4 курс / Неврология, мед.ген. / Медицинская генетика / Med_genetika_N_P_Bochkov_A_Yu_Asanov_N_A_Zhuchenko_T_I_Subbotina

Рис. 6.15. «Колоколообразное» распределение индивидов в популяции по росту. Оригинальный рисунок

В медицине известен целый ряд аномалий и различных заболеваний, в отношении которых допускают, что они возникают у лиц с мультифакториальным предрасположением, превышающим некоторый порог. Для подобных патологических состояний отмечается более высокая частота у близких родственников по сравнению с общей популяцией, зависимость величины риска развития заболевания от степени родства с заболевшим и тяжестью заболевания пробанда. Как правило, в родословных пробандов не наблюдается характерного для моногенных заболеваний распределения больных и здоровых.

Особенности наследования прерывистых мультифакториальных заболеваний хорошо демонстрируются на примере врожденного порока развития - расщелины губы и неба. Родители ребенка с данным врожденным пороком, как правило, здоровы. Однако рождение больного ребенка свидетельствует, что каждый из них является носителем многих аддитивных, условно аномальных генов, количество которых все же недостаточно для формирования дефекта. Если ребенок случайным образом унаследует критическое число «аномальных» генов, т.е. превысит порог, у него возникает порок развития - расщелина губы. Предрасположенность (определяемая генетическими факторами) в данном случае может соответствовать кривой нормального распределения (рис. 6.16). Часть популяции, располагающаяся справа от порогового уровня, соответствует частоте заболевания в популяции, равной для данного порока 0,1%. Для родителей больного ребенка кривая предрасположенности сдвигается вправо. Это означает, что для родственников первой степени родства частота (или риск) заболевания составляет уже 4%. Близость к порогу конкретных индивидов в популяции отражается накоплением у них микропризнаков или микроформ, обнаруживаемых в зоне развития порока (таких, например, как расщепление язычка, аномалии зубов и прикуса, асимметрия прикрепления крыльев носа и др.).

Для любого подобного признака или заболевания можно утверждать, что индивиды, расположенные левее от линии порога, распределены по отдельным генетическим классам (в зависимости от генетической конституции). Если в классах, расположенных в левой части кривой, болеет очень небольшая доля лиц, то по мере сдвига вправо частота больных увеличивается вплоть до подавляющего большинства в крайней правой части кривой. В медико-биологическом смысле это означает, что при низкой генетической предрасположенности для развития заболевания необходимо очень неблагоприятное сочетание многих средовых факторов. При высокой генетической предрасположенности заболевание способно развиться как бы без видимых предрасполагающих воздействий среды.

Для решения многих теоретических проблем и практических медицинских задач, связанных с мультифакториальными заболеваниями, требуется определить меру участия наследственности и среды в возникновении патологии. Особое значение в изучении сложнонаследуемых признаков и заболеваний имеют результаты генетических исследований близнецовых пар.

Рис. 6.16. Распределение предрасположенности в популяции среди родственников

6.5.4. Близнецовый метод в генетике человека

Известны два типа близнецов: первый тип представлен монозиготными близнецами (часто называемыми идентичными близнецами); второй тип - дизиготные близнецы. Как предполагает название, монозиготные близнецы происходят из единой оплодотворенной яйцеклетки (зиготы), разделившейся на ранних стадиях развития на два изолированных эмбриона. Поскольку монозиготные близнецы происходят из одной оплодотворенной яйцеклетки, их иногда называют однояйцовыми близнецами. Дизиготные близнецы возникают в случаях двойной овуляции (одновременного созревания двух яйцеклеток), когда каждая яйцеклетка оплодотворяется отдельным сперматозоидом. Именно поэтому дизиготных близнецов иногда называют двуяйцовыми близнецами. Дизиготные близнецы генетически сходны, как два брата, или как две сестры, или как брат и сестра, т.е. они сходны между собой не более чем братья и сестры, рожденные порознь. Монозиготные близнецы, поскольку они происходят из одной яйцеклетки, оплодотворенной одним сперматозоидом, всегда генетически идентичны. Эта характеристика монозиготных близнецов является важным условием не только для доказательства значения наследственных факторов в возникновении заболеваний, но и для оценки влияния наследственности и среды на формирование признака или возникновения заболевания. В то время как различия между дизиготными близнецами по любому признаку могут возникать как в результате внешнесредовых воздействий, так и как следствие их генетических различий или комбинации - различия между монозиготными близнецами возникают только в результате внешних факторов, поскольку они генетически идентичны. Если возникновение признака (или его отсутствие) в значительной степени зависит от генетической конституции, тогда у монозиготных (идентичных) близнецов совпадение (наличие или отсутствие признака) будет наблюдаться гораздо чаще, чем у дизиготных близнецов. И наоборот, если участие генетических факторов в возникновении (отсутствии) признака мало или несущественно, тогда частота похожести монозиготных близнецов не будет отличаться от частоты похожести дизиготных близнецов. Внутрипарное сходство близнецов (т.е. похожесть друг на друга) в отношении какого-либо признака носит название конкордантности. Конкордантность определяется как процент случаев, когда оба близнеца одной пары имеют (или не имеет) признак. Если один близнец из пары имеет признак (болен), а другой не имеет рассматриваемого признака (здоров), такие пары близнецов называются

