6 курс / Медицинская реабилитация, ЛФК, Спортивная медицина / Основы_медицинской_реабилитологии_Медведев_А_С_2010

Отмечается также интенсификация функционирования внут­ риклеточных структур: активируется система тканевого дыхания; задействуются резервные органеллы (принцип перемежающейся активности) и в первую очередь митохондрии, где активизируются процессы окисления внутриклеточных резервных молекул и депонированных субстратов; увеличивается в системе гликолиза продукция АТФ и ее ресинтез. Определенный вклад в интенсификацию энергообеспечения внутриклеточных про-

цессов вносит активация ферментов внутриклеточного транс-

порта и утилизация энергии АТФ (адениннуклеотидтрансферазы, креатинфосфокиназы, АТФ-азы).

Другой клеточной КПР, направленной на компенсацию внеш­ него воздействия и повышающей устойчивость клетки, является увеличение активности буферных систем клетки: ограничение внутриклеточного ацидоза, нарастающего вследствие интенсификации окислительных процессов. Все это, в свою очередь, инициирует другую КПР – оптимизацию содержания и циркуляции внутриклеточной жидкости, вследствие чего происходит

уменьшение объема клеток.

Относительно сложной, но эффективной клеточной КПР является изменение количества мембранных рецепторов и их чувствительности в результате погружения или поднятия на поверхность клетки их активных молекулярных центров. Другой эффективной КПР является изменение интенсивности синтеза (количества) различных вторичных внутриклеточных посредников передачи информационного сигнала (инизитолтрифосфата, диацилглицерола, цАМФ, цГМФ, внутриклеточного информационного адаптера – G-белков и т. д.), с помощью которых осуществляется информационная связь мембранных рецепторов с эффекторными системами клетки и активируется большинство клеточных ферментативных систем. Все описанные вы­ ше компенсаторно-приспособительные реакции, направленные на предотвращение одномоментного острого повреждения клетки, реализуются главным образом в виде ускоренного считывания и реализации программ генетически детерминированной жизнедеятельности клетки.

111

В результате продолжительной активации метаболических процессов в клетке, ускорения синтеза и сборки органоидов увеличиваются размер клетки и число функционирующих в ней струк­ тур. Этот вариант КПР можно обозначить как клеточная адапта­ ция. Эта форма долговременной КПР, развивающаяся на основе срочных, многократно реализуемых КПР, называется гипертрофией. Гипертрофия нередко является причиной такого хорошо известного адаптивного феномена, как «системный структурный след». Формирование под влиянием повышенной и длитель­ ной функциональной активности клетки генетической реакции – активации синтеза нуклеиновых кислот и специфических белков – приводит к увеличению экспрессии определенных генов. Избирательные изменения генетической программы в свою очередь приводят к избирательному росту активности ключевых структурных элементов клетки (мембран, органелл, групп ферментов и т. д.), которые и обеспечивают в последующем увеличение функ­ циональной мощности клеточных систем, ответственных за фор­ мирование КПР (феномен адаптационной стабилизации структур).

4.2. Повреждение клеточной функциональной системы

Если адаптационные возможности клетки недостаточны (исто­ щение резервов) или компенсаторно-приспособительные программы несовершенны, может возникнуть повреждение клетки. Как совокупность механизмов реализации цепи последовательных повреждений, возникающих при действии этиологического фактора, повреждение клетки можно разделить на несколько периодов. Первый период, называемый паранекрозом (предповреж­ дением), представляет собой обратимую стадию патогенеза, который характеризуется истощением функциональных резервов и резким снижением интенсивности КПР. Дальнейшее развертывание цепи повреждений приводит к развитию стадии некробиоза (гипоксического или свободнорадикального) – периода, предшествующего гибели клетки, с точкой необратимости процесса. Основными маркерами этой точки служат: неспособность клетки к самостоятельной энергопродукции и эндогенный детер­ гентный эффект (омыление непереработанных жирных кислот).

