2 курс / Микробиология 1 кафедра / Доп. материалы / Хоффман,_Кампс_Лечение_ВИЧ_инфекции,_2009

2 Антиретровирусная терапия

исследований были удручающими: оказалось, что циклоспорин A не влияет ни на содержание лимфоцитов CD4 и CD8, ни на экспрессию маркеров активации (Calabrese, 2002; Lederman, 2006). Это было установлено не только у пациентов с хронической (установившейся) ВИЧ-ин- фекцией, но также у пациентов с острой стадией ВИЧ-инфекции (Markowitz, 2008; Miro, 2009). Таким образом, у циклоспорина А, по-видимому, крайне мало перспектив в лечении ВИЧ-ин- фекции.

Литература к разделу «Иммунотерапия»

Abrams DI, Bebchuk JD, Denning ET, et al. Randomized, open-label study of the impact of two doses of subcutaneous recombinant inter- leukin-2 on viral burden in patients with HIV-1 infection and CD4+ cell counts of >or=300/mm3: CPCRA 059. J AIDS 2002; 29: 221-31.

Abrams DI, Hilton JF, Leiser RJ, et al. Short-term effects of cannabinoids in patients with HIV-1 infection: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Ann Intern Med 2003; 139:258-66.

Abrams DI, Jay CA, Shade SB, et al. Cannabis in painful HIV-associated sensory neuropathy: a randomized placebo-controlled trial. Neurology 2007;68:515-21.

Ahmad A, Ahmad R, Iannello A, et al. IL-15 and HIV infection: lessons for immunotherapy and vaccination. Curr HIV Res 2005, 3:261-70. Anaya JP, Sias JJ. The use of interleukin-2 in human immunodeficiency virus infection. Pharmacotherapy 2005, 25:86-95.

Angel JB, High K, Rhame F, et al. Phase III study of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in advanced HIV disease: effect on infections, CD4 cell counts and HIV suppression. Leukine/HIV Study Group. AIDS 2000, 14:387-95.

Angel JB, Jacobson MA, Skolnik PR, A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of recombinant human interleukin10 in HIV-infected subjects. AIDS 2000; 14:2503-8.

Bahr GM, De La Tribonniere X, et al. Clinical and immunological effects of a 6 week immunotherapy cycle with murabutide in HIV-1 patients with unsuccessful long-term antiretroviral treatment. J Antimicrob Chemother 2003, 51:1377-88.

Blanckenberg DH, Wood R, Horban A, et al. Evaluation of nevirapine and/or hydroxyurea with nucleoside reverse transcriptase inhibitors in treatment-naive HIV-1-infected subjects. AIDS 2004, 18:631-40.

Bredt BM, Higuera-Alhino D, Shade SB, et al. Short-term effects of cannabinoids on immune phenotype and function in HIV-1-infected patients. J Clin Pharmacol 2002; 42:82S-89S.

Brites C, Gilbert MJ, Pedral-Sampaio D, et al. A randomized, placebo-controlled trial of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and nucleoside analogue therapy in AIDS. J Infect Dis 2000, 182: 1531-5.

Calabrese LH, Lederman MM, Spritzler J, et al. Placebo-controlled trial of Cyclosporin-A in HIV-1 disease: Implications for solid organ transplantation. J Acquir Immune Defic Syndr 2002, 29:359-362.

Carcelain G, Saint-Mezard P, Altes HK, et al. IL-2 therapy and thymic production of naive CD4 T cells in HIV-infected patients with severe CD4 lymphopenia. AIDS 2003;17:841-50.

Chun TW, Engel D, Mizell SB, et al. Effect of interleukin-2 on the pool of latently infected, resting CD4+ T cells in HIV-1-infected patients receiving HAART. Nat Med 1999, 5:651-5.

Davey RT JR, Murphy RL, Graziano FM, et al. Immunologic and virologic effects of subcutaneous interleukin 2 in combination with ART: A randomized controlled trial. JAMA 2000, 284: 183-9.

Davidson M, Min YI, Holbrook JT, et al. Use of filgrastim as adjuvant therapy in patients with AIDS-related cytomegalovirus retinitis. AIDS 2002, 16: 757-65.

Fagard C, Le Braz M, Gunthard H, et al. A controlled trial of GM-CSF during interruption of HAART. AIDS 2003, 17:1487-92.

Haas DW, Lavelle J, Nadler JP, et al. A randomized trial of interferon alpha therapy for HIV type 1 infection. AIDS Res Hum Retrovir 2000, 16:183-90.

Hatzakis A, Gargalianos P, Kiosses V, et al. Low-dose IFN-alpha monotherapy in treatment-naive individuals with HIV-1 infection: evidence of potent suppression of viral replication. J Interferon Cytokine Res 2001, 21:861-9.

Havlir DV, Gilbert PB, Bennett K, et al. Effects of treatment intensification with hydroxyurea in HIV-infected patients with virologic suppression. AIDS 2001; 15: 1379-88.

Jacobson JM, Lederman MM, Spritzler J, et al. GM CSF induces modest increases in plasma HIV type 1 RNA levels and cd4+ lymphocyte counts in patients with uncontrolled HIV infection. J Infect Dis 2003; 188: 1804-14.

Jacobson MA, Spritzler J, Landay A, et al. A Phase I, placebo-controlled trial of multi-dose recombinant human interleukin-12 in patients with HIV infection. AIDS 2002; 16:1147-54.

