2 курс / Нормальная физиология / Молекулярная_физиология_Пятин_В_Ф_,_Баишева_Г_М_и_др_

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ СИНАПТИЧЕСКОЙ ПЕРЕДАЧИ ВОЗБУЖДЕНИЯ

6.3.2.ЭКЗОЦИТОЗ СИНАПТИЧЕСКИХ ВЕЗИКУЛ

Вактивной зоне осуществляется 4 основных процесса с участием синаптических везикул:

1) транспорт везикул по направлению к активной зоне и их сцепление

сцитоматриксом активной зоны в области «возвышения», имеющего вид пирамиды и образованного белками RIM1 (Rab3 interacting molecule 1) и синапсин-1;

2)докирование, или прочная стыковка везикулы с местом освобождения медиатора,происходитпривзаимодействиивезикулярныхбелков(синаптотагмин, Rab3a) с белками пресинаптической мембраны (синап-

син, SNAP-25) с участием Munc18;

3)прайминг синаптических везикул (SNARE-белки), или подготовка везикулы к экзоцитозу (этап предслияния). Во внутриклеточном слиянии мембран участвуют SNARE-белки, которые присутствуют на обеих сливающихся мембранах, т.е везикулярной (v-SNARE) и пресинаптической ( t-SNARE). Основные SNARE-белки – это синтаксин 1 и SNAP-25 на пресинаптической плазматической мембране и синаптобревин на мембране везикулы. Кроме того, в нервном окончании присутствуют специальные белки, способствующие настройке собранного SNARE-комплекса, влияющих на стабильность праймированной везикулы и ее готовность к слиянию в ответ на Са2+-сигнал.

4)экзоцитозпроисходитпослеслияния(фьюжн)везикулярноймембранысплазматическоймембранойтерминали.Стимуломдляинициации экзоцитоза является поступление ионов Са2+ через потенциал-акти- вируемые Са2+-каналы и повышение внутриклеточной концентрации этих ионов. Главные сенсоры ионов кальция – это синаптотагмины. Синаптотагмин до входа ионов Са2+ выполняет функцию «замка», ингибирующего ведомое SNARE-белками сближение. Связывание ионов Са2+ с синаптотагмином вызывает его переключение на другой участок SNARE комплекса, в результате чего последний приобретает неустойчивое состояние. Одновременно Са2+-синаптотагмин взаимодействует с анионными фосфолипидами пресинаптической мембраны и запускает процесс слияния. Кроме того, повышенный уровень ионов Ca2+ в пресинаптическом окончании активирует Ca2+- кальмодулин-зависимую протеинкиназу II (СаМ-киназа II). В пресинаптическом окончании этот фермент фосфорилирует синапсин. После этого нагруженные трансмиттером везикулы освобождаются от цитоскелета и перемещаются на пресинаптическую мембрану для осуществления дальнейшего цикла. В одной везикуле сосредоточено примерно 6000-8000 молекул трансмиттера (до 10000 молекул), и это наименьшее количество трансмиттера, высвобождаемого в синаптическую щель, называется 1 квант трансмиттера.

ПРЕСИНАПТИЧЕСКИЙ ЭТАП ПЕРЕДАЧИ СИГНАЛА

Рис. 23. Молекулярная модель экзоцитоза синаптических пузырьков. А. Синаптический пузырек пристыкован к активной зоне (докинг). На данном этапе Munc18 связан с

Syntaxin1. B. GTP гидролиз вызывает диссоциацию Rab3A от RIM и синаптических пузырьков, затем RIM связывается с Munc13 (прайминг). С. Syntaxin 1 объединяет VAMP2 и

SNAP-25 в trans-SNARE-комплекс, который притягивает синаптический пузырек к плазматической мембране, образуя тесный контакт. D. Complexin связывается с полностью собранным SNARE-комплексом. E. Приток Ca2+ вызывает связывание и проникновение Synaptotagmin в плазматическую мембрану, что приводит к слиянию (фьюжн). F. После

слияния цис-SNARE-комплекс диссоциирует на NSF/A-SNAP, и SNARE готов для очередного раунда экзоцитоза.

Разборка SNARE комплекса

После слияния везикулы и перед новой стадией экзоцитоза происходит разборка SNARE комплекса. В этом участвует белок-шаперон NSF (N-этилмалеимид-чувствительный белок слияния). Белки-шапероны помогают белкам с измененной конформацией приобрести правильную пространственную форму, а при экзоцитозе управляют состоянием поры между везикулой и пресинаптической мембраной.