112

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

В результате дальнейшего развития цепи повреждений наступает некроз – посмертное необратимое полное разрушение клетки.

Основные звенья цепи клеточных повреждений.

1.При повреждении клетки создается цепь последствий первичной альтерации плазматической мембраны, которая включает в себя:

а) функциональную ущербность всех ионных насосов (натрийкалиевого, кальцевого и др.) и ионных каналов и вследствие этого утрату физиологических трансмембранных ионных градиентов; б) набухание клеток и нарушение локальной (мембранной) микроциркуляции вследствие чрезмерного входного притока нат­

рия и воды в клетку; в) активацию мембранных фосфолипаз и клеточных протеи-

наз из-за избыточного входного притока в клетку кальция; г) освобождение и активацию каскадного цикла арахидоно-

вой кислоты с появлением вокруг клетки липидных медиаторов воспаления.

Маркером разрушения цитоплазматической мембраны служит появление в межклеточном пространстве АТФ и ДНК, которые являются мощными хемоаттрактантами, привлекающими фагоцитирующие лейкоциты. Другим маркером повреждения является упоминавшаяся выше арахидоновая кислота, каскадное окисление которой наступает в ответ на любое повреждение клеточной мембраны или на рецепцию самых разных регуляторов (гормонов,нейромедиаторов,иммуноглобулинов).Принеобрати­ мом повреждении клеточной мембраны наблюдается ее разрыв

ивыход составных частей клетки в межклеточное пространство.

2.Вслед за повреждением клеточной мембраны может наступить повреждение:

а) цитоскелета, обеспечивающего форму и движение самой клетки (система микротрубочек, тонких актиновых и толстых миозиновых филаментов);

б) внутриклеточных мембран, обеспечивающих внутриклеточный транспорт, ферментативный синтез и организующих дез­ интоксикационную систему клетки (система оксидаз со смешанной функцией);

113

в) пластинчатого комплекса Гольджи, центральной сортировочной, маркировочной и упаковочной станций всех маршрутов внутриклеточного транспорта белков;

г) лизосом, «мусорных корзин клетки», осуществляющих про­ цессы ауто- и гетерофагии, осуществляющих процессы окисления перекиси водорода, жирных кислот, мочевой кислоты;

д) митохондрий – «энергетических станций», осуществляющих окислительное фосфорилирование, окисление жирных кислот и синтез стероидов.

Повреждение каждого из этих клеточных компонентов приво­ дит к серьезным и необратимым последствиям для клетки. Так, на­ пример, Кристиан де Дюв назвал лизосомы «стартовыми площад­ ками воспаления и мешками самоубийства». Повреждение мито­ хондрий является решающим событием, которое приводит к тотальному нарушению всей жизни клетки и гибели ее от гипоксии.

Всю совокупность клеточных повреждений можно свести

кдвум патологическим явлениям, которые и приводят клетку

кнеизбежной гибели. Это гипоксическое и свободнорадикаль-

ное повреждение клетки.

Основные звенья повреждающего действия гипоксии:

а) накопление недоокисленного лактата вследствие активации анаэробного гликолиза;

б) остановка анаэробного гликолиза вследствие инактивации фосфофруктокиназы (ФФК) недоокисленным лактатом и последующий за этим энергодефицит;

в) недостаточность К/Nа и Са/Мg-насосов и, как следствие, избыточный приток в клетку натрия, кальция и воды;

г) набухание клетки и повреждение ее мембраны с последую­ щими феноменами разрушения внутриклеточных структур.

Основные звенья свободнорадикального повреждения:

а) перекисное окисление липидов плазматической и внутриклеточных мембран;

б) сшивка мембранных, внутриклеточных липидов и белков через сульфгидрильные группы с образованием белковых агрегатов; в) инактивация и разрушение внутриклеточных ферментов

и рецепторов;

114

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

г) повреждение ДНК, остановка репликации, мутагенез. Указанные механизмы могут комбинироваться и взаимно

дополнять друг друга, но в том или другом случае тот или иной механизм вначале может преобладать. Так, повреждение гепатоцитов четыреххлористым углеродом имеет преимущественно свободнорадикальный механизм, а их некроз при «шоковой печени» – гипоксический. На определенном этапе патогенеза указанные пути развития повреждения сливаются, так как нарастание гипоксии неизбежно приведет к активации свободнорадикального окисления и наоборот.