Kahn JO, Cherng DW, Mayer K, et al. Evaluation of HIV-1 immunogen, an immunologic modifier, administered to patients infected with HIV having 300 to 549 x 10(6)/L CD4 cell counts: A randomized controlled trial. JAMA 2000, 284:2193-202.

Kovacs JA, Lempicki RA, Sidorov IA, et al. Induction of prolonged survival of CD4+ T lymphocytes by intermittent IL-2 therapy in HIVinfected patients. J Clin Invest 2005; 115: 2139-2148.

Kuritzkes DR, Parenti D, Ward DJ, et al. Filgrastim prevents severe neutropenia and reduces infective morbidity in patients with advanced HIV infection: results of a randomized, multicenter, controlled trial. AIDS 1998, 12:65-74.

Lederman MM, Smeaton L, Smith KY, et al. Cyclosporin A provides no sustained immunologic benefit to persons with chronic HIV-1 infection starting suppressive antiretroviral therapy: results of ACTG 5138. JID 2006, 194:1677-85.

Levy Y, Weiss L, Viard JP, et al. Repeated r-hIL-7 doses improve T-cell recovery in HIV-1-infected patients enrolled in a Phase I/II multicentric studx. Abstract 127, 14th CROI 2007, Los Angeles.

Levy Y, SILCAAT Sci Committee. Effect of interleukin-2 on clinical outcome in patients with a CD4+ cell count of 50 to 299/mm3: primary results of the SILCAAT Study. Abstract 90bLB, 16th CROI 2009 Montréal.

Lisziewicz J, Foli A, Wainberg M, Lori F. Hydroxyurea in the treatment of HIV infection: clinical efficacy and safety concerns. Drug Saf 2003; 26:605-24.

Lisziewicz J, Rosenberg E, Lieberman J, et al. Control of HIV despite the discontinuation of antiretroviral therapy. NEJM 1999, 340:1683-4. Lori F, Malykh A, Cara A, et al. Hydroxyurea as an inhibitor of HIV-type 1 replication. Science 1994, 266:801-5.

Losso M, Abrams D, INSIGHT ESPRIT Study Group. Effect of interleukin-2 on clinical outcome in patients with a CD4+ cell count of 300/mm3: primary results of the ESPRIT Study. Abstract 90aLB, 16th CROI 2009 Montréal.

Margolis D, Mukherjee L, Hogg E, et al. A phase I/II randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study of b-D-2,6-diaminopurine dioxolane vs DAPD + mycophenolate mofetil in treatment-experienced Subjects (ACTG 5165). Abstract 517, 13th CROI 2006, Denver.

150

Margolis DM, Kewn S, Coull JJ, et al. The addition of mycophenolate mofetil to antiretroviral therapy including abacavir is associated with depletion of intracellular deoxyguanosine triphosphate and a decrease in plasma HIV-1 RNA. J AIDS 2002, 31:45-9.

Markowitz M, Vaida F, Little S, et al. An open-label randomized trial to determine the virologic and immunologic effects of 4-weeks of cyclosporine a given in combination with art during acute and early infection. Abstract 698c, 15th CROI 2008, Boston.

McComsey GA, Whalen CC, Mawhorter SD, et al. Placebo-controlled trial of prednisone in advanced HIV-1 infection. AIDS 2001;15:321-7.

Mildvan D, Bassiakos Y, Zucker ML, et al. Synergy, activity and tolerability of zidovudine and interferon-alpha in patients with symptomatic HIV-1 infection: ACTG 068. Antivir Ther 1996; 1: 77-88.

Miro J, Lopez-Dieguez M, Plana M, et al. Randomized clinical trial with immune-based therapy in patients with primary hiv-1 infection. Abstract 531, 16th CROI 2009, Montréal.

Mitsuyasu R. Immune therapy: non-HAART management of HIV-infected patients. J Infect Dis 2002, 185 (Suppl 2): S115-22.

Moore RD, Keruly JC, Chaisson RE. Incidence of pancreatitis in HIV-infected patients receiving nucleoside reverse transcriptase inhibitor drugs. AIDS 2001, 15:617-20.

Moore RD, Wong WM, Keruly JC, McArthur JC. Incidence of neuropathy in HIV-infected patients on monotherapy versus those on combination therapy with didanosine, stavudine and hydroxyurea. AIDS 2000, 14: 273-8.

Press N, Kimel G, Harris M, et al. Case series assessing the safety of mycophenolate as part of multidrug rescue treatment regimens. HIV Clin Trials 2002, 3:17-20.

Rizzardi GP, Harari A, Capiluppi B, et al. Treatment of primary HIV-1 infection with cyclosporin A coupled with HAART. J Clin Invest 2002, 109:681-688.

Rutschmann OT, Opravil M, Iten A, et al. A placebo-controlled trial of didanosine plus stavudine, with and without hydroxyurea, for HIV infection. The Swiss HIV Cohort Study. AIDS 1998, 12: F71-7.

Rutschmann OT, Opravil M, Iten A, et al. Didanosine plus stavudine with or without hydroxyurea in HIV-1-infected patients: 1 year followup. Antivir Ther 1998, 3 (Suppl 4): 65-7.

Sankatsing SU, Jurriaans S, van Swieten P, et al. Highly active antiretroviral therapy with or without mycophenolate mofetil in treatmentnaive HIV-1 patients. AIDS 2004, 18:1925-31.

Sereti I, Aga E, Spritzler J, et al. rhIL-7 in HIV-1-infected subjects with CD4 T-cell count > 100 cells/ul and viral load < 50.000 copies/ml: results from a randomized, placebo-controlled, double-blinded study (ACTG 5214). Abstract 128, 14th CROI 2007, Los Angeles.

Sereti I, Imamichi H, Natarajan V, et al. In vivo expansion of CD4+CD45RO−CD25+ T cells expressing foxP3 in IL-2-treated HIV-infected patients. J Clin Invest 2005; 115: 1839-1847.

Sereti I, Lane HC. Immunopathogenesis of HIV: implications for immune-based therapies. Clin Infect Dis 2001, 32: 1738-55.

Skowron G, Stein D, Drusano G, et al. The safety and efficacy of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (Sargramostim) added to indinaviror ritonavir-based antiretroviral therapy: a randomized double-blind, placebo-controlled trial. J Infect Dis 1999, 180:1064-71.

Stebbing J, Nelson M, Orkin C, et al. A randomized trial to investigate the recycling of stavudine and didanosine with and without hydroxyurea in salvage therapy (RESTART). J Antimicrob Chemother 2004, 53:501-5.

Swindells S, Cohen CJ, Berger DS, et al. Abacavir, efavirenz, didanosine, with or without hydroxyurea, in HIV-infected adults failing initial nucleoside/protease inhibitor-containing regimens. BMC Infect Dis 2005, 5:23.

Vento S, Cainelli F, Temesgen Z. Interleukin-2 therapy and CD4+ T cells in HIV-1 infection. Lancet 2006, 367:93-5.

Wallis RS, Kalayjian R, Jacobson JM, et al. A Study of the immunology, virology, and safety of prednisone in hiv-1-infected subjects with CD4 cell counts of 200 to 700 mm-3. J AIDS 2003; 32: 281-6.

Zala C, Salomon H, Ochoa C, et al. Higher rate of toxicity with no increased efficacy when hydroxyurea is added to a regimen of stavudine plus didanosine and nevirapine in primary HIV infection. J Acquir Immune Defic Syndr 2002, 29: 368-73.

151

2 6. АРТ в 2009 году. 3. АРТ в 2009–2010 годах: будущее близкое и далекое

2 Антиретровирусная терапия

4. Цели и принципы АРТ

Кристиан Хоффман

Текущие возможности антиретровирусной терапии не позволяют полностью вылечить ВИЧинфекцию. Конечная цель ВИЧ-медицины — излечение — в ближайшем будущем недостижима. Как пациентам, так и врачам следует настраиваться на пожизненное лечение. Цель проведения АРТ в 2009–2010 годах должна состоять в том, чтобы продлить жизнь ВИЧ-инфицированного, сохранив ее как можно более полноценной и здоровой. В круговороте текущих обязанностей по ведению ВИЧ-инфицированных пациентов, утопая в море ежемесячных анализов, в том числе определениях количества лимфоцитов CD4, вирусной нагрузки и сывороточных концентраций препаратов, пробах на генотипическую и фенотипическую устойчивость вируса и типировании вируса на тропизм, а также плановых анализах крови и мочи, важно всегда помнить о настоящей цели антиретровирусной терапии. Пациенты и врачи не должны в текущей суете упускать из виду главную цель лечения.

Безусловно, необходимо стремиться повысить количество лимфоцитов CD4 и снизить вирусную нагрузку, но ведь не менее важно сохранить пациенту нормальное самочувствие! Сами больные тоже нередко забывают о главном. Довольно часто в ответ на вопрос «Как вы себя чувствуете?» видишь косой взгляд пациента на бланк с результатом анализа на количество лимфоцитов CD4 и слышишь: «А это я у вас хотел спросить!». Лечение, направленное только на улучшение лабораторных показателей и не уделяющее внимания физическому и психическому благополучию человека, не может оставаться эффективным в течение долгого времени.

Эффективность и неэффективность лечения

Для оценки эффективности и неэффективности лечения можно использовать разные критерии — вирусологические, иммунологические и клинические. Раньше всего судить об эффективности терапии позволяют вирусологические критерии (снижение или повышение вирусной нагрузки). Затем, обычно достаточно скоро, становится понятно, есть ли иммунологический ответ на лечение (по приросту или уменьшению количества лимфоцитов CD4). Изменения клинического состояния происходят намного позже — сначала изменяются лабораторные показатели (в лучшую или худшую сторону), затем самочувствие пациента. Помните, что у пациентов с бессимптомным течением ВИЧ-инфекции клинический ответ на АРТ зачастую незаметен, поскольку пациенты не представляют себе, каким было бы их состояние, если бы они не начали АРТ.

Вирусологические эффективность и неэффективность лечения

Под вирусологической эффективностью (или достаточным вирусологическим ответом) обычно понимают уменьшение вирусной нагрузки до неопределимой (меньше 50 копий/мл). Вирусологическая эффективность терапии крайне важна, поскольку известно: чем быстрее и значительнее упадет вирусная нагрузка, тем дольше терапия будет эффективной (Kempf, 1998; Powderly, 1999). По данным клинического исследования INCAS, относительный риск неэффективности лечения (в данном исследовании критерием неэффективности лечения было повышение вирусной нагрузки до уровня более 5000 копий/мл) у больных, у которых вирусная нагрузка опускалась до уровня ниже 20 копий/мл, был в 20 раз меньше, чем у больных, у которых вирусная нагрузка никогда не падала ниже 400 копий/мл (Raboud, 1998). Насколько важно это наблюдение сейчас, в эпоху новых высокоэффективных антиретровирусных препаратов, неясно.

В снижении вирусной нагрузки на фоне АРТ можно выделить две стадии (см. раздел 11 «Лабораторный контроль за течением ВИЧ-инфекции», глава 6): быстрого снижения (первые несколько недель) и медленного снижения. Неопределимой она становится через 3–4 месяца, но если изначально вирусная нагрузка была очень высокой, то может потребоваться больше времени. Однако, если и через 6 месяцев терапии вирусная нагрузка сохраняется выше порога определения, обычно говорят о вирусологической неэффективности лечения. О том же свидетельствует и внезапное повышение ранее упавшей вирусной нагрузки, которое должно быть подтверждено результатом повторного исследования через небольшой промежуток времени, обычно через 2 недели. В этом случае необходимо проанализировать факторы, снижающие эф-

152

фективность терапии, и найти пути их устранения (например, недостаточное соблюдение режима лечения, плохая усвояемость препаратов, резистентность вируса).

Вирусологическая неэффективность лечения становится очевидной достаточно быстро. В связи с этим определять вирусную нагрузку через четыре недели после начала лечения важно не только для спокойствия пациента («меньше вирусов, больше лимфоцитов CD4»), но и для врача. Дело в том, что показатели, определенные на ранних этапах лечения, помогают сделать долгосрочный прогноз в отношении эффективности лечения. Если вирусная нагрузка через четыре недели АРТ превышает 5000 копий/мл, вероятность вирусологической неэффективности весьма высока (Maggiolo, 2000). Если вирусная нагрузка через 4 недели не ниже 500 копий/мл или не снизилась по крайней мере на 1 lg по сравнению с исходным уровнем, вероятность снижения вирусной нагрузки до уровня ниже 500 копий/мл через 24 недели лечения составляет всего 9% (Demeter, 2001). Согласно результатам недавно проведенного исследования, вирусологический ответ можно оценивать уже через 7 дней от начала терапии (Haubrich, 2007). Однако, такой ранний контроль вирусной нагрузки в плазме крови не входит в стандартный протокол лабораторного контроля при ВИЧ-инфекции. Пороговая величина вирусной нагрузки, равная 50 копий/мл, выбрана произвольно. Она отражает чувствительность применяемых сегодня лабораторных методов определения вирусной нагрузки. Действительно ли уровень вирусной нагрузки 60 копий/мл хуже, чем 30 копий/мл, и свидетельствует о недостаточной эффективности лечения, еще предстоит выяснить. При измерении столь низких величин вирусной нагрузки следует помнить о возможных лабораторных погрешностях. Умеренное (до 1000 копий/мл) кратковременное повышение вирусной нагрузки (всплеск), выявленное в одном анализе вирусной нагрузки, часто несущественно (см. ниже). «Всплески» вирусной нагрузки следует отличать от постоянной низкоуровневой виремии (50-400 копий/мл), которая определяется в нескольких анализах вирусной нагрузки подряд. В этом случае риск формирования резистентности вируса намного выше — в одном исследовании он достигал 43% (Nettlers, 2004).

Термин «неопределимая вирусная нагрузка» означает только то, что данный уровень вирусной нагрузки не превышает величину порога чувствительности метода определения концентрации РНК ВИЧ (сейчас 50 копий/мл) — и больше ничего. Во многих исследованиях было установлено, что репликация ВИЧ и, соответственно, формирование резистентности вируса к лекарственным препаратам происходят и при неопределимой вирусной нагрузке. При вирусной нагрузке 50 копий/мл в 5 литрах крови содержится 250 000 вирусов. Однако еще больше активно размножающихся вирусов находится в лимфоидных органах. Таким образом, теоретически, даже очень низкая определимая вирусная нагрузка существенно повышает отдаленный риск формирования резистентности вируса к препаратам. Возможно, существует значимая разница между величинами риска возникновения резистентности вируса при вирусной нагрузке 100 копий/мл и 10 копий/мл, но этого мы пока просто не знаем.

К факторам риска вирусологической неэффективности лечения относятся предшествующий прием антиретровирусных препаратов (наличие мутаций резистентности) и недостаточное соблюдение режима приема препаратов (Deeks, 2000). Влияние количества лимфоцитов CD4 и уровня вирусной нагрузки перед началом лечения на прогноз эффективности начальной (первой) схемы терапии пока должным образом не доказано. Связь между этими показателями и эффективностью АРТ во многих когортных исследованиях продемонстрировать не удалось (Cozzi-Lepri, 2001; Phillips, 2001; Le Moing, 2002) (см. раздел 5 «Когда начинать АРТ», глава 6).

По-видимому, вирусологическая неэффективность (или эффективность) терапии может быть обусловлена многими пока неизвестными факторами. В этой области недавно появилось новое направление — фармакогенетические исследования, в которых изучается связь между генетическими особенностями организма и эффективностью отдельных препаратов. Исследователи начали выявлять генетические основы предрасположенности к развитию токсических эффектов антиретровирусных препаратов и генетические факторы, влияющие на вероятность вирусологического ответа на терапию. Например, была обнаружена связь между вероятностью развития реакции гиперчувствительности на абакавир, типом HLA и генетическими полиморфизмами ферментных систем (Haas, 2006). Фармакогенетическое типирование со временем принесет большую пользу ВИЧ-инфицированным, поскольку позволит составлять индивидуальные схемы лечения, наилучшим образом подходящие конкретному пациенту.

Тем не менее, заболеваемость и смертность при ВИЧ-инфекции могут быть существенно сни-

153

2 6. АРТ в 2009 году. 4. Цели и принципы АРТ

2 Антиретровирусная терапия

жены даже при определимой вирусной нагрузке (Mezzaroma, 1999; Deeks, 2000; Grabar, 2000). Даже при недостаточном подавлении репликации ВИЧ количество лимфоцитов CD4 нередко остается стабильным в течение длительного времени. В крупном когортном исследовании было показано, что количество лимфоцитов CD4не снижается, пока вирусная нагрузка не превышает 10 000 копий/мл или меньше индивидуальной установочной точки по крайней мере на 1,5 lg (примерно в 32 раза) (Lederberger, 2004). Однако с появлением новых групп антиретровирусных препаратов открылось значительно больше возможностей, чем в 1990-е годы. В эпоху энфувиртида, дарунавира, типранавира, этравирина, маравирока и ралтегравира шансы добиться вирусологического ответа (неопределимой вирусной нагрузки) намного возросли.

Как долго сохраняется вирусологический ответ?

О стойкости вирусологического ответа на АРТ известно мало. До сих пор достаточно распространено убеждение, что ответ на любую схему АРТ ограничен несколькими годами. Оно основано на опыте первых лет применения АРТ. Тогда многие пациенты все еще получали неадекватное лечение или прошли через монотерапию или лечение двумя антиретровирусными препаратами, а потому ВИЧ в их организме уже обладал множественной лекарственной устойчивостью. У таких пациентов вирусологический эффект АРТ часто был недолговечным, ведь в то время зачастую единственной точечной мутации у вируса было достаточно, чтобы «отправить в нокаут» целую схему АРТ. Сегодня, особенно у ранее не получавших АРТ пациентов, у которых нет мутаций резистентности в популяции вируса, риск неэффективности лечения намного меньше.

Среди тех, кто получает комбинированную АРТ вот уже на протяжении 12–13 лет, у неожиданно большого числа пациентов вирусная нагрузка остается неопределимой. Прежде всего, это пациенты, которых с самого начала лечили правильно (т. е. в соответствии с современными стандартами). Они либо сразу получали комбинацию из трех антиретровирусных препаратов, либо быстро перешли на нее после приема монотерапии или двойной терапии. В одном из немногих долгосрочных исследований проводилось длительное наблюдение за 336 ранее не получавшими АРТ пациентами, у которых через 24 недели лечения первой схемой АРТ вирусная нагрузка была ниже 50 копий/мл (Phillips, 2001). Через 3,3 года риск повышения вирусной нагрузки на первый взгляд казался достаточно высоким — 25,3%. Однако при более пристальном изучении оказалось, что многие участники исследования, у которых был зарегистрирован рост вирусной нагрузки, прервали прием АРТ. Истинная же вирусологическая неэффективность лечения в итоге была зарегистрирована всего у 14 больных, что соответствовало риску 5,2% через 3,3 года. Но главным открытием стало то, что риск вирусологической неэффективности лечения существенно уменьшается со временем.

Это наблюдение подтверждается результатами когортных исследований, которые показали, что частота вирусологической неэффективности лечения по причине резистентности вируса за последние годы существенно снизилась (Lohse, 2005; Lampe, 2006). Улучшаются схемы антиретровирусной терапии и растет квалификация врачей. Как было показано в крупном европейском когортном исследовании, в 1995–1996 годах через 6 месяцев АРТ снижение вирусной нагрузки до уровня 500 копий/мл и ниже происходило только у 58% пациентов, а в 2002–2003 годах доля таких пациентов выросла до 83% (May, 2006). На сегодняшний день в большинстве крупных центров доля пациентов, у которых удается достичь снижения вирусной нагрузки до неопределимого уровня, превышает 80%.

Таким образом, результаты исследований ясно показывают, что при непрерывном антиретровирусном лечении вирусная нагрузка может оставаться неопределимой многие годы — возможно, даже десятилетия.

Указывают ли «всплески» вирусной нагрузки на вирусологическую неэффективность лечения?

«Всплески» — кратковременные и почти всегда небольшие повышения вирусной нагрузки. До и после «всплеска» уровень вирусной нагрузки не должен превышать 50 копий/мл. Поэтому для обнаружения «всплеска» необходимо выполнить не менее трех измерений вирусной нагрузки. «Всплески» вирусной нагрузки обнаруживаются у 20–40% пациентов, получающих АРТ (Sungkanuparph, 2005). Они обычно заставляют волноваться и пациентов, и их лечащих врачей. Указывают ли они на неэффективность лечения?

154

Хотя уже получены результаты нескольких исследований, в которых не было выявлено зависимости между «всплесками» вирусной нагрузки и риском возникновения неэффективности лечения в течение периода наблюдения средней длительности (Havlir, 2001; Moore, 2002; Sklar, 2002; Mira, 2003; Sungkanuparph, 2005), причины появления «всплесков», по большому счету, пока не исследовались. Связь между всплесками и степенью соблюдения режима терапии была установлена не во всех исследованиях. В то время как в ранних исследованиях такую связь доказать не удалось (Di Mascio, 2003; Miller, 2004), позднее это все же было сделано (Podsadecki, 2007).

Возможно, «всплески» вирусной нагрузки обусловлены иммунологическими механизмами. Складывается впечатление о том, что чем раньше пациент начинает лечение (т. е. чем выше количество лимфоцитов CD4 на момент начала лечения, тем реже наблюдаются «всплески») (Di Mascio, 2003; Di Mascio, 2004; Sungkanuparph, 2005). По-видимому, нет никакой зависимости от применяемой схемы антиретровирусной терапии — в крупном когортном исследовании (Sungkanuparph, 2005) частота «всплесков» на фоне ННИОТ-содержащей схемы АРТ составила 34%, а на фоне ИП-содержащей АРТ — 33%; при этом даже величины прироста вирусной нагрузки были одинаковыми (медианы прироста вирусной нагрузки составили соответственно 140 и 144 копий/мл). В обеих группах частота вирусологической неэффективности за два года наблюдения составила приблизительно 8%. Это исследование позволило сделать один важный вывод: «всплески» вирусной нагрузки не повышают риск неэффективности лечения даже на фоне приема ННИОТ, чего больше всего опасались по причине быстрого возникновения резистентности вируса к ННИОТ. Эти выводы были подтверждены результатами, полученными другой группой исследователей (Martinez, 2005).

Но все-таки, чего следует ждать от «всплесков» виремии? В начале 2005 года группа исследователей под руководством Боба Сицилиано (Bob Siciliano) решила найти ответ на этот вопрос. В трудозатратное исследование (Nettles, 2005) было включено 10 отважных пациентов, у которых в течение не менее 6 месяцев вирусная нагрузка была менее 50 копий/мл. У этих пациентов в течение 3–4 месяцев каждые 2–3 дня брали кровь на анализы. Чем тщательнее поиски, тем больше находок: за время наблюдения у 9 из 10 пациентов наблюдался по крайней мере один эпизод кратковременного повышения вирусной нагрузки до уровня выше 50 копий/мл. Каждый «всплеск» был умеренным по величине (амплитуде) (медиана составила 79 копий/мл; диапазон 51–201 копий/мл). всплески не были связаны с какими-либо конкретными клиническими данными, низкими уровнями антиретровирусных препаратов в плазме крови или резистентностью вируса. По нашему мнению, «всплески» вирусной нагрузки (до низких, поддающихся измерению уровней) в основном представляют собой биологические или статистические отклонения и не связаны с неэффективностью лечения. По отношению к стабильному (базовому) уровню вирусной нагрузки, по расчетам, соответствующему приблизительно 20 копиям/л, значения измерений распределялись случайным образом. Однако 96% результатов случайных измерений вирусной нагрузки не превышали 200 копий/мл. По-видимому, существует зависимость между величинами всплесков и вирусологической неэффективностью. Это наблюдение было подтверждено результатами другого исследования (Garcia-Gasco, 2008).

Необходимо отметить, что периодические всплески виремии могут быть также обусловлены другими факторами. При активации иммунной системы на фоне сопутствующих инфекций может увеличиваться количество хронически инфицированных клеток с пополнением резервуаров вируса, в том числе резервуара из латентных клеток. Эти процессы могут приводить к периодическим «всплескам» вирусной нагрузки и низкоуровневой виремии на фоне АРТ (Jones, 2007). В одном крупном ретроспективном исследовании 26% «всплесков» были связаны с присоединившимися инфекциями (Easterbrook, 2002). В частности, значительный подъем вирусной нагрузки и падение числа лимфоцитов CD4 наблюдаются при сифилисе (Buchacz, 2004). Наконец, временное повышение вирусной нагрузки отмечается после вакцинации (Kolber, 2002).

Исходя из полученных на сегодняшний день данных, «всплески» виремии не требуют немедленной замены схемы АРТ. Однако к выраженным всплескам (>200–500 копий/мл) следует относится настороженно. Обратите внимание, что «всплески» виремии следует отличать от периодически возникающих эпизодов низкоуровневой виремии, при которой риск формирования резистентности вируса намного выше (Gunthard, 1998; Nettlers, 2004). «Всплески» виремии дают повод для обсуждения с пациентом вопросов, связанных с соблюде-

155

2 6. АРТ в 2009 году. 4. Цели и принципы АРТ

2 Антиретровирусная терапия

нием режима терапии, что никогда не бывает лишним. Принимал ли пациент все назначенные препараты регулярно или иногда пропускал прием? Точно ли он соблюдал требования к приему препаратов (натощак или во время еды)?

Таким образом, прежде чем менять схему АРТ в связи со «всплеском» вирусной нагрузки, необходимо учесть все перечисленные факторы и нюансы. Каждая новая схема терапии создает новые проблемы. Кроме того, каждое обнаруженное повышение вирусной нагрузки следует обязательно подтверждать результатами повторного определения вирусной нагрузки через короткий промежуток времени. И только после получения подтверждения решать вопрос о замене АРТ.

