / СDe, имеющими оба антигена (С и Се). Сыворотки анти-Е иногда содержат анти-СЕ-антитела, за счет чего сильнее реагируют с эритроцитами лиц CdE / cde и CDE / cDe, несущими антигены Е и СЕ.

Однако для того чтобы полностью исключить взаимовлияние генов С и Е в разных генетических комбинациях, нет достаточных оснований. На других моделях эффект транс и цис в той или иной мере проявляется.

Таблица 4.9

Выраженность антигенов С и Е у лиц с различным генотипом RH

Ген D в положении транс оказывает подавляющее действие на синтез антигенов C, Е и е (Raсe и Sanger [544]). У лиц CDe / cDE антиген С вырабатывается в меньшем количестве, чем у людей Cde / cde (Lawler и Race [412]).

Антигены f (ce), V (ce S), rhi (Ce), CE (Rh22), cE (Rh27) и Ce S (Rh42) являются в соответствии с представлениями, существовавшими вплоть до последних лет, результатом цис-эффекта генов ce, ce S, Ce, CE, cE и Ce S. В положении транс

170