Рассматривая механизмы повреждения, патологи пришли к выводу о ключевой роли в этом процессе избытка внутриклеточного ионизированного кальция, особенно на более поздних стадиях, так как он индуцирует активацию фосфолипаз и запуск арахидонового каскада. Нарастание концентрации ионизированного кальция внутри клети вначале обусловлено нехваткой энергии для эффективной работы кальций-магниевого насоса, а в по­ следующем – его прямым вхождением в клетку при повреждении ее наружной мембраны. Длительный избыток кальция в клетке ведет к прогрессирующему цитоплазматическому протеолизу и в конце концов к гибели клетки.

Важным вопросом при исследовании клеточного ответа на повреждение является определение грани между реактивным раздражением (стимуляцией) клетки и ее повреждением. В этих явлениях много общего, так как один процесс сменяет другой. Но все же качественная грань, отделяющая один процесс от другого, есть. При функционировании здоровых клеток воздействие внеш­ него фактора сопровождается кратковременным входом в клетку ионов кальция. Это необходимо для формирования ответа на раз­ дражитель, и ионы кальция выступают здесь как мощный модулятор клеточных функций. Согласно современным патохимическим данным, важное отличие между ответом клетки на раздражениеиееповреждениемзаключаетсявтом,чтоприреактивном раздражении стабилизация уровня кальция возможна, а при повреждении мощность стабилизирующих механизмов недостаточ­ на и концентрация внутриклеточного кальция растет.

115

4.3. Саногенетические программы клеточной функциональной системы

При возникновении повреждения в клетке активируются кле­ точные саногенетические программы и формируются клеточные саногенетические реакции. Одним из пусковых механизмов запуска саногенетических процессов в клетке является упоминавшееся уже каскадное окисление арахидоновой кислоты, кото­ рое наступает в ответ на любое повреждение клеточной мембраны. Арахидоновая кислота окисляется по двум альтернативным путям, превращаясь в так называемые эйкозаноиды – медиаторы тканевого воспаления. Один путь приводит к образованию простаноидов (простагландинов и тромбоксанов), другой – к образо­ ванию лейкотриенов. Эйкозаноиды не накапливаются в клетках, они всегда синтезируются заново, представляя собой медиаторную систему острой саногенетической реакции на повреждение. Они быстро инактивируются в системном кровотоке и поэтому действуют только на ту клетку, которая их секретирует, и на ее ближайших соседей, являясь, по сути, паракринным регулятором. Таким образом, именно альтерация клеточной мембраны при­ водит к образованию липидных медиаторов воспаления – клеточной и тканевой саногенетической реакции на повреждение.

Одной из самых ранних саногенетических реакций клетки, имеющей важнейшее значение в процессе ее восстановления,

является управляемое (программируемое) снижение ее функциональной и метаболической активности. В отличие от ком­ пенсаторно-приспособительных реакций, в основе которых лежит прежде всего усиление внутриклеточных метаболических процессов, при развертывании этой саногенетической клеточной реакции отмечается регулируемое уменьшение в условиях развития гипоксии расхода энергии, метаболических субстратов и кислорода. Важным механизмом, обеспечивающим временно программируемое снижение жизнедеятельности клетки, является

механизм демпфирования влияния внеклеточных регулирую­ щих стимулов. Резкие колебания в эстрацеллюлярном прост­ ранстве количества гормонов, нейромедиаторов или каких-либо

116

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

веществ, неблагоприятно воздействующих на клетку и способных нарушить ее жизнедеятельность, могут демпфироваться за счет снижения активности фосфоинозитольной системы и цик­ лических нуклеотидов, т. е. за счет управляемого ограничения синтеза мембранных рецепторов и вторичных внутриклеточных информационных посредников (см. предыдущую главу). Благодаря этому в значительной мере могут изменяться характер и вы­ раженность ответа клетки на регулирующие внеклеточные стимулы, что обеспечивает большую устойчивость к факторам воздействия. Уменьшение регулирующего влияния на клетку извне может быть скомпенсировано за счет определенной автономизации ее внутриклеточных метаболических процессов по принципу положительной или отрицательной обратной связи (феномен самостимуляции и ауторецепции).

Программируемое снижение интенсивности всех клеточных обменных процессов в условиях нарастания гипоксии может быть также достигнуто посредством блокады генов, определяющих

активность метаболических процессов в клетке (синтез бел-

ков ферментов). В результате этого процесса может развиться клеточная атрофия – уменьшение размеров клетки и числа функционирующих в ней структур при сохранении ее жизнеспособности.

При развитии гипоксии саногенетическим механизмом компенсации нарушения энергосинтеза клетки является актива-

ция ее анаэробного гликолиза. При снижении АТФ/АДФ+АМФ происходит активация фермента ФФК и переход гликолиза на анаэробный путь. Но в реализации этой саногенетической реакции заложен патологический элемент: накопление недоокисленного лактата (молочной кислоты) в итоге приводит к внутриклеточному ацидозу и остановке анаэробного гликолиза за счет кислотного угнетения ФФК. Определенным саногенетическим механизмом защиты от энергодефицита является также вклю-

чение в энергопереработку белка.

Как указывалось выше, одним из значимых механизмов повреждения клетки является разрушение мембран и энзимов клет­ ки свободнорадикальными и перекисными реакциями. Для защи­

117

ты от этого повреждающего воздействия у клетки сформирована специальнаязащитная(саногенетическая)система–антиоксидант­ ная. Антиоксиданты – не просто набор веществ, они способны­ взаимодействовать между собой, восстанавливать друг друга. Антиоксидантная система включает три компонента.

1.Энзимы предупредительного действия, восстанавливающие радикал до неактивного состояния: супероксиддисмутаза (инактивирует радикалы кислорода), каталаза и глютатионпероксидаза (расщепляет перекись водорода и липиды).

2.Ферменты, прерывающие цепную реакцию и переводящие активные радикалы в перекись водорода, разрушаемую каталазой (фенолы: токоферол, амины: цистамин).

3.Хелаторы, способные связывать металлы-катализаторы сво­ боднорадикальных реакций (унитиол).

Все упомянутые энзимы являются металлоферментами, так как в состав их активных центров входят микроэлементы (Zn, Si, Ma, Cu, Fe). Главными антиоксидантными субстратами клеток являются тиоловые соединения: глютатион, цистеин, Д-пе­ ницилламин. Для поддержания необходимой активности анти-

оксидантной системы требуются не только микроэлементы, но

ивитамины. Так, для восстановления глютатиона нужны витамины РР и С. Кроме того, некоторые из них сами являются антиоксидантами, например витамин Е сам «ловит» свободный элект­ рон при инактивации липоперекисей.

Запуск антиоксидантной системы в попытке предохранить организм от окислительного удара (стресса) возможен через синтез макрофагами различной локализации (в ответ на появление в тканях интерлейкина-1 и ряда других медиаторов воспаления – эйкозаноидов), а также с помощью сывороточных белков (церулоплазмина, С-реактивного белка, гаптоглобина, амилоида А

ит. д.), которые служат тиоловыми антиоксидантами. Саногенетическим механизмом защиты от свободнорадикаль­

ного окисления является не только выработка клеткой множест­ ва антиоксидантов, но и поглощение их извне. Саногенетические программы синтеза клеточных антиоксидантов зависят от экспрессии генов, отвечающих за синтез белков-протекторов (бел-

118

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

ки – глобулины острой фазы) и от достаточного и своевременного поступления в клетку субстратов и незаменимых компонентов для этого синтеза. Кроме того, избыток активных кислородсодер­ жащих радикалов (АКР) может секвестрироваться в пероксисомах.

