2 курс / Микробиология 1 кафедра / Доп. материалы / Mikrobiologia

–стимулируют активацию и созревание антигенпредставляющих клеток, синтез цитокинов и выполняют ф-ю шаперонов;

–участвуют в повышении термотолерантности, в сворачивании и поддержании белковой структуры, переносе белков через внутриклеточные мембраны, в деградации нестабильных белков и в возникновении аутоиммунных болезней, которые могут развиваться в результате сходства Hsp микробов и человека (феномен молекулярной мимикрии);

71.Клеточные факторы врожденного иммунитета (макрофаги, нейтрофилы, естественные киллеры, дендритные клетки, тучные клетки, базофилы, NK и др.).

1.Макрофаги и моноциты:

1.1.Образование:

–объединяются в систему мононуклеарных фагоцитов, участвующих в развитии воспалительных реакций, совместно с нейтрофилами;

–являются основными фагоцитарными клетками;

–предшественники макрофагов – моноциты. Поступая из кровотока в ткань, моноциты формируют популяцию тканевых макрофагов: макрофаги соединительной ткани (гистиоциты), звездчатые клетки печени (купферовские клетки); остеокласты костной ткани, альвеолярные, плевральные и перитонеальные макрофаги, а также синовиальные клетки (тип А) и др.; 1.2.Функция:

–фагоцитируют микробы и/или компоненты разрушенных клеток и разлагают их с помощью ферментов и токсических кислородных радикалов;

–являются продуцентами провоспалительных цитокинов, интерферонов, хемокинов и других эффекторных молекул. Среди многочисленных рецепторов макрофагов и моноцитов выделяют рецепторы-мусорщики, маннозные рецепто-

ры и TLR;

–активация характеризуется усилением выработки активных форм кислорода (H2O2, супероксиданион O2–, ОH–, гипохлорид OCl–), генерацией NO, изменением активности ряда ферментов, повышением фагоцитарной активности, увеличением синтеза цитокинов и молекул, участвующих в презентации антигена Т-лимфоцитам;

–продуцируют эффекторные молекулы: фактор некроза опухоли (ФНО-D), интерлейкины (IL-1,6,8,12,18), интерфе-

роны (IFN-α, IFN-β) и др.;

1.2.1.ФНО-α:

–основной продукт макрофагов, нейтрофилов и естественных киллеров;

–в норме концентрация очень низка, однако резко возрастает при вирусных и бактериальных заболеваний;

1.2.2.IL-12:

–стимулирует цитотоксичность макрофагов, индуцирует выработку IFN-γ Т-лимфоцитами и естественными киллерами, участвует в дифференцировке наивных T-хелперов;

1.3.Классификация:

–выделяют два варианта макрофагов: М1- и М2-макрофаги, которые находятся в состоянии баланса.

–реакции воспаления, выработка эффекторных молекул и другие ф-и, связаны в основном с М1-макрофагами;

–известна альтернативная активация М2-макрофагов, участвующих в реакциях угнетения иммунных механизмов через выработку противовоспалительных цитокинов (IL-10, ТФР-β) и других факторов. Таким образом, в организме в норме существует некоторый баланс М1- и М2-макрофагов. При гиперактивации М1 или М2 происходит смещение баланса в сторону гипервоспаления или иммуносупрессии соответственно;

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- -----------------------

2.Нейтрофилы (полиморфно-ядерные лейкоциты):

2.1.Общие сведения:

–в основном циркулируют в крови, но могут мигрировать в ткани под действием хемокинов;

–являются потенциальными киллерами, содержащие различные варианты гранул с эффекторными молекулами;

–существует два типа гранул нейтрофилов: первичные (азурофильные) и вторичные (специфические). В первичных гранулах присутствуют кислые гидролазы, во вторичных – содержатся ферменты: лактоферрин, щелочная фосфатаза, лизоцим и др.; 2.2.Активация:

–активируются с помощью цитокинов и иммунных комплексов. Активированные нейтрофилы могут участвовать в элиминации микробов посредством нескольких механизмов: дегрануляция и фагоцитоз. Нейтрофилы первыми мигрируют в очаг воспаления, фагоцитируют патогены, оказывают бактерицидное действие, вырабатывают цитокины и другие молекулы; 2.3.Функция:

–на поверхности экспрессируются: TLR, рецепторы для Fc-фрагмента IgG (FcγR); рецепторы для компонентов комплемента (CR1, CR2, CR4), рецепторы цитокинов, в частности хемокинов, что обеспечивает накопление нейтрофилов в очаге воспаления;