Кальциевые каналы и экзоцитоз

Вход ионов Са2+ через потенциал-управляемые Са2+-каналы активной зоны во время генерации потенциала действия (фаза деполяризации) инициирует процесс экзоцитоза. Известны L, N, P/Q, T-типы потенциал-зависимых Са2+- каналов. В зависимости от биологического объекта различаются типы Са2+- каналов, обеспечивающих секрецию медиатора. Секреция нейромедиатора осуществляется во время кратковременного (около 1 мс), строго локального (0,5-1 мкм) и значительного (до сотен мкМ) повышения концентрации ионов Сa2+ внепосредственнойблизостиотустьяоткрытогоСа2+-канала(кальциевый микродомен), который расположен рядом с синаптической везикулой. Вход ионов Сa2+ через большое количество рядом расположенных каналов образует кальциевый макродомен, который, как правило, захватывает всю активную

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ СИНАПТИЧЕСКОЙ ПЕРЕДАЧИ ВОЗБУЖДЕНИЯ

зону или близко расположенные активные зоны. Прекращение ритмической активности синапса приводит к исчезновению микро- и макродоменов в результате диффузии ионов в цитозольное пространство и работой внутриклеточных Са2+-связывающих систем.

6.3.3. ОТВЕТ ПОСТСИНАПТИЧЕСКОЙ МЕМБРАНЫ

После диффузии трансмиттера по синаптической щели, происходит связывание его с рецепторами постсинаптической мембраны, где разворачиваются следующие события.

Постсинаптическая мембрана

Постсинаптическая мембрана может различаться в зависимости от типа пресинаптического нейрона с высвобождаемым нейротрансмиттером; типа постсинаптического нейрона (возбуждающий или тормозный); по наличию или отсутствию шипика – синапсы шипиковые и сидячие; по наличию или отсутствию постсинаптического уплотнения – симметричные и асимметричные синапсы.

Возбуждающие синапсы способствуют возникновению возбуждения в постсинаптической клетке (в них в результате поступления импульса происходит деполяризация мембраны, которая может вызвать потенциал действия при определённых условиях). Тормозные синапсы, напротив, прекращают или предотвращают возбуждение, препятствуют дальнейшему распространению импульса. Обычно тормозными являются глицинергические (медиатор — глицин) и ГАМК-ергические синапсы (медиатор — гамма-аминомасляная кислота). Тормозные синапсы бывают двух видов: 1) синапс, в пресинаптических окончаниях которого выделяется медиатор, гиперполяризующий постсинаптическую мембрану и вызывающий возникновение тормозного постсинаптического потенциала; 2) аксо-аксональный синапс, обеспечивающий пресинаптическое торможение (ПРИЛОЖЕНИЯ 25, 26, 27, 28, 31).

Внекоторых синапсах присутствует постсинаптическое уплотнение — электронно-плотнаязона,состоящаяизбелков.Поеёналичиюилиотсутствию выделяют синапсы асимметричные и симметричные. Известно, что все глутаматергические синапсы асимметричны, а ГАМК-ергические — симметричны.

Вслучаях, когда с постсинаптической мембраной контактирует несколько синаптических расширений, образуются множественные синапсы.

Кспециальным формам синапсов относятся шипиковые аппараты, в которых с синаптическим расширением контактируют короткие одиночные или множественные выпячивания постсинаптической мембраны дендрита. Шипиковые аппараты значительно увеличивают количество синаптических контактов на нейроне и, следовательно, количество перерабатываемой информации. Синапсы, в которых отсутствуют шипики, называются сидячими. Например, глутаматергические синапсы всегда асимметричные, но могут быть шипиковыми и сидячими. ГАМК-ергические синапсы симметричные и всегда сидячие.

ПОСТСИНАПТИЧЕСКИЙ ЭТАП ПЕРЕДАЧИ СИГНАЛА

А

Рис. 24. Дендритные шипики пирамидального нейрона коры больших полушарий. Шипик имеет шейку и

головку. На головке шипика расположена активная зона (место контакта с пресинаптической терминалью). А. Дентритные шипики с расположенными на них синапсами. Б. Симметричный и асимметричный шипиковые синапсы.