При повреждении внутриклеточных мембран может развить­ ся такая саногенетическая реакция, как лизосомальная аутофагия. Но наряду с этим наблюдается резкая активация внутриклеточных буферных систем для инактивации чрезмерной гид­ ролитической активности лизосомальных энзимов. Важную роль в ликвидации патогенного агента и защите от его повреждающего действия на мембраны и ферменты клетки играют энзимы микросом эндоплазматической сети, обеспечивающие физикохимическую трансформацию патогенных факторов путем их окисления, восстановления, деметилирования и т. д. Но в определенных условиях такие ферменты, как оксигеназы со смешанной функцией – ОСФ-цитохром (концом ферментативной цепочки является цитохром 450), могут сами стать причиной повреждения клетки, образуя активные продукты, разрушающие жизненно важные клеточные структуры (ДНК, РНК, белки, кофакторы). Они также могут генерировать образование супероксидных радикалов кислорода и перекиси водорода, которые вызывают острое токсическое повреждение клетки.

Еще одной специфической саногенетической клеточной реак­ цией на повреждение является видоизмененная мутационная пролиферация. Как указывалось выше, в ответ на любое повреждение клеточной мембраны развивается каскадное окисление арахидоновой кислоты. Эйкозаноиды оказывают регулирующее влияние на различные клеточные функции путем вмешательст­ ва в механизмы пострецепторной информационной передачи, в частности через механизм предварительной блокады внутриклеточных G-белков. При этом возникает либо предварительная информационная блокада, либо «зависание» определенного клеточного информационного передатчика в активном состоянии. На это клетка отвечает включением такой специфической СГР, как видоизмененная мутационная пролиферация. В определенном смысле мутацию также можно рассматривать как саногене-

119

тическую программу стабильно наследуемого изменения ДНК. Не каждая мутация вредна, так как она дает генетическое разнообразие, чем обеспечивается приспособительный резерв наследственной изменчивости. Высокая частота некоторых рецессивных мутаций указывает на адаптивный и саногенетический их характер, так как связана с повышением устойчивости к патогенным факторам. Так, например, люди, имеющие измененный ген серповидноклеточной анемии, более устойчивы к малярии, а люди с геном муковисцидоза имеют резистентность к туберкулезу.

К многоступенчатым клеточным саногенетическим реакциям можно отнести и регенерацию. Регенерация клетки, направлен­ ная на восстановление отдельных ее структур (органелл, мембран) взамен поврежденных, может достигаться за счет внутриклеточной гипертрофии. В случае повреждения части клетки (парциальный некроз) пострадавшая часть отделяется от интактной части клетки вновь образующейся компенсаторной «демаркационной» мембраной. После лизиса поврежденной части клетки функция клетки восстанавливается за счет гипертрофии ее неповрежденной части – КПР, заключающейся в увеличении числа ее структурных элементов клетки – органелл (например, митохондрий).

Другим способом клеточной саногенетической регенерации, с известным допущением, можно назвать гиперплазию – редупликацию клетки путем митоза. Этим путем могут достигаться функциональное замещение погибшей клетки и компенсация структурного дефекта ткани. Два последних примера являются яркой иллюстрацией того, что и компенсаторно-приспособи- тельные, и саногенетические реакции постоянно взаимодействуют и дополняют друг друга. Следует особо отметить, что на клеточном уровне дифференциация компенсаторно-приспосо- бительных и саногенетических реакций затруднена, во-первых, из-за ограниченности набора физиологических механизмов защиты клетки, а во-вторых, вследствие того, что те и другие могут развиваться и протекать параллельно. Регенерация клеток и клеточных структур может быть полной и неполной, т. е. она

120

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/