–после мобилизации к месту инфекции нейтрофилы секретируют большое количество цитокинов с противовирусным действием (в частности, ФНО-α) и антимикробных пептидов (дефенсинов), оказывающие прямое противомикробное действие на бактерии, вирусы, грибы. Помимо этого, они уничтожают поврежденные эпителиальные клетки; 2.4.Механизм:

–нейтрофилы циркулируют в кровотоке и при развитии воспалительных реакций начинают мигрировать в ткани;

–этот процесс можно разделить на несколько этапов:

роллинг (перекатывание нейтрофила по клеткам эндотелия при участии селектинов);

захват (взаимодействие L-селектина нейтрофила с молекулой CD34);

адгезию (взаимодействие с эндотелиоцитами, синтез E2-интегринов нейтрофилами);

диапедез (выхождение форменных элементов крови через неповрежденные стенки сосудов);

проникновение нейтрофилов в ткани под действием хемокинов;

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

3.Эозинофилы:

–высвобождают различные медиаторы, включая лейкотриены, тромбоксан-А2, тромбоцитактивирующий фактор, радикалы кислорода;

–пребывая в крови до 18 ч, они затем мигрируют в ткани, в которых находятся в течение 10-12 сут.;

–участвуют в аллергии и в уничтожении гельминтов;

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- -----------------------

4.Базофилы:

–гранулоциты крови;

–поддерживают хроническую аллергию, выделяя тромбоцитактивирующий фактор, повышающий проницаемость сосудов в 10 000 раз сильнее, чем гистамин;

–продуцируют разные цитокины, в том числе участвующие в аллергии;

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- -----------------------

5.Тучные клетки:

–локализованы в коже и слизистых оболочках;

–содержат гранулы с гистамином, лейкотриенами, простагландином D2 и интерлейкинами;

–синтезируют протеазы (триптазы и химазы);

–поддерживают тонус гладких мышц, перистальтику ЖКТ, выделение слизистых секретов; участвуют в коагуляции крови, иммунном ответе, в аллергии;

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- -----------------------

6.Тромбоциты:

–участвуют в остановке кровотечения в участках повреждения сосудов, в воспалении и репарации тканей;

–участвуют в разрушении бактерий и могут взаимодействовать с разными клетками, включая лейкоциты;

–продуцируют селектины, тромбоксан А2, серотонин, провоспалительные цитокины (IL-1E) и хемокины; Тромбоксан А2 вызывает сокращение гладкомышечных клеток сосуда, что способствует остановке кровотечения;

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- -----------------------

7.NK-клетки (natural killer, естественные киллеры):

7.1.Общее:

–относятся к клеткам врожденного иммунитета, специализирующиеся на уничтожении вирусинфицированных, опухолевых клеток, а также клеток с внутриклеточными паразитами;

–относятся к большим гранулярным лимфоцитам, развивающиеся из лимфоидного предшественника. Они не экспрессируют на поверхности маркеров, характерных для Т-лимфоцитов (Т-клеточный рецептор), но имеют такие мар-

керы, как CD16+, CD56+ и CD94+;

–определяются в крови и составляют 10-12% от общего числа лимфоцитов; 7.2.Функция:

–взаимодействие NK-клетки с клеткой-мишенью может происходить по 2-м направлениям: непосредственный межклеточный контакт и антитело-опосредованное воздействие;

7.2.1.При межклеточном взаимодействии:

–происходит контакт клеток (NK-клетки и клетки-мишени) через специфические KIR [(killer cell immunoglobulinlike receptor); (лиганд – MHC I класса)] рецепторы. Если суммарный сигнал с рецепторов не превышает сигнала с ингибирующих, в этом случае активации NK-клеток не происходит;

–в случае если MHC-I класса содержит генетически чужеродный протеин (вирусный, опухолевый)/нарушено строение молекулы/отсутствует достаточное кол-во молекул на поверхности клетки-мишени, в таком случае процент сигналов с ингибирующих рецепторов значительно снижается, соответственно возрастает относительный уровень сигналов с активирующих рецепторов, что приводит к активации NK-клеток и выбросу активных молекул: перфоринов и гранзимов; А)Перфорины:

–образуют пору в цитоплазматической мембране клетки-мишени; Б)Гранзимы:

–проникают внутрь клетки и вызывают апоптоз;

7.2.2.Антитело-опосредованное взаимодействие клеток:

–обусловлено наличием Fc-рецепторов на поверхности NK-клетки, которые связываются с комплексом IgG–антиген (в качестве антигена может выступать компонент клетки-мишени). Этот процесс получил название антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность, АЗКЦ (antibody-dependent cellmediated cytotoxity);

–активированные NK-клетки помимо прямого цитолиза инфицированных клеток могут продуцировать эффекторные молекулы (IFN-γ) и выполнять регуляторную функцию в механизмах врожденного иммунитета;

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- -----------------------

8.Дендритные клетки:

8.1.Общее:

–отростчатые, ветвистые клетки, основные представители антигенпредставляющих клеток. Мигрируя в метса внедрения микробов, опухолевого роста или поврежденной ткани, незрелые дендритные клетки вступают в контакт с антигеном и после его поглощения начинают созревать. Зрелые дендритные клетки мигрируют в T-клеточные зоны регионарных лимфатических узлов или белой пульпы селезенки, формируя пул антигенпредставляющих дендритных клеток, активирующих наивные T-лимфоциты;

8.2.Активация клеток:

–дендритные клетки должны пройти стадию, необходимую для их активации, чтобы стать иммунногенными. Активацию дендритных клеток стимулируют паттерны (микробные продукты и др.) через паттернраспознающие рецепторы: Toll-подобные рецепторы (TLR), в результате чего синтезируются костимулирующие молекулы (CD40, CD80) и продуцируются цитокины, стимулирующие T-лимфоциты и другие клетки;

8.3.Функция:

–с помощью фагоцитоза, пиноцитоза или других процессов могут захватывать микробные патогены, разрушенные клетки, иммунные комплексы;

–далее происходит процессинг (разрушение захваченных компонентов, соединение образовавшихся антиген-пепти- дов с молекулами MHC) и презентация антиген-пептида T-лимфоцитам в комплексе с молекулой MHC-I/MHC-II. Причем существует закономерность: экзогенные антигены (антигены бактерий) подвергаются процессингу, соединяясь с молекулами MHC II, а эндогенные антигены (антигены вирусов или опухолей) – с молекулами MHC I; 8.4.Классификация:

–делятся на четыре типа:

8.4.1.Кровяные моноцитарные дендритные клетки:

–происходят из CD14+– моноцитов, дифференцирующихся и приобретают следующие молекулы (маркеры): CD14+, CD11+, CD83+, HLA-DR;

8.4.2.Плазмоцитоидные дендритные клетки:

–обнаруживаются в крови, лимфатических узлах, селезенке и тимусе;

–имеют сглаженную поверхность и вырабатывают низкие уровни MHC, костимулирующих молекул, чем обычные дендритные клетки;

–распознав антиген, клетки активно продуцируют интерферон I типа (IFN-α, IFN-β), являются основными продуцен-

тами IFN-α;

8.4.3.Кожные (дермальные) и интерстициальные дендритные клетки:

–распределяются по телу в те зоны, где иммунная система столкнулась с антигеном изначально, т.е. в эпителии кожи и слизистой; 8.4.4.Клетки Лангерганса человека:

–находятся в коже;

72.Фагоцитоз (стадии фагоцитоза, кислородный взрыв и др.). 1.Фагоцитоз:

–процесс поглощения клеткой частиц или крупных макромолекулярных комплексов;

–складывается из нескольких последовательно протекающих этапов: 1.1.Активация и хемотаксис:

–целенаправленное движение клетки к объекту фагоцитоза в сторону повышающейся концентрации хемоаттрактантов, роль которых играют хемокины, компоненты комплемента и микробной клетки, продукты деградации тканей организма; 1.2.Адгезия (прикрепление) частиц к поверхности фагоцита:

–важную роль играют Toll-подобные рецепторы, а также рецепторы к Fc-фрагменту иммуноглобулина и С3bкомпоненту комплемента (такой фагоцитоз называется иммунным). Иммуноглобулины M, G, С3b-, С4b-компоненты комплемента усиливают адгезию (являются опсонинами), служат мостиком между микробной клеткой и фагоцитом; 1.3.Поглощение частиц:

–их погружение в цитоплазму и образование вакуоли (фагосомы); 1.4.Внутриклеточный киллинг (убийство) и переваривание:

–после поглощения частицы фагосомы сливаются с лизосомами - образуется фаголизосома, в которой бактерии гибнут под действием бактерицидных продуктов (кислороднезависимая система бактерицидности). Одновременно в клетке усиливается потребление кислорода и глюкозы - развивается респираторный (окислительный) взрыв, что приводит к образованию токсичных метаболитов кислорода и азота (Н2О2, супероксиданиона О2, гипохлорной кислоты, пироксинитрита), обладающих высокой бактерицидностью (кислородзависимая система бактерицидности);

73.Функции естественных киллеров.

1.NK-клетки (natural killer, естественные киллеры):

1.1.Общее:

–относятся к клеткам врожденного иммунитета, специализирующиеся на уничтожении вирусинфицированных, опухолевых клеток, а также клеток с внутриклеточными паразитами;

–относятся к большим гранулярным лимфоцитам, развивающиеся из лимфоидного предшественника. Они не экспрессируют на поверхности маркеров, характерных для Т-лимфоцитов (Т-клеточный рецептор), но имеют такие мар-

керы, как CD16+, CD56+ и CD94+;

–определяются в крови и составляют 10-12% от общего числа лимфоцитов; 1.2.Функция:

–взаимодействие NK-клетки с клеткой-мишенью может происходить по 2-м направлениям: непосредственный межклеточный контакт и антитело-опосредованное воздействие;

1.2.1.При межклеточном взаимодействии:

–происходит контакт клеток (NK-клетки и клетки-мишени) через специфические KIR [(killer cell immunoglobulinlike receptor); (лиганд – MHC I класса)] рецепторы. Если суммарный сигнал с рецепторов не превышает сигнала с ингибирующих, в этом случае активации NK-клеток не происходит;

–в случае если MHC-I класса содержит генетически чужеродный протеин (вирусный, опухолевый)/нарушено строение молекулы/отсутствует достаточное кол-во молекул на поверхности клетки-мишени, в таком случае процент сигналов с ингибирующих рецепторов значительно снижается, соответственно возрастает относительный уровень сигналов с активирующих рецепторов, что приводит к активации NK-клеток и выбросу активных молекул: перфоринов и гранзимов; А)Перфорины:

–образуют пору в цитоплазматической мембране клетки-мишени; Б)Гранзимы:

–проникают внутрь клетки и вызывают апоптоз;

1.2.2.Антитело-опосредованное взаимодействие клеток:

–обусловлено наличием Fc-рецепторов на поверхности NK-клетки, которые связываются с комплексом IgG–антиген (в качестве антигена может выступать компонент клетки-мишени). Этот процесс получил название антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность, АЗКЦ (antibody-dependent cellmediated cytotoxity);

–активированные NK-клетки помимо прямого цитолиза инфицированных клеток могут продуцировать эффекторные молекулы (IFN-γ) и выполнять регуляторную функцию в механизмах врожденного иммунитета;

74.Мембранные и цитозольные рецепторы врожденного иммунитета (TLR, NLR, RIG). 1.Toll-подобные рецепторы:

–среди паттернраспознающих рецепторов врожденного иммунитета центральное место занимают Toll-подобные рецепторы (TLR);

1.1.История открытия:

–в 1992 г. было обнаружено, что белок, кодируемый этим геном, является трансмембранным рецептором, который участвует в эмбриональном развитии дрозофилы – регулирует дорзовентральную полярность насекомого;

–позже было замечено, что дрозофилы, мутантные по этому рецептору, гибнут от грибковой инфекции. Оказалось, что активация Toll-рецептора приводит к экспрессии белков, участвующих в защите от грибов и бактерий;

–в конце 1990-х годов аналог Toll-рецептора был обнаружен у человека: они экспрессируются практически на всех клетках врожденного иммунитета, а также на эпителиальных и других клетках. В настоящее время у человека открыто 10 TLR, каждый из которых различается по специфичности к различным паттернам (лигандам);

–сочетаются друг с другом, объединяясь в пары. Различают гомодимеры (например, TLR2/TLR2 или TLR4/TLR4) и гетеродимеры (например, TLR2/ TLR6 или TLR2/TLR1);

1.2.Классификация:

–выделяют поверхностные рецепторы, связанные с плазмалеммой клетки, и эндосомальные, связанные с мембраной эндосомы:

1.2.1.Поверхностные TLR (TLR 1,2,4,6 и др.):

–связываются со структурами микроорганизмов, существующих вне клеток;

–наиболее широким спектром паттернов характеризуется TLR2, распознающий пептидогликан, липотейхоевые к- ты, зимозан, бактериальные липопептиды, белки теплового шока и др.;

–TLR1 + TLR2 распознает триацилированные липопептиды бактерий; гомодимер TLR2/TLR2 – липопротеины, пептидогликан и липотейхоевые к-ты бактерий, липоарабиноманнан микобактерий, гликолипиды трепонем, порины нейссерий, ЛПС лептоспир и хламидий, зимозан грибов, белки цитомегаловируса; гетеродимер TLR6/TLR2 – диацилированные липопептиды микоплазм. TLR4 участвует в распознавании ЛПС бактерий, белка теплового шока HSP60 хламидий и эндогенных паттернов; TLR5 – флагеллина бактерий. TLR4 также участвует в образовании комплекса с ЛПС и ЛПС-связывающим белком, а также с мембранным рецептором CD14 моноцитов/макрофагов и нейтрофилов;

1.2.2.Эндосомальные TLR (TLR 3,7,8,9):

–в основном распознают НК-ты, характерные для патогенов (двухцепочечная ДНК вирусов, одноцепочечная РНК, неметилированные CpG-повторы ДНК бактерий и вирусов);

–TLR3 распознает двухцепочечную РНК вирусов, TLR7 – синтетические лиганды и однонитевую РНК (вируса гриппа, ВИЧ и др.), TLR8 – однонитевую РНК, TLR9 – неметилированные CpG-повторы ДНК бактерий и вирусов; 1.3.Активация TLR:

–приводит к запуску сигнальных каскадов, завершающихся активацией транскрипционных факторов NF-NB (nuclear factor NB), AP-1 (activator protein 1), IRF (interferon regulated factor) и др. Трансдукция сигнала осуществляется за счет внутриклеточного домена с адапторными белками, например белок MyD88 (myeloid differentiation factor 88). В настоящее время существует огромное количество вариантов путей трансдукции сигнала с TLRs;

2.NOD-подобные рецепторы (NLR):

–семейство эндогенных NOD-подобных рецепторов. Данное семейство включает рецепторы, характерной структурой которых является NOD-домен ( nucleotide-binding oligomеrization domain). NOD1 распознает мурамилтрипептид, а NOD2 – мурамилдипептид. Оба NOD-рецептора находятся в цитоплазме;

–подобная локализация и специфичность этих рецепторов свидетельствует о существовании у клеток системы оповещения о попадании любого бактериального патогена внутрь клетки. Связывание NLR с лигандами приводит к активации транскрипционного фактора NF-NB, в результате чего происходит выработка провоспалительных цитокинов и хемокинов;

3.RIG-подобные рецепторы (RLR):

–локализуются в цитоплазме и распознают двухцепочечную РНК вирусов и другие молекулы;

–активация этих рецепторов приводит к продукции в основном интерферонов D/E или провоспалительных цитокинов (IL-6 и ФНО-D);

*Доп.инфа* 4.Маннозный рецептор:

–лектиновый рецептор, который экспрессируется на поверхности мононуклеарных фагоцитов;

–способствует эндоцитозу;

–содержит лектиновые домены, участвующие в связывании углеводов, в состав которых входит манноза. Данный рецептор связывается с микроорганизмами, экспрессирующими богатые маннозой структуры;

5.Рецептор-«мусорщик» (scavenger receptor):

–относится к группе рецепторов на макрофагах, способных распознавать продукты клеточной деградации (продукты сиаловых к-т) и участвующих в фагоцитозе погибших клеток и некоторых патогенов. Они связывают липопротеины

низкой плотности, в-ва клеточной стенки бактерий (липопротеины, ЛПС, липотейхоевую к-ту и др.) и стареющие клетки, например эритроциты;

–основная ф-я состоит в улавливании и эндоцитозе из внутренней среды организма модифицированных молекул и апоптозных телец;

–у человека экспрессированы на макрофагах и дендритных клетках, в меньшей степени на эпителиальных клетках;

*

75.Классификация и характеристика дендритных клеток/76.Функции дендритных клеток. 1.Дендритные клетки:

1.1.Общее:

–отростчатые, ветвистые клетки, основные представители антигенпредставляющих клеток. Мигрируя в метса внедрения микробов, опухолевого роста или поврежденной ткани, незрелые дендритные клетки вступают в контакт с антигеном и после его поглощения начинают созревать. Зрелые дендритные клетки мигрируют в T-клеточные зоны регионарных лимфатических узлов или белой пульпы селезенки, формируя пул антигенпредставляющих дендритных клеток, активирующих наивные T-лимфоциты;

1.2.Активация клеток:

–дендритные клетки должны пройти стадию, необходимую для их активации, чтобы стать иммунногенными. Активацию дендритных клеток стимулируют паттерны (микробные продукты и др.) через паттернраспознающие рецепторы: Toll-подобные рецепторы (TLR), в результате чего синтезируются костимулирующие молекулы (CD40, CD80)

ипродуцируются цитокины, стимулирующие T-лимфоциты и другие клетки; 1.3.Функция:

–с помощью фагоцитоза, пиноцитоза или других процессов могут захватывать микробные патогены, разрушенные клетки, иммунные комплексы;

–далее происходит процессинг (разрушение захваченных компонентов, соединение образовавшихся антиген-пепти- дов с молекулами MHC) и презентация антиген-пептида T-лимфоцитам в комплексе с молекулой MHC-I/MHC-II. Причем существует закономерность: экзогенные антигены (антигены бактерий) подвергаются процессингу, соединяясь с молекулами MHC II, а эндогенные антигены (антигены вирусов или опухолей) – с молекулами MHC I; 1.4.Классификация:

–делятся на четыре типа:

1.4.1.Кровяные моноцитарные дендритные клетки:

–происходят из CD14+– моноцитов, дифференцирующихся и приобретают следующие молекулы (маркеры): CD14+,

CD11+, CD83+, HLA-DR;

1.4.2.Плазмоцитоидные дендритные клетки:

–обнаруживаются в крови, лимфатических узлах, селезенке и тимусе;

–имеют сглаженную поверхность и вырабатывают низкие уровни MHC, костимулирующих молекул, чем обычные дендритные клетки;

–распознав антиген, клетки активно продуцируют интерферон I типа (IFN-α, IFN-β), являются основными продуцен-

тами IFN-α;

1.4.3.Кожные (дермальные) и интерстициальные дендритные клетки:

–распределяются по телу в те зоны, где иммунная система столкнулась с антигеном изначально, т.е. в эпителии кожи

ислизистой;

1.4.4.Клетки Лангерганса человека:

–находятся в коже;

77.Структура и функции иммунной системы. Кооперация иммунокомпетентных клеток. 1.Структура иммуной системы:

–иммунная система представлена лимфоидной тканью. Это специализированная, анатомически обособленная ткань, разбросанная по всему организму в виде различных лимфоидных образований. К лимфоидной ткани относятся зобная железа, костный мозг, селезенка, лимфатические узлы, а также циркулирующие в крови лимфоциты;

–лимфоидная ткань состоит из ретикулярных клеток, составляющих остов ткани, и лимфоцитов, находящихся между этими клетками;

–основными клетками иммунной системы являются лимфоциты, подразделяющиеся на Т-/В-лимфоциты и их субпопуляции;

2.Funktsii immunoy sistjemy:

–выполняет ф-ю защиты от антигенов, представляющую собой лимфоидную ткань, способную комплексом клеточных и гуморальных реакций, осуществляемых с помощью набора иммунореагентов, нейтрализовать, обезвредить, удалить, разрушить генетически чужеродный антиген, попавший в организм извне или образовавшийся в самом организме;

–специфическая ф-я иммунной системы в обезвреживании антигенов дополняется комплексом механизмов и реакций неспецифического характера, направленных на обеспечение резистентности организма к воздействию любых чужеродных веществ, в том числе и антигенов;

3.Кооперация иммунокомпетентных клеток:

–иммунная реакция начинается с захвата антигена макрофагами крови и тканей или со связывания со стромой лимфоидных органов. Иногда антиген адсорбируется на клетках паренхиматозных органов. В макрофагах он может полностью разрушаться, но чаще подвергается частичной деградации. В частности, большинство антигенов в лизосомах фагоцитов подвергается ограниченной денатурации и протеолизу. Оставшиеся от них пептиды (как правило, 2-3 остатка АМК-т) комплексируются с экспрессированными на внешней мембране макрофагов молекулами МНС. Макрофаги и все другие клетки, несущие на внешней мембране антигены, называются антигенпрезентирующими, именно благодаря им Т-/В-лимфоциты, выполняя функцию презентации, позволяют быстро распознавать антиген; 3.1.Иммунный ответ:

–происходит при распознавании В-клетками антигена, индуцирующий их пролиферацию и дифференциацию в плазмоцит. Прямое воздействие на В-клетку без участия Т-клеток могут оказать только тимуснезависимые антигены. В этом случае В-клетки кооперируются с Т-хелперами и макрофагами; 3.2.Механизм:

–кооперация на тимус–зависимый антиген начинается с его презентации на макрофаге Т-хелперу. В механизме этого распознавания ключевую роль имеют молекулы МНС, т.к. рецепторы Т-хелперов распознают антиген как комплекс в целом или же как модифицированные номинальным антигеном молекулы МНС, приобретшие чужеродность;

–распознав антиген, Т-хелперы секретируют γ-интерферон, активирующий макрофаги и способствующий уничтожению захваченных ими микроорганизмов;

–в распознавании антигена при клеточном характере иммунного ответа, кроме Т-хелперов, участвуют и Т-киллеры, обнаруживающие антиген на тех антигенпрезентирующих клетках, где он комплексируется с молекулами МНС;

–приобретая способность вызывать цитолиз, Т-киллеры связываются с комплексом «антиген+молекулы МНС I класса» и привлекают цитоплазматические гранулы к месту соприкосновения с ними, происходит повреждение мембраны мишеней и экзоцитоз их содержимого;

–в результате продуцируемые Т-киллерами лимфотоксины вызывают гибель всех трансформированных или инфецированных клеток организма. При этом наряду с лимфотоксином активированные Т-киллеры синтезируют интерферон, препятствующий проникновению вирусов в окружающие клетки и индуцирует в клетках образование рецепторов лимфотоксина, тем самым повышая их чувствительность к литическому действию Т-киллеров;

78.Характеристика субпопуляций Т- и В-лимфоцитов./79. Характеристика TН1, TН2, TН17 и TReg-лимфоцитов. 1.Структура иммуной системы:

–иммунная система представлена лимфоидной тканью. Лимфоидная ткань состоит из ретикулярных клеток, составляющих остов ткани, и лимфоцитов, находящихся между этими клетками;

–основными клетками иммунной системы являются лимфоциты, подразделяющиеся на Т-/В-лимфоциты и их субпопуляции;

2.Т-лимфоциты:

–в зависимости от корецепторных молекул разделяют на 2 группы: Т-хелперы обозначаются как TH/CD4+ – Т-лимфо- циты содержат на своей поверхности молекулу CD4; и цитотоксические Т-лимфоциты – ЦТЛ/CD8+ Т-лимфоциты (содержат молекулу CD8);

–среди основных ф-й Т-хелперов можно выделить продукцию цитокинов, регулирующие иммунные процессы. Также за счет Т-хелперов происходит координация клеточного и гуморального адаптивного иммунитета;

–соотношение Т-хелперов и ЦТЛ в крови составляет 2:1. При патологии данное соотношение может сдвигаться, к примеру при инфекции, вызванной ВИЧ, преобладают ЦТЛ; 2.1.Дифференцировка Т-лимфоцитов:

–Т-лимфоциты дифференцируются из общего лимфоидного предшественника и мигрируют из костного мозга в тимус, где они называются тимоцитами. Затем происходит пролиферация.;

–подразделяют на антигеннезависимую и антигензависимую. В тимусе происходят основные процессы антигеннезависимой дифференцировки Т-лимфоцитов. Антигензависимая дифференцировка происходит в периферических органах иммунной системы;

–в ходе дифференцировки в тимусе Т-лимфоциты созревают и мигрируют из кортикальной зоны в медуллярную, при этом маркерный состав меняется, сначала появляются двойные (–) клетки (CD4–CD8–), далее – двойные (+) клетки (CD4+CD8+), а при выходе из тимуса – одинарные позитивные Т-лимфоциты (CD4+CD8–/CD4–CD8+);

–один из важнейших процессов, происходящих в тимусе – дифференцировка Т-клеток и формирование CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов, которые при выходе на периферию способны распознавать антиген;

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- -----------------------

–Т-лимфоциты, проходящие дифференцировку в тимусе, претерпевают позитивную и негативную селекцию;

2.1.1.Позитивная селекция:

–проходит в коре тимуса, при этом двойные позитивные. Происходит первое взаимодействие рецепторного комплекса с молекулами MHC, если тимоцит распознал собственную молекулу MHC, такой лимфоцит претерпевает дальнейшую дифференцировку; в противном случае – тимоцит погибает путем апоптоза;

2.1.2.Негативная селекция:

–происходит позже в медуллярном в-ве, и на этом этапе формируются клоны Т-лимфоцитов, которые не являются аутореактивными: тимоциты, которые при повторном взаимодействии с молекулами MHC активируются в ответ на собственный антиген, уходят в апоптоз; в противном случае – клоны выживают и продолжают дифференцировку;

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

–после антигеннезависимой дифференцировки (в тимусе) происходит антигензависимая дифференцировка. Из тимуса выходят наивные Т-лимфоциты, мигрирующие в периферические органы иммунной системы и в ткани, где и происходит двойное распознавание антигена, представленного антигенпредставляющими клетками;

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

2.2.Субпопуляции T-лимфоцитов:

–T-хелперы имеют T-клеточный рецептор (TCR) и корецептор CD4, участвующие в распознавании комплекса «антигенный пептид + MHC II класса антигенпредставляющих клеток»;

–ф-я Т-хелперов – продукция цитокинов, в результате взаимодействия с антигенпредставляющей клеткой. Выброс цитокинов приводит к активации всех окружающих клеток;

2.2.1.Наивные T-хелперы/нулевые (TH0):

–под действием различных факторов дифференцируются на TH1, TH2, фолликулярные Т-хелперы (ТFH), TH17 и TReg;

2.2.2.TH1-лимфоциты:

–отвечают за стимуляцию клеточного иммунитета;

–участвуют в иммунном воспалении по типу ГЗТ, продуцируя IFN-γ и активируя макрофаги;

–TH1-ответ стимулируется внутриклеточными возбудителями (вирусами, бактериями, грибами и простейшими). Усиливается под влиянием IL-12, выделяемого макрофагами, и IFN-γ, продуцируемого NK-клетками;

–продуцируют так называемые TH1-цитокины, включая IL-2, IFN-γ и ФНО-β;

2.2.3.TH2-лимфоциты:

–отвечают за развитие гуморального иммунитета, стимулируя антителообразование В-лимфоцитами;

–TH2-ответ стимулируется внеклеточными бактериями и паразитами. Усиливается под влиянием IL-4;

–продуцируют TH2-цитокины, включая IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 и IL-13;

–TH1 и TH2 – антогонисты: TH1, продуцируя IFN-γ, угнетает TH2, а последний, образуя IL-4, угнетает TH1;

2.2.4.TReg-лимфоциты:

–могут угнетать TH1 и TH2 и другие клетки, участвуя в негативной регуляции иммунного ответа;

2.2.5.TH17-лимфоциты:

–продуцируют в основном IL-17, поэтому они известны как TH17-лимфоциты;

–эти воспалительные клетки продуцируют IL-17, IL-6, IL-21, IL-22 и ФНО-α, участвуя в защите против внеклеточных бактерий, активируя, привлекая нейтрофилы;

–направляют TH1-лимфоциты к месту размножения бактерий, что сопровождается воспалением. Они также активно участвуют в аутоиммунных нарушениях, например при псориазе, способствуя гиперпролиферации кератиноцитов;

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

2.3.Классификация:

–различают естественные регуляторные T-лимфоциты и индуцируемые регуляторные T-лимфоциты;

2.3.1.Естественные регуляторные T-лимфоциты – nTReg-клетки (Natural regulatory T-cells):

–экспрессируют на своей поверхности молекулы CD25, а внутри содержат большое кол-во белка FOXP3 (forkhead box P3 – репрессор транскрипции), обеспечивающего основные супрессорные св-ва;

–составляют до 10% лимфоцитов периферической крови;

–синтезируют супрессорные цитокины IL-10 и ТФР-β, а подавление ими T-клеточного ответа осуществляется при контакте с клетками независимо от продукции цитокинов;

–направлены против аутоспецифических Т-лимфоцитов для поддержания иммунологической толерантности к собственным антигенам и предотвращения аутоагрессии. Кроме того, они подавляют ф-и других клеток, что поддерживает периферическую толерантность;

2.3.2.Индуцируемые регуляторные T-лимфоциты:

–образуются при участии антигена на периферии от наивных CD4+CD25– или CD8+CD25– T-лимфоцитов под влиянием полузрелых дендритных клеток, IL-10, ТФР-β и, возможно, IFN-α;

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- -----------------------

*Доп.инфа*

γδ-Т-лимфоциты:

–имеют TCR, состоящий из γδ-полипептидных цепей;

–являются участниками реакций врожденного иммунитета;

–субпопуляция преобладает преимущественно в коже и слизистых оболочках. Если αβ-T-лимфоциты распознают антигены, представляемые молекулами MHC, то γδ-T-лимфоциты распознают антигены, представляемые CD1 и другими «неклассическими» молекулами (не MHC) клеток, или свободные антигены, без участия антигенпредставляющих клеток;

–отвечают на антигенный стимул пролиферирацией, а также выработкой IFN-γ и других цитокинов;

–участвуют в фагоцитозе и других реакциях. Далее происходит дифференцировка, в результате которой появляются эффекторные цитотоксические γδ-Т-лимфоциты;

*