Б

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ СИНАПТИЧЕСКОЙ ПЕРЕДАЧИ ВОЗБУЖДЕНИЯ

Свойства дендритных шипиков:

1)Могут изменять свою геометрию (ширину, длину шейки, диаметр головки). Это приводит к изменению электрических свойств и диффузии между головкой шипика и дендритом.

2)Могут исчезать и делиться. Процесс связывают с синаптогенезом, который ярко выражен на ранних стадиях развития.

3)Могут поворачиваться в пространстве. Это ведет к изменению синаптической щели и ориентации активной зоны в пространстве.

Все эти качества указывают на наличие у синапса свойства пластичности и способности к модуляции проходящего сигнала.

Лиганд-рецепторное взаимодействие

Восприятиеклеткамивнешнихсигналовпроисходит,восновном,благодаря взаимодействию лигандов с рецепторами, расположенными на поверхностной мембране клеток. Несмотря на огромное разнообразие стимулов и рецепторов существует всего несколько универсальных сигнальных систем, передающих информацию различным клеточным органеллам и запускающих физиологические процессы в клетке.

Существует два механизма связывания:

1)электрическое притяжение между противоположно заряженными ионными или полярными группами лиганда и участка связывания в белке

2)слабое притяжение, обусловленное ван-дер-ваальсовыми силами

между неполярными областями двух молекул.

Молекулярный рецептор может содержать несколько участков связывания, каждый из которых специфичен в отношении определенного лиганда. Взаимодействиелигандасучасткомсвязываниямолекулярногорецептораможетбыть строго специфичным, и, следовательно, участок связывания может связывать только один тип лиганда. Такая способность носит название химической специфичности. В то же время, другие участки связывания могут быть менее специфичными, и способны связывать ряд родственных лигандов, если фрагмент таких лигандов комплементарен форме участка связывания. Силу связывания лиганда с участком связывания рецепторного белка называют аффинностью, илисродством.Поэтомупринципувыделяюттипыучастковсвязывания:свысоким сродством к лиганду, с промежуточным сродством, с низким сродством.

В зависимости от того, с какими рецепторами постсинаптической мембраны связываются трансмиттеры, включаются различные механизмы ответа постсинаптической мембраны. Все химические синапсы, в зависимости от вида рецептора, с которым происходит взаимодействие, и механизма последующего действия, делятся на два типа:

ПОСТСИНАПТИЧЕСКИЙ ЭТАП ПЕРЕДАЧИ СИГНАЛА

1.Синапс с ионотропным рецептором – происходит связывание ре-

цептора с молекулой трансмиттера, в результате открывается ионный канал (каналы, управляемые лигандами).

2.Синапс с метаботропными рецепторами – синапс, на рецепторах которого лиганд открывает ионный канал не прямо, а опосредованно, через вторичные мессенджеры. У большинства синапсов рецепторный белок не представляет собой ионный канал, но при связывании с ним молекул трансмиттера возникает каскад химическихреакций,врезультатекоторыхсоседствующиеионныеканалы открываются при помощи вторичных мессенджеров.

Примером и ионотропного, и метаботропного синапса служит холинергический синапс, у которого трансмиттером служит ацетилхолин (АЦХ). У холинергических синапсов два типа рецепторов: АЦХ-рецепторы, чувствительные дополнительно к никотину (никотиновый АЦХ-рецептор, НХР), и АЦХ-рецепторы, чувствительные дополнительно к мускарину (мускариновый АЦХ-рецептор, МХР). Первый является ионотропным, второй – метаботроп-

ным (ПРИЛОЖЕНИЕ 27).

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ СИНАПТИЧЕСКОЙ ПЕРЕДАЧИ ВОЗБУЖДЕНИЯ

Рис. 25. Принцип работы ионотропного и метаботропного ацетилхолиновых синапсов. А – Ионотропные синапсы. Присоединение нейротрансмиттера к белку ионного канала способствует открытию ионного канала и каскаду последующих реакций. Б – Метаботропныесинапсы.Показанмеханизмоткрытияионногоканалаприучастиивторичных посредников.

ПОСТСИНАПТИЧЕСКИЙ ЭТАП ПЕРЕДАЧИ СИГНАЛА

Постсинаптические потенциалы на мембране клетки (ПРИЛОЖЕНИЕ 29)

Постсинаптический потенциал (ПСП) — это временное изменение потенциала постсинаптической мембраны в ответ на сигнал, поступивший с пресинаптического нейрона. Различают:

•возбуждающий постсинаптический потенциал (ВПСП), обеспечивающий деполяризацию постсинаптической мембраны;

•тормозной постсинаптический потенциал (ТПСП), обеспечивающий гиперполяризацию постсинаптической мембраны.

ВПСП приближает потенциал клетки к пороговому значению и облегчает возникновение потенциала действия, тогда как ТПСП, напротив, затрудняет возникновение потенциала действия. Возбуждающий постсинаптический потенциал (ВПСП) возникает благодаря повышению проводимости для натрия и входящему току натрия. ТПСП возникает за счет выходящего тока калия или входящего тока хлора.

Рис. 26. Потенциалы и токи, возникающие на постсинаптической мембране. А – формирование возбуждающего постсинаптического потенциала (ВПСП) связано с возникновением возбуждающего постсинаптического тока (ВПСТ). Б – формирование ТПСП связано с ингибиторным постсинаптическим током (ТПСТ). В – токи мембраны при активации возбуждающих (ВПСТ) и тормозных синапсов (ТПСТ) и возникающие в этом случае результирующие постсинаптические потенциалы (ВПСП, ТПСП).

Отдельные ПСП обычно невелики по амплитуде и не вызывают потенциалов действия в постсинаптической клетке, однако в отличие от потенциалов действия они градуальны и могут суммироваться.

Процессы освобождения трансмиттера и формирования возбуждающего постсинаптического потенциала (ВПСП) после электрического возбуждения, поступившего на пресинаптическое окончание, связаны с возникновением возбуждающего постсинаптического тока (ВПСТ) и генерацией вследствие этого ВПСП. Если ВПСП переходит порог, то возникает потенциал действия

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ СИНАПТИЧЕСКОЙ ПЕРЕДАЧИ ВОЗБУЖДЕНИЯ

(ПД), который во время фазы нарастания благодаря потенциал-управляемым Na+каналам деполяризует мембрану в направлении ENa, т.е. к потенциалу равновесия для Na+. Процессы освобождения трансмиттера и формирования ТПСП связаны с ингибиторным постсинаптическим током (ТПСТ) и соответствующимемуТПСП.Приэтомтоквызываетдвижениечерезмембрануионов К+.ИоныCl- могутигратьроль,еслипотенциалмембраныпозитивнее,чемпотенциал равновесия для Cl-, который лежит от -75 до -70 мВ.

Нервнаяклеткаусыпанатысячамисинаптическихокончаний,частьизкоторыхвозбуждающие, а часть– тормозные.Еслисоседствующие возбуждающие и тормозные синапсы одновременно активируются, то возникающие токи накладываются друг на друга. Результирующий постсинаптический потенциал (по абсолютной величине) меньше, чем только один ВПСП или только один ТПСП. При одновременной активации возбуждающего и тормозного синапсов результирующий ВПСП может вызывать незначительную деполяризацию мембраны клетки. Тогда клетка возбуждается менее сильно, т.е. тормозится. При этом является существенным не ТПСП, а гиперполяризация мембраны вследствие повышения ее проводимости для ионов К+ или Cl-. Тем самым потенциал мембраны поддерживается вблизи потенциала равновесия для ионов калия (или хлора) на уровне достаточно больших отрицательных значений, и деполяризующий эффект входящего тока натрия уменьшается. Входящий ток натрия компенсируется выходящим током калия или входящим током хлора.

АКТУАЛЬНОСТЬ И КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

Причины Нарушение синаптической передачи может быть обусловле- патологии си- но действием различных экзогенных и эндогенных патогенных наптической факторов на уровне пресинаптических нейронов, а также передачи постсинаптических структур эффекторных органов.

На уровне пресинаптических нейронов могут быть нарушены следующие процессы:

а) синтез медиаторов и химических модуляторов; б) трансаксональный транспорт нейромедиатора; в) депонирование нейромедиаторов; г) высвобождение нейромедиаторов; д) обратный захват нейромедиаторов.

На уровне постсинаптических нейронов нарушаются следующие процессы:

а) образование активного комплекса медиатор – рецептор; б) инактивация химического медиатора.

Патология, Белки SNARE являются мишенями опасных бактериальных связанная с токсинов ботулизма и столбняка. Фармакологическое дей- повреждением ствие ботулиновых токсинов включает поглощение токси- SNARE на и расщепление белка SNAP-25 на мембране синаптических пузырьков, что блокирует слияние синаптических пузырьков

спресинаптической мембраной нервного окончания. В целом, принципