2 курс / Нормальная физиология / Ликвор_как_гуморальная_среда_организма_Пикалюк_В_С_,_Бессалова_Е

Необходимым условием целевых гуморальных эффектов СМЖ, является существование специфических рецепторов в различных отделах ЦНС, главным образом, в перивентрикулярных структурах [142]. Возможность влияний на хеморецепторы через желудочковую систему обусловлена особенностями эмбриогенеза перивентрикулярных структур, клетки которых сродни эктодерме [194]. Наряду с рецепторами, в механизмах действиях БАВ, осуществляемых через ликвор, важную роль играют специальные ликвороконтактные образования. Разновидностью этих структур являются паукообразные клетки инфундибулярного кармана, относящиеся кКафедтаницит м. Они лиш ны эпендимыра, контактируют с нейронами и с капиллярами портальных сосудов гипофиза. Благодаря этому осуществляется п р дача гумо альных сигналов нейронам и транспорт веществ из ликвора в по т льную систему

[142, 286, 414].

гумораль ые п т ки, осуществляющие централь ую регуляцию,

Суммируянормальнойвышеизложенное, с едует сказать, что в ликворной системе существуют афферентный и эфферентный

что было установлено Л.С. Штерн в начале 20-го века. Ликвор

здесь играетарольнпосредникаатомиив цепи гу оральной регуляции функций (гумор ль ого рефлекса), [98, 262]. Началом рефлекса

являются рецепторы кле ок, выстилающ х внутреннюю поверхность простра ств, содержащих СМЖ [236]. СМЖ, поступая в кровеносное русло в объеме 500-700 мл в сутки, осуществляет транспортКГМУБАВ мозга ко всему организму и выполняет важную регуляторную функцию на периферии. Содержащиеся в СМЖ БАВ осуществляют гуморальную регуляцию функций органов ЦНС и всего организма, воздействую аутокринно, паракринно и дистантно, тем самым обеспечивая объединение нервного и гуморального звеньев регуляторной системы [116]. Находясь в оптимальных количествах в СМЖ, БАВ поддерживают на физиологическом уровне функциональную активность нейронов перивентрикулярных и других нервных структур, принимающих участие в регуляции всех витальных (вегетативных) функций, трофики, поведенческих и эмоциональных реакций, бодрствования и сна. Спинномозговая жидкость, фило-онтогенетически оказываясь посредником между центральными звеньями нервной и гуморальной систем, является

интегрирующей средой, воздействующей по типу нейроэндокринных каскадных реакций [116].

Дальнейшие исследования роли БАВ в СМЖ открывают новые перспективы в изучении физиологии и патологии ЦНС. Широко распространена точка зрения R. Gullemin (1981) о важности изучения СМЖ для нейронаук «Если принять во внимание, что нынешние концепции нейрофизиологии и неврологии сложились без учета данных, полученных в последнее время, то можно думать, что будущее развитие этой области исследования окажется революционизирующим».

СуществуетКамножествофедраданных о биологических свойствах СМЖ и ГЭБ, подчеркивающих их физиологическое значение.

Несомненна роль СМЖ в обеспечении процессов нейроонтогенеза. Н ибольшей митотической активностью обладает

именно перивентрикулярная область, наиболее тесно контактирующаянормальнойс ликвором, являющаяся первичной неспецифической систе ой, м трицей, ответственн й за этапное

формообраз вание и созрев ние всех мозговых структур, а также отвечающая за процессы иммунореактивности и трофики [143, 216]. На стадиианатцефализации нервнойотрубкимии формирования мозговых пузырей голов ой мозг практически полностью представлен перивентрикуляр ой облас ью – стенками мозговых пузырей. Известно, что перивентрикулярная бласть и эпенд ма, как ее часть, являющаяся основным субстратом ГЭБ, определяют состав ликвора, наполняя его «молекулярнойКГМУинформационной почтой», а мерцание ресничек эпендимоцитов обеспечивает передачу информации по гуморальному пути регуляции функций системном и организменном уровне [136]. Информация о составе СМЖ поступает также к центральным регуляторным образованиям, контролирующим гемодинамику. Так состав ликвора, изменение рН, наличие токсических продуктов также оказывает существенное влияние на интенсивность кровообращения головного мозга [140] и, соответственно, влияет на развитие ЦНС. Наличие в СМЖ БАВ, обладающих митогенной и трофической активностью, определяет ее специфическую роль в процессах роста и дифференцировки мозга, формирования функциональных систем организма в критические периоды развития двигательных, перцептивных, интеллектуальноречевых и коммуникативных функций ребенка [4, 129].