дискордантными. Например, при обследовании 100 пар идентичных близнецов в 75 парах оба близнеца страдали конкретным заболеванием, в то время как в остальных 25 парах был болен только один близнец из пары. Таким образом, конкордантность в этом случае составила 75%. (75 из

100).

Значение показателя конкордантности в значительной мере зависит от степени генетической детерминации признака (болезни) и типа наследования. Если признак (заболевание) полностью определяется наследственными факторами, то конкордантность монозиготных близнецов будет 100%. Конкордантность дизиготных близнецов в данном случае зависит от типа наследования. Например, конкордантность дизиготных близнецов в случае аутосомно-доминантного типа наследования признака или болезни (при полной пенетрантности) составит 50. В таблице 6.1 приведен перечень некоторых заболеваний, для которых с помощью близнецового метода выявлена генетическая основа.

Для всех перечисленных заболеваний конкордантность монозиготных близнецов выше конкордантности дизиготных близнецов, что свидетельствует о мультифакториальной природе, то есть об участии генетических факторов в их возникновении. Вместе с тем следует подчеркнуть, что сама по себе высокая конкордантность еще не свидетельствует об участии генетических факторов в подверженности. Для подобного вывода необходима значимая разность между показателями конкордантности монозиготных и дизиготных близнецовых пар. Например, конкордантность моно- и дизиготных близнецов по заболеванию корью весьма высоки, однако отношение конкордантностей почти равно единице, что указывает на отсутствие генетической компоненты в предрасположенности к данному заболеванию в отличие от подверженности к другому инфекционному заболеванию - туберкулезу.

Понимание мультифакториальной природы конкретных заболеваний и знание факторов риска для них позволяет разрабатывать и применять эффективные мероприятия по их предупреждению. Для некоторых заболеваний именно профилактика, основанная на устранении внешних влияний, является решающей в снижении риска их развития. Например, в семьях с повторными случаями рака легкого отказ от курения многократно снижает риск возникновения заболевания. Другим примером эффективности профилактических мероприятий может служить ишемическая болезнь сердца или гипертоническая болезнь. Соблюдение соответствующей диеты с низким содержанием жиров и углеводов, правильная организация режима труда и отдыха способны надолго задержать развитие болезни или предотвратить тяжелые ее проявления.

Результаты изучения генетических основ болезней с наследственным предрасположением способствовало идентификации (выявлению) главных генов предрасположенности к конкретным заболеваниям и позволили оценить патогенетическую значимость продуктов подобных генов, например, генов, контролирующих структуру рецепторов различных нейромедиаторов, холестерина, иммуноглобулина Е, фактора VIII свертывания крови и другие. Это может оказаться решающим в разработке и внедрении принципиально новых методов профилактики и лечения таких распространенных заболеваний, как онкологическая патология, бронхиальная астма, сахарный диабет, гипертоническая болезнь и многие другие широко распространенные заболевания.

Таблица 6.1. Выборки близнецов с мультифакториальными и инфекционными заболеваниями

6.6. ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИЕЙ

Попытки лечения больных с наследственной патологией предпринимались всегда, несмотря на существование ошибочной теории об абсолютной неизлечимости этих заболеваний и вырождение семей с наследственными болезнями.

Благодаря существенному прогрессу теоретической и практической медицины, а также всех разделов генетики многие наследственные заболевания успешно лечатся.

При лечении наследственных заболеваний и болезней с наследственным предрасположением используются те же подходы, что и при заболеваниях любой другой этиологии (симптоматические, патогенетические и этиологические).

В настоящее время лечение наследственных болезней представляет собой очень сложную задачу. К сожалению далеко не всегда удается добиться хорошего эффекта. Но следует отметить, что за последнее десятилетие определенный прогресс в лечении наследственной патологии достигнут. Это находит свое отражение в увеличении продолжительности жизни больных, улучшении репродуктивной способности, нормализации соматического развития при некоторых заболеваниях, Также проводимое лечение при некоторых заболеваниях (например, фенилкетонурия) позволяет детям получать образование, в дальнейшем и работу, т.е. больные становятся полностью социально адаптированными.

6.6.1. Симптоматическое лечение

В настоящее время симптоматическое лечение для большинства наследственных форм является единственно возможным. Классическим примером такого вида лечения является терапия муковисцидоза (кистофиброза поджелудочной железы). При наличии симптоматики со стороны поджелудочной железы назначаются ферментные препараты (панзинорм, фестал, мезим-форте и др.), при изменении функции печени - эссенциале, метионин, холин и др. Нарушения дыхательной функции наиболее сложно поддаются коррекции - для этого применяются бронхоспазмолитические и муколитические препараты. Для борьбы с инфекционными осложнениями используется широкий спектр противовоспалительной терапии. При лечении

муковисцидоза очень широко используются физиотерапевтические процедуры, массаж, ингаляции, лечебная гимнастика.

Необходимо подчеркнуть, что симптоматическая терапия используется и будет в дальнейшем использоваться наряду с самыми современными методами патогенетического и этиологического лечения.

6.6.2. Патогенетическое лечение

Благодаря знаниям молекулярной и биохимической генетики появляются новые возможности изучения патогенеза каждого заболевания, а соответственно и разработки новых методов патогенетической терапии.

При патогенетических подходах к лечению наследственной патологии исходят из того, что у больных либо образуется аномальный белок (фермент), либо нормального белка вырабатывается недостаточно. За этим следует изменение цепи превращения субстрата или его продукта. Для одной и той же болезни можно использовать вмешательства на различных этапах развития патологического процесса. В целом патогенетические подходы к лечению наследственной патологии можно представить следующим образом: если ген не работает, то необходимо возместить его продукт; если ген производит не то, что нужно, и образуются токсические продукты, то необходимо удаление таких продуктов и возмещение основной функции; если ген производит много продукта, то избыток последнего удаляют.

6.6.3. Этиологическое лечение

Сложности этиологического лечения наследственных болезней очевидны, хотя уже имеются определенные возможности для их решения.

Принципиально вопросы генной терапии у человека уже решены, т.е. на сегодняшний день определенные гены можно изолировать, а изолированные гены реально встроить в чужеродные клетки. Осуществление генной терапии возможно двумя путями. Либо через трансгеноз (перенос генетического материала) изолированных из организма соматических клеток in vitro либо через прямой трансгеноз клеток в организме.

6.6.4. Хирургическое лечение

Этот вид лечения занимает существенное место в помощи больным с наследственной патологией. Зачастую необходимость в хирургической коррекции возникает непосредственно сразу после рождения ребенка (стенозы и атрезии пищевода, атрезии ануса и др.)

Трансплантация органов и тканей, как метод лечения наследственных болезней, в настоящее время находит широкое применение в медицинской практике.

Пластическая хирургия очень широко применяется при лечении различных аномалий развития у детей и взрослых.

6.7. ФАРМАКОГЕНЕТИКА

Из врачебной практики хорошо известно, что при лечении одним и тем же лекарством некоторые лица могут быть повышенно чувствительны к нему или толерантны. Причинами различий в реакции на лекарства могут быть не только физиологическое состояние организма, возраст, пол, но и генетические особенности людей. Роль наследственности в реакциях организма на лекарства изучает фар-макогенетика. Это направление, как раздел медицинской генетики и клинической фармакологии, зародилось в результате практической потребности разобраться в осложнениях

лекарственного лечения. Клиническая фармакология накапливала факты патологических реакций на лекарства, а медицинская генетика расшифровала механизмы их возникновения.

Врач встречается с разными осложнениями лекарственной терапии: 1) повышенной чувствительностью индивида к лекарству, как это бывает в случаях передозировки лекарства, хотя больному назначается доза соответствующая его возрасту и полу; 2) полной толерантности больного к лекарству, несмотря даже на увеличение дозы; 3) парадоксальных реакциях на лекарство, включающих совсем другие типы осложнений, чем это следовало бы ожидать, исходя из механизмов действия лекарства.

Рассмотрим примеры из вышеупомянутых трех групп фармакологических вариантов реакций.

1. В начале 50-х годов ХХ века для лечения туберкулеза стали применять новое эффективное средство - изониазид. Однако у некоторых больных при применении стандартных доз наблюдались токсические эффекты, соответствующие его многократной передозировке. Причины этого явления были непонятны до тех пор, пока не были проведены клинико-генетические исследования. А они показали, что токсические эффекты изониазида имеют наследственный характер, т.е. наблюдается семейное накопление подобных случаев «передозировки» от обычных доз. Механизм токсического действия изониазида в соответствующих семьях оказался очень простым. Выведение изониазида из организма у таких больных замедленное. При регулярном поступлении лекарства в организм сниженное выведение его приводит к кумуляции лекарства в организме и накоплению его до токсической дозы. Теперь известно, что выведение изониазида из организма осуществляется после его ацетилирования с помощью N-ацетилтрансферазы. Если фермент нормальный, то у таких индивидов изониазид выводится из организма в течение 2-х часов, если фермент аномальный (по причине унаследования мутантных аллелей, отвечающих за синтез фермента), то изониазид ацетилируется и выводится из организма медленно (через 6 часов). Следовательно, варианты реакции на изониазид определяются генетическим полиморфизмом гена, ответственного за синтез фермента N-ацетилтрансферазы («быстрые» и «медленные» ацетиляторы). Признак этот - скорость ацетилирования - наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

2. В некоторых семьях наряду со здоровыми индивидами встречаются члены семьи, резистентные к антикоагулянтным лекарствам. Это обусловлено генетически детерминированной мутантной формой метаболизма витамина К, участвующего в коагуляции крови.

3. У некоторых больных с явно выраженными признаками рахита применение витамина Д в стандартных дозах не приводит к лечебному эффекту. Это наследственное заболевание называется витамин Д-резистентным рахитом или гипофосфатемией. Ключевое звено заболевания - снижение реабсорбции фосфатов в канальцах почек.

4. В хирургии для мышечной релаксации применяется препарат дитилин. В норме этот препарат быстро разлагается сывороточной холинэстеразой. Если холинэстераза - атипичная из-за мутации в соответствующем гене, то у лиц с таким неактивным ферментом при введении дитилина происходит остановка дыхания на 1 час. Больных можно спасти только искусственным дыханием в течение этого периода.

5. Типичным примером пародоксальной реакции на лекарства является гемолиз эритроцитов у носителей «безобидной» мутации в гене глюкозо-6-фосфатдегидгогеназы при приеме сульфаниламидов, примахина и других лекарств (до 40 наименований). Спасти таких больных можно только срочным гемодиализом или обменным переливанием крови.

6. Парадоксальная фармакологическая реакция проявляется у некоторых лиц в виде злокачественной гипертермии при ингаляционном наркозе (фторотан, этиловый эфир и др.). У больных резко повышается температура тела (до 44 °С), развиваются такие осложнения, как тахикардия, гипоксия, ацидоз, гиперкалиемия. Причиной злокачественной гипертермии является мутация в гене рианодинового рецептора.

Выше были приведены примеры из всех трех групп наследственно обусловленных вариаций ответов на лекарства (повышенная чувствительность, толерантность, парадоксальность). К настоящему времени расшифрованы патофизиологические и генетические механизмы многих из

них (несколько десятков). При этом становится ясным, чем более «специализированнее» новое лекарство, тем более вероятно «выпадение» определенного числа пациентов из успешного лечения.

В основе современной фармакогенетики лежит следующее положение: «Межиндивидуальные различия в реакциях на лекарства объясняются наследственным балансированным полиморфизмом популяций человека, эволюционно сложившимся в течение длительного времени».

Судьба лекарств в организме определяется такими процессами, как всасывание, распределение (по органам, клеткам, органеллам), взаимодействие с клеточными элементами, метаболизм и выведение. Все ступени кинетики лекарства и динамики его действия осуществляются с помощью специфических и неспецифических ферментов и белков. Учитывая широкий биохимический полиморфизм человеческих популяций, можно предполагать, что судьба каждого лекарства на каком-то фармакокинетическом или фармакодинамическом этапе связана с полиморфной системой фермента, белка, рецептора и других клеточных мишеней. Это и обусловливает весьма разнородные реакции индивидов на лекарства.

С фармакологической точки зрения вариации ответов на лекарства могут быть обусловлены либо изменением метаболизма лекарств («судьба» их в организме), либо изменением динамики их действия (нарушение клеточных мишеней лекарств).

По поводу аномалий метаболизма лекарств можно сказать, что генетическая детерминация ферментов, обеспечивающих метаболизм или фармакокинетику лекарств, не вызывает сомнений. Возникновение мутаций в таких генах приводит к отсутствию синтеза фермента или потери его ферментативной активности. Как правило, эти мутации наследуются по аутосомно-рецессивному типу, и поэтому дефект фермента проявляется только у гомозигот, следовательно, не очень часто, хотя в некоторых популяциях частота мутантного аллеля и, соответственно, частота лиц с патологической реакцией на лекарства может быть высокой.

Вторая группа неадекватных реакций на лекарства - это фармакологические эффекты через взаимодействие с белками-мишенями, такими как рецепторы, ферменты, белки сигнальной трансдукции, контроля клеточного цикла и других событий. Молекулярно-генетические исследования показали, что многие гены, кодирующие такие лекарственные мишени, полиморфны. Их мутантные формы приводят соответственно к нарушению специфических взаимодействий лекарства и мишени, а отсюда и к аномальной реакции на уровне организма.

Необходимость диагностики наследственных аномалий метаболизма лекарств более чем очевидна, поскольку это позволит избегать многих осложнений или случаев неэффективности лечения. В настоящее время на основе знания сведений о геноме человека созданы высокоразрешающие методы для распознавания мутаций в генах, которые обеспечивают метаболизм лекарств. Следовательно, стратегия лекарственного лечения в новом тысячелетии будет включать генотипирование пациентов перед началом терапии.

Наиболее значимые и изученные в клинической патологии реакции приведены в табл. 6.2.

Таблица 6.2. Наследственно обусловленные патологические реакции на лекарства

Контрольные вопросы и задания

1.Какая патология называется наследственной?

2.На какие группы можно разделить все наследственные заболевания?

3.Перечислите диагностические критерии синдрома Марфана.

4.С какой частотой встречается нейрофиброматоз?

5.Назовите диагностические критерии синдрома Холт-Орама.

6.На основании каких данных ставится диагноз муковисцидоза?

7.По какому типу наследуется адреногенитальный синдром?

8.С какой частотой рождаются дети с фенилкетонурией?

9.Что является этиологическим фактором хромосомных болезней?

10.В каких возрастных интервалах резко повышен риск рождения детей с хромосомной патологией?

11.Что является причинами возникновения трисомий?

12.Назовите наиболее характерные клинические проявления у ребенка с синдромом Дауна.

13.Какова продолжительность жизни у детей с синдромом Патау?

14.С какой частотой встречаются пациенты с синдромом Клайнфельтера?

15.В каком возрасте у больных с синдромом Шерешевского-Тернера отмечается лимфатический отек голеней и стоп?

16.Что называется наследственным предрасположением?

17.Какие заболевания относятся к болезням с мультифакториально обусловленной предрасположенностью?

18.Какие методы используются для доказательства мультифакториальной природы заболевания?

19.В чем состоят различия между монозиготными и дизиготными близнецами?

20. Дайте определение термину «конкордантность»

21.Какая терапия наследственных болезней в настоящее время наиболее часто применяется?

22.Какое наследственное заболевание поддается коррекции специальными диетами?

Глава 7. Диагностика наследственных болезней

7.1. ПРИНЦИПЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ

Раздел диагностики - один из самых важных и сложных в наследственной патологии. Сложность обусловлена тем, что наследственных болезней очень много, клиническая картина каждой формы разнообразна, имеется много сходных симптомов при разных болезнях. Даже в пределах каждой специальности наследственные заболевания многочисленны и многообразны: в неврологии - свыше 300 наследственных болезней, в дерматологии - свыше 250, в офтальмологии - свыше 250. К тому же большинство форм наследственных болезней встречается крайне редко (1 на 100 000 и реже), и врач в своей практике мало или совсем не встречает таких пациентов. Врачу не под силу владеть всем запасом знаний, необходимых для диагностики редких наследственных болезней, даже в рамках его специальности. Следовательно, он должен знать общие принципы диагностики наследственных болезней. Они позволят ему заподозрить наследственную болезнь у пациента и провести «прицельное» обследование.

Диагностика наследственных болезней основывается на данных врачебного осмотра и обследования, генеалогического анализа, параклинических и лабораторно-генетических методов. Ход постановки диагноза наследственной болезни должен быть, по меньшей мере, двухэтапным: общее клиническое обследование в соответствии с характером клинической картины (анамнез, осмотр, врачебные методы, лабораторные анализы, инструментальные исследования); при подозрении на конкретную наследственную болезнь необходимо провести специализированное дифференциально-диагностическое обследование вместе с врачом-генетиком с использованием диагностических атласов, компьютерных диагностических программ, лабораторно-генетических методов.

С генетической точки зрения при общем клиническом обследовании больного диагностика должна завершиться одним из трех заключений: четко поставлен диагноз ненаследственного заболевания (острая пневмония, дизентерия, конъюнктивит, экзема и т.д.); четко поставлен диагноз наследственной болезни (болезнь Дауна, полипозный рак толстой кишки, нейрофиброматоз, ахондроплазия, хорея Гентингтона и т.д.); имеется подозрение, что основная или сопутствующая болезнь является наследственной.

Диагностика наследственных болезней не всегда «прямолинейна». Кажущиеся на первый взгляд ненаследственные заболевания могут быть осложнением или проявлением скрытой наследственной патологии. Например, пиелонефрит часто возникает у больных с наследственными врожденными аномалиями мочевой системы; нарушение сердечного ритма может быть проявлением наследственного синдрома Элерса-Данло; хроническая пневмония часто является проявлением муковисцидоза.

Наряду с оценкой общих особенностей клинических проявлений наследственных болезней (см. гл. 6), необходимо придерживаться следующей схемы обследования, чтобы не пропустить наследственное заболевание.

1. Существенным признаком, указывающим на наследственную патологию, является нарушение течения беременности и пренатального развития плода. Признаками наследственных болезней у плода могут быть: мало- и многоводие, малая подвижность плода, симптомы прерывания беременности. Особенно надо обращать внимание на пренатальную гипоплазию (синдром внутриутробной задержки развития плода), т. е. несоответствие размеров и массы плода или новорожденного гестационному сроку. Для некоторых наследственных болезней характерно избыточное развитие в пренатальном периоде (внутриутробная макросомия). Разумеется, все выше перечисленные признаки не обязательно встречаются при наследственной патологии. Подробная беседа с женщиной о протекании и «событиях» беременности позволяет правильно использовать информацию.

2. Наиболее очевидные признаки наследственной патологии - врожденные пороки развития. Полный осмотр больного дает возможность выявить врожденный порок развития. Он может быть изолированным (в одном органе), системным (в пределах одной системы органов) и множественным (в органах двух и более систем).

3. Важным элементом обследования больного с клинико-генетической точки зрения является антропометрия. Нарушения роста скелета, диспропорциональность развития отдельных частей скелета являются специфическими признаками наследственных болезней. Для диагностики наследственных болезней полезными оказываются следующие антропометрические сведения: рост, масса тела, телосложение, длина конечностей и их частей, окружность груди и черепа, соотношение сагиттального и латерального размеров черепа. Антропологические показатели пациента сравниваются с контрольными данными. Если они «выходят» за пределы допустимых вариаций, то они являются диагностическими признаками. 4. При осмотре пациентов наряду с выявлением врожденных пороков развития и проведением антропометрии необходимо обращать внимание на микроаномалии развития, или врожденные морфогенетические варианты. Они являются неспецифическими признаками эмбрионального дисморфогенеза.

Для дифференциальной диагностики наследственных болезней необходимо распознавать следующие наиболее распространенные признаки пре- и постнатального дисморфогенеза.

1.Кожа: ангиомы, телеангиэктазии, пигментные пятна, веснушки темные (более 20), депигментация, гипертрихоз, гирсутизм, липомы, фибромы, венозная сеть, келоидные рубцы, ихтиоз, повышенная растяжимость, нарушение потоотделения.

2.Ногти: широкие, короткие, вогнутые; дистрофия, гипоплазия, аплазия.

3.Волосы: сухие, редкие, шерстистые; алопеция (тотальная, гнездная), седая прядь надо лбом, «мыс вдовы», низкий рост волос на лбу и/или на шее.

4.Подкожная жировая клетчатка: избыточное отложение, уменьшенное количество, липомы.

5.Мышцы: гипертрофия, гипотрофия, аплазия.

6.Череп: микроцефалия, гидроцефалия, макроцефалия, брахицефалия, долихоцефалия, костные выступы или дефекты, выступающий лоб, плоский затылок.