Иммунологические эффективность и неэффективность лечения

Под иммунологической эффективностью лечения обычно понимают увеличение количества клеток CD4. Более четкого критерия пока не существует. В разных исследованиях критерием иммунологического ответа служит либо прирост количества лимфоцитов CD4 на 50 мкл-1, 100 мкл-1 или 200 мкл-1, либо увеличение количества лимфоцитов CD4 до величины, превышающей 200 мкл-1 или 500 мкл-1. Иммунологическая неэффективность или отсутствие иммунологического ответа — это отсутствие прироста или снижение количества лимфоцитов CD4 на фоне АРТ.

Предсказать, повысится ли содержание лимфоцитов CD4 на фоне АРТ у конкретного пациента сложно, поскольку этот эффект во многом индивидуален. Подобно снижению вирусной нагрузки, в динамике увеличения количества лимфоцитов CD4 можно выделить две стадии. Вслед за обычно стремительным ростом в первые 3–4 месяца наступает период, когда количество лимфоцитов CD4 повышается гораздо медленнее. Как показало проспективное исследование, включавшее около 1000 пациентов, в первые три месяца количество лимфоцитов CD4 возрастает в среднем на 21,2 мкл-1 в месяц (медиана), а затем — только на 5,5 мкл-1 в месяц (Le Moing, 2002). В исследовании EuroSIDA максимальный средний годовой прирост количества лимфоцитов CD4, равный 100 мкл-1, наблюдался в первый год после начала АРТ. Значимый, но меньший годовой прирост количества лимфоцитов CD4 (около 50 мкл-1) отмечался даже спустя пять лет после начала АРТ у пациентов, у которых до начала АРТ количество лимфоцитов CD4 не превышало 500 мкл-1 (Mocroft, 2007).

Ученые до сих пор спорят — продолжается восстановление иммунной системы на протяжении всего периода подавления вирусной нагрузки, или же через 3–4 года достигается некий предел, после которого состояние иммунной системы перестает улучшаться (Smith, 2004; Viard, 2004; Mocroft, 2007). По нашим наблюдениям, возможны оба варианта. Есть пациенты, у которых восстановление иммунной системы продолжается даже спустя 6–8 лет после начала АРТ, и в то же время есть пациенты, у которых количество лимфоцитов CD4 стабилизируется на низком уровне. Чем меньше количество лимфоцитов CD4 перед началом терапии, тем меньше шансов, что оно когда-нибудь вернется к норме (Valdez, 2002; Kaufmann, 2003; Kaufmann, 2005; Robbins, 2009). Иммунная система у многих пациентов полностью не восстанавливается. В швейцарском когортном исследовании только у 39% из 2235 больных, начавших АРТ в 1996–1997 годах, количество лимфоцитов CD4 превысило 500 мкл-1 (Kaufmann, 2003). Однако складывается впечатление, что на основании величины прироста количества лимфоцитов CD4 за первые 3–6 месяцев можно оценить общий потенциал иммунной системы к восстановлению (Kaufmann, 2005). Неблагоприятные последствия низкого количества лимфоцитов CD4 на момент начала АРТ часто сохраняются в течение длительного времени. В одном исследовании было установлено, что у 25% пациентов, у которых на момент начала АРТ количество лимфоцитов CD4 не превышало 200 мкл-1, полного восстановления количества лимфоцитов CD4 не произошло даже спустя 10 лет в остальном успешной АРТ (Kelley, 2009).

Для хорошего иммунологического ответа вовсе не требуется максимальное подавление вирусной нагрузки; иногда количество лимфоцитов CD4 растет даже при частичном снижении виремии (Kaufmann, 1998; Mezzaroma, 1999; Ledergerber, 2004). Величина исходной вирусной нагрузки тоже не играет большой роли, а вот ее уменьшение на фоне терапии действительно важно (Deeks, 2002; Ledergerber, 2004). Учитывая то, что на эффективность терапии, равно как и на индивидуальную способность к восстановлению иммунной системы влияют множество не связанных с АРТ факторов (см. ниже), представляется нецелесообразным судить об эффек-

156

тивности АРТ по восстановлению количества лимфоцитов CD4. Для оценки эффективности конкретных схем АРТ больше подходит вирусологический ответ. После возвращения количества лимфоцитов CD4 к нормальным значениям и снижения вирусной нагрузки до неопределимого уровня существенное ухудшение этих показателей маловероятно (Phillips, 2002). У таких пациентов не требуется частый и регулярный контроль иммунологических показателей.

Дискордантный ответ

В ситуациях, когда не получается достичь всех поставленных целей лечения — клинического, иммунологического и вирусологического ответов — говорят о дискордантном ответе на лечение. У некоторых пациентов хороший вирусологический ответ на сопровождается иммунологическим, и у них несмотря на неопределимый уровень вирусной нагрузки количество лимфоцитов CD4 остается крайне низким (Piketty, 1998; Grabar, 2000; Moore, 2005; Tan, 2007). Бывает и наоборот, когда на фоне АРТ наблюдается великолепный иммунологический ответ с существенным приростом лимфоцитов CD4, но при этом вирусная нагрузка остается определимой. Показатели частоты таких дискордантных ответов на терапию представлены в таблице 6.4.1.

Таблица 6.4.1. Показатели частоты ответов на лечение по данным проспективных когортных исследований*

*Иммунологический ответ: увеличение количества лимфоцитов CD4 более чем на 50 мкл-1 через 6 месяцев (Grabar, 2000) или не менее чем на 100 мкл-1 за весь период наблюдения (Moore, 2005; Tan, 2007). Вирусологический ответ: стойкое снижение до уровня <50 копий/мл (Tan, 2007), <500 копий/мл (Moore, 2005) или <1000 копий/мл (Grabar, 2000).

В число факторов риска иммунологической неэффективности лечения на фоне хорошего вирусологического ответа входят низкое содержание лимфоцитов CD4 перед началом АРТ, а также исходно невысокая вирусная нагрузка (Florence, 2003; Kaufmann, 2005; Moore, 2005; Wolbers, 2007; Kelley, 2009). Кроме того, определенную роль может играть возраст. У пожилых пациентов иммунологический ответ зачастую менее выражен, чем вирусологический. Возможно, это связано в первую очередь с дистрофическими изменениями тимуса (Lederman, 2000; Grabar, 2004). Результаты множества разных исследований показывают, что вероятность иммунологической неэффективности лечения растет с возрастом и с прогрессирующим уменьшением размеров тимуса (по данным КТ) (Goetz, 2001; Marimoutou, 2001; Piketty, 2001; Teixera, 2001, Viard, 2001; Wolbers, 2007). Кроме того, меньший прирост количества лимфоцитов CD4 отмечается у потребителей инъекционных наркотиков (Dragstedt, 2004). В когортном исследовании SWISS боле выраженный прирост количества лимфоцитов CD4 отмечался у женщин (Wolbers, 2007).

Причиной отсутствия иммунологического ответа не фоне хорошей супрессии репликации вируса также может быть сопутствующая терапия препаратами, угнетающими иммунную систему или кроветворение, например, ганцикловиром, котримоксазолом или азатиоприном. У нас были пациенты, у которых прирост количества лимфоцитов CD4 не превысил 50 мкл-1 за более чем 10 лет вирусологически эффективного лечения. Кроме того, на иммунологический ответ влияют аутоиммунные заболевания (болезнь Крона, системная красная волчанка) и цирроз печени.

Появились некоторые данные, указывающие на неблагоприятное влияние определенных схем АРТ на восстановление иммунной системы. В частности, существенное уменьшение количества лимфоцитов CD4 наблюдалось у пациентов с неопределимой вирусной нагрузкой после перехода на упрощенную схему TDF+ddI +NVP (Negredo, 2004). Причина такого снижения количества лимфоцитов CD4 неясна, однако вполне вероятно, что пагубную роль играет взаимодействие между диданозином и тенофовиром. По возможности эту комбинацию применять не следует, по крайней мере в качестве начальной схемы АРТ. В двух других исследованиях было

157

2 6. АРТ в 2009 году. 4. Цели и принципы АРТ

Клинические эффективность и неэффективность лечения

Клинический успех лечения зависит от вирусологического и иммунологического ответов на проводимое лечение. Оценить клинический результат у конкретного пациента не всегда просто. Прежде всего, невозможно узнать, каким было бы состояние пациента, если бы не было начато лечение. Самочувствие пациента с бессимптомным течением ВИЧ-инфекции от лечения не улучшается, поэтому найти доводы в пользу необходимости лечения, дающего побочные эффекты, снижающие качество жизни (по крайней мере, на некоторое время), бывает достаточно трудно.

Почти всегда клинический успех лечения оценивается как отсутствие неблагоприятного исхода (СПИД-индикаторных заболеваний, смерти), однако показателем клинической успешности АРТ, очевидно, следует считать и уменьшение выраженности общих симптомов. Риск прогрессирования ВИЧ-инфекции определяется как вирусологическим ответом, так и, практически в равной степени, иммунологическим ответом на лечение. Степень вирусологического ответа чрезвычайно важна. По данным швейцарского когортного исследования, через 30 месяцев заболели СПИДом или умерли 6,6% больных со стойко неопределимой вирусной нагрузкой. Частота неблагоприятного исхода при неполном вирусологическом ответа на лечение оказалась выше: среди больных, у которых вирусная нагрузка вновь возросла, она составила 9,0%, а среди тех, у кого она ни разу не опускалась ниже порога определения — 20,1% (Ledergerber, 1999). Важность полного и стойкого вирусологического ответа для клинической успешности лечения была показана и в других когортных исследованиях (Thiebaud, 2000; Lohse, 2006).

Таблица 6.4.2. Риск прогрессирования ВИЧ-инфекции в зависимости от иммунологического и вирусологического ответов на лечение (соответствующие определения даны в сноске к таблице 6.4.1). В скобках указан 95% доверительный интервал

Клинические исходы для оценки успешности лечения: прогрессирование до стадии СПИДа или смерть (Grabar, 2000; Piketty, 2001), смерть (Moore, 2005).

Под клинической неэффективностью лечения обычно понимают появление СПИД-индика- торных заболеваний или наступление смерти. В то же время, возникновение СПИД-индика- торного заболевания не всегда свидетельствует о клинической неэффективности лечения. Это в первую очередь относится к воспалительному синдрому восстановления иммунной системы (ВСВИС), когда в первые недели после начала антиретровирусной терапии обостряется течение ранее существовавшей в организме латентной инфекции, которая до этого момента ничем себя не проявляла (см. часть 3 «СПИД»).

Таблица 6.4.3. Причины смерти ВИЧ-инфицированных во Франции (Lewden, 2008)

159

2 6. АРТ в 2009 году. 4. Цели и принципы АРТ