Помимо шишковидного тела, осуществляющего свои регуляторные хронобиологические эффекты посредством СМЖ, ряд иных образований срединной линии головного мозга, преимущественно перивентрикулярных структур, также относится к фотопериодической системе организма, тесно связанной с СМЖ. Супрахиазматические ядра гипоталамуса являются ведущими циркадианными осцилляторами. Реагируя на освещенность, они являются главными синхронизаторами для большинства эндогенных врожденных ритмов млекопитающих (локомоторная активность, пищевое, водное, половое поведение, температурная регуляция, Кафедрцикл сон-бодрствование) аОдновременно супрахиазматические ядра осущ ствляют синхронизирующее влияние на циркади нную ритмичность образования и секреции ряда гормонов гипофиза – кортикотропина, пролактина,

гонадотропинов [191]. Это свидетельствует о роли СМЖ в

регуляциинормальнойбиоритмов.

Значе ие ликво а для регуляции вегетатив ых функций и мозгового кр в б ащения опреде яется содержанием в нем биогенных аминов – медиаторов и других БАВ, необходимых для

функционированиянатомииструктур лимбико-ретикулярного комплекса [142]. Мозговые оболочки являются рецепт вной зоной, запускающей в зорегуляторные механиз ы, которые реализуются через симп тическую иннервацию, предохраняющие микроциркуляторное русло головного мозга от гемодинамических ударов и сохранении ГЭБКГМУпри резких колебаниях артериального давления. Энкефалины и эндорфины ликвора, содержащиеся в концентрации 10-11–10-5 моль/л, оказывают вазодилятаторное действие. Помимо эндогенных опиатов важное регуляторное влияние на диаметр сосудов головного мозга оказывают биоамины, кинины, ангиотензин, простагландины, ионы кальция, содержащиеся в СМЖ [162]. Известны данные о влиянии ликвора на гемодинамику. При введении катехоламинов и адреноблокаторов в центральный канал спинного мозга происходит изменение артериального давления. Описана и морфологическая организация структур в центрально-наружном секторе спинного мозга от эпендимного слоя до боковых рогов, имеющая все необходимые компоненты для рецепции состава ликвора и передачи информации к преганглионарным нейронам [136].

Ликвор, несомненно, участвует в поведенческих реакциях (смена сна и бодрствования, эмоциональные, стрессовые реакции, пищевое, половое поведение), реализующихся при помощи гормонов гипофиза и других эндокринных образований. В качестве примера можно привести данные о влиянии эстрадиола и пролактина, находящихся в ликворе, на лимбические структуры, регулирующие половое поведение [324, 491].

Показано, что находящиеся в СМЖ нейропептиды и белки в норме и при патологии (при нервных, в том числе нейрохирургических заболеваниях) оказывают нейротрофическое

действие [6,К222,а236].федраПри пар нт ральном введении СМЖ также оказывает влияние на тро ику органов и тканей всего организма.

Это воздействие может происходить, с о ной стороны, при прямом контакте с клетк ми за счет вовлечения БАВ в сложную цепь

рефлекторных, эндокринных, обменных и нервных реакций, а с другойнормальнойст р ны, опосредов нно путем изме е ия кр воснабжения и и ервации органов, обусловле ых сдвигами в

нейроэ д кринной системе, передающей а рабочие органы сигналы, улучшающие трофику [6, 236]. При парентеральном введении анатомииСМЖ з держивает или предотвращает развитие нервнодистрофического процесса, улучшает состояние всего организма, т кже сниж ет летальность подопытных животных на

10% [236].

СМЖ является важным звеном антиоксидантной составляющей мозгаКГМУ, которая инактивирует продукты свободнорадикального окисления, поступающие из мозга и крови [108]. Эти важные качества СМЖ угасают при дегенеративных и демиелинизирующих заболеваниях мозга [494]. Уменьшение емкости антиокислительной системы ликвора приводит к накоплению в нем БАВ, агрессивных по отношению к ткани мозга. Ликвор превращается в среду эндогенного вторичного повреждения. Изменение иммунохимических характеристик мембран нервной ткани в результате окислительных процессов приводит к появлению интратектальных антител к антигенам ЦНС и формированию аутоиммунного конфликта [108].

Бактерицидные свойства ликвора в норме выражены незначительно, хотя он и не является столь благоприятной средой для развития микроорганизмов как сыворотка крови вследствие

низкого содержания азотистых органических веществ, однако при воспалении (менингитах различного инфекционного происхождения) бактерицидные свойства ликвора против большого числа различных микроорганизмов резко возрастают [303].

Экспериментальные исследования, проводимые сотрудниками Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского, подразумевают введение СМЖ за ее естественный барьер, в кровь (на периферию). В этих условиях ликвор как носитель вышеперечисленных свойств и его эффекты на органы и ткани представляют большой научный и практический

интерес. Кафедра В настоящем подразделе обобщены и про н лизированы

наиболее существенные акты и т ории, которые могут быть положены в основу современных пр дставлений о регуляторной

функции СМЖ. К ним, прежде всего, относятся данные о содержанормальнойии в ликворе различных БАВ, участвующих в нейрогуморальн й егуляции. Непременным условием активной

роли БАВ, п ступающих в ликвор, являются д казательства существования двустороннего обмена веществ между ликвором и мозгом, наличияанрецепторныхатоструктурмиипер вентрикулярной области, чувствитель ых к медиаторам гормонам. Все вышесказанное д ет ос ов ние сделать вывод о несомненной роли ликворного звена в ейрогуморальн й регуляции функц й.

1.6. СпинномозговаяКГМУжидкость

как гуморальное звено регуляции иммунного гомеостаза организма

Современные представления о физиологической роли спинномозговой жидкости не ограничиваются лишь механической, защитной, выделительной и трофической функциями. Роль и физиологическое значение ликвора в организме охватывает сложные и комплексные механизмы над- и межсистемной регуляции, о чем свидетельствуют тяжелые нарушения при ликворрее. Наличие в спинномозговой жидкости широкого спектра биологически активных веществ различного происхождения (центрального и периферического), содержание которых

76 ЛИКВОР КАК ГУМОРАЛЬНАЯ СРЕДА ОРГАНИЗМА

изменяется в зависимости от экзогенных и эндогенных факторов ставит вопрос о наличии регуляторной, иммунной функции ликвора, как гуморальной среды организма и, в первую очередь, центральной нервной системы [142, 242].

К сожалению, спинномозговая жидкость, наряду с эндолимфой и водянистой влагой камер глаза (эти жидкости наиболее близки друг к другу), является наименее изученной гуморальной средой организма. Научный интерес к ликвору в последнее время сосредоточен на исследовании механизмов оттока и реабсорбции, физико-химических свойств ликвора [350, 360, 444].

высокочувствительных методов химического анализа для

В многочисленныхКафедраработах освещается применение

системы, что опр вд но с

обнаружения тех или иных м таболитов центр льной нервной точки зрения диагностики различных

патологических состояний [444, 455]. Физиологическая роль ликворанормальнойостается изученной не до конца. На современном этапе медико-би л гической науки функции ликвора включают в себя:

меха ическую, экскреторную, транспортную и г меостатическую функции

[242]. Данные представления о спинномозговой жидкости, как гумор льной среде, лишь частично, на наш взгляд, отражают

функции аспиннатомиирассмотрим

механизмы продукции и оттока спинномозговой жидкости в данном аспекте. В неразрывнойКГМУсвязи с регуляторными потенциями ликвора находится и иммунологический аспект.

Механизмы образования спинномозговой жидкости достаточно хорошо изучены. Доказанным механизмом продукции ликвора является, наряду с транссудацией жидкой части плазмы крови, активная секреция [281, 282, 290, 338]. Источниками образования спинномозговой жидкости являются сосудистые сплетения боковых желудочков головного мозга, а также т.н. «экстрахороидальные» образования, к которым исследователи относят комплекс перивентрикулярно расположенных органов нейроэндокринной системы. Помимо этого, спинномозговая жидкость находится в непосредственном контакте с межклеточной жидкостью вещества мозга [145, 369]. Говоря об образовании спинномозговой жидкости нельзя не сказать о ведущей роли

гематоэнцефалического барьера, представляющего собой полунепроницаемую мембрану на пути кровь – спинномозговая жидкость – вещество мозга [145, 303, 288, 336, 502]. Физикохимический состав ликвора, содержание биологически активных веществ, метаболитов обусловлен, в первую очередь, функциональными потребностями центральной нервной системы. В условиях такого разделения внутренних сред организма (крови и спинномозговой жидкости) естественным является различность биологических эффектов веществ, введенных в кровь и забарьерно (например, адреналин – при периферическом введении – повышение артериальногоКафедрадавления, при введении з б рьерно – в полость латеральных желудочков мозга – понижение артериального давления [303]). Прове енные исследования подчеркивают наличие особых механизмов регуляции,

развившихся в непосредственном контакте с системами регуляции всего органормальнойизма, однако общие з кономерности взаим регуляции функций организма посредством спинномозгов й жидкости,

особенности ф рми ования ее эрго- и и трофотропных свойств еще предстоит выяснить.

Таким обранатомзом, спинномозговая жидкостьидостаточнои полно отражает «химический сост в» центральной нервной системы и

способна влиятьна гомеост з организма. Она является д намичной структурой, свойства которой напрямую зав сят от состояния организма. Естественные биологические циркадные ритмы, физиологические состоянияКГМУбеременности и лактации, целый ряд патологических состояний центральной нервной системы и всего организма в целом оказывают влияние на качественный и количественный гормональный статус спинномозговой жидкости, изменяя ее регуляторный потенциал в соответствии с существованием эндогенных и экзогенных факторов.

Иммунологически привилегированная область.

Говоря об иммунологическом аспекте спинномозговой жидкости, необходимо подчеркнуть, что центральная нервная система является иммунологически привилегированной областью, наряду с такими анатомическими областями, как передняя камера глаза, яички, матка в период беременности. Объединяющими критериями всех данных привилегированных в иммунологическом плане областей являются наличие гемато-тканевых барьеров (для

центральной нервной системы – гематоэнцефалический барьер, для передней камеры глаза – гематоофтальмический барьер, для яичек

– гематотестикулярный барьер, для системы мать-плод – плацента), а также «извращенная» реакция иммунной системы на внедрение антигена в «забарьерное» пространство. Одной из существенных особенностей данных областей является отсутствие, либо минимализация лимфатического дренажа, ограничивающая контакт с циркулирующими иммунокомпетентными клетками [325, 513]. Одним из следствий иммунологической привилегированности является возможность трансплантации тканей в «забарьерное» пространствоКафбез явлений отторжениядра. Спинномозговая жидкость, являясь забарьерной гуморальной сре ой, как и мозг, обладает свойствами иммунологически привилегированных областей.

Тем не менее, современные исследования показали, что

антиген, введенный в ЦНС, способен покидать мозг и достигать системнормальнойых ци кулирующих иммунокомпетентных клеток. Возникает в п ос: «Почему в норме не происх дит активация

имму ой системы в ответ на тканеспецифические белки мозга и, соответственно, реакция отторжения? Каков механизм формированния фе оменаатомиииммун логического гнорирования?» В условиях н руше ия данного принципа возможно развитие аутоиммунных заболев ний, связанных с агресс ей лимфоидных эффекторных клеток к з барьерным тканям.

•отток СМЖ черезКГМУ: грануляции паутинной оболочки в венозную кровь синусов;

•отток СМЖ по лимфатическому руслу вдоль обонятельных и зрительных нервов в глубокие шейные лимфатические узлы, которые являются региональными коллекторами;

•отток по периневральным пространствам спинномозговых нервов в лимфатическую систему.жидкостиКак известно, основными путями оттока спинномозговой

Дренаж антигенов мозгового происхождения в шейные лимфатические узлы приводит к локальному синтезу антигенспецифических антител [419, 420, 433]. Установлено, что продукция антител при введении антигенов в мозг является более выраженной по сравнению с введением антигенов в непривилегированную область, такую как слизистая носа или стопа

[419]. Интересным фактом является то, что повышенная продукция антител не приводит к быстрой элиминации антигенного материала из ЦНС. Существует, по крайней мере, 2 возможных объяснения данного парадоксального феномена: иммунологический эффектор (антитела) могут задерживаться гематоэнцефалическим барьером и/или антитела и эффекторные клетки могут подавляться, как только они проникают в ЦНС; второе объяснение – антигены представленные в ЦНС могут запускать «отклоненный» системный иммунный ответ, приводящий к подавлению активности нормальных эффекторных Т-лимфоцитов.

СовременныеКафедраэксперим нтальные исследования свидетельствуют о существовании «отклоненного» системного иммунного ответа в ответ на антиг нное воздействие со стороны ЦНС [513]. Авторы исследования производили инъекцию

растворимого антигена в хвостатое ядро (в качестве эксперименормальнойтальных животных использовались полов зрелые мыши линии BALB/c). Спустя неделю, эксперименталь ым мышам, как и

интактным животным (позитивный контроль) проводили иммунизацию путем подкожного введения данного антигена в область ушнойанатраковины, с егооп вторныммиивведен ем через 1 неделю. Спустя 24 и 48 часа изучали степень проявления иммунного ответа, в частности – реакцию гиперчувств тельности замедленного типа. У мышей п зитивного контроля, которым производилась лишь системная иммунизация, наблюдалась выраженная реакция гиперчувствительностиКГМУ. В противоположность этому, у мышей, которым производилась предварительная иммунизация растворимым антигеном путем инъекции в хвостатое ядро, выраженность реакции была отчетливо ниже, сопоставима с негативным контролем (неиммунизированные животные). Нарушение развития полноценной реакции гиперчувствительности по замедленному типу у данных мышей свидетельствует о развитии девиации системного иммунного ответа. Авторы исследования, описывая данный феномен, в дальнейшем используют термин

BRAID (brain-associated immune deviation – иммунная девиация ассоциированная с мозгом), по аналогии с уже описанным в мировой литературе феноменом иммунной девиации ассоциированной с передней камерой глаза – ACAID.

Индукция отклонений системного иммунного ответа на введение антигена ЦНС не зависит от степени интактности гематоэнцефалического барьера. Основным фактором, обуславливающим специфический иммунный ответ на антиген является не наличие либо отсутствие ГЭБ или степень «утечки» антигена в кровь, а скорее микроокружение, в котором происходит первичное распознавание антигена. Полученные результаты подтверждают гипотезу о том, что местное микроокружение является основным определяющим фактором иммунологической привилегированности центральной нервной системы.

В качествеКафедрамикроокруж ния выступает интерстициальная жидкость мозга и н ходящаяся с ней в тесной двухсторонней взаимосвязи спинномозговая жидкость. Обна уженные в недавних

исследованиях в спинномозговой жидкости циркулирующие

дендритные клетки связывают антигены и, транспортируя их по ходунормальнойлимфатических путей дренажа ликвора, существляют презе тацию антигенов иммунокомпетент ым клеткам глубоких

шей ых лимфатических узлов [297, 505, 513]. Данные наблюдения подтверждены исследованиями, демонстрирующими возможность

толерантности к КГМУантигенам мозгового происхождения можно представить следующим образом: растворимый антиген интерстициальной жидкости мозга попадает через высокопроницаемый ликворно-мозговой барьер, где связывается циркулирующими, потенциально антигенпредставляющими, дендритными клетками. В дальнейшем, с током спинномозговой жидкости по лимфатическим путям дренажа данные клетки осуществляют презентацию антигена мозгового происхождения иммунным клеткам шейных лимфатических узлов, что приводит к дифференцировке особого пула регуляторных Т-лимфоцитов- супрессоров, подавляющих развитие иммунопатологических реакций к данному антигену. Возникновение и развитие в процессе фило-онтогенеза иммунологической обособленности центральной нервной системы в целом и спинномозговой жидкости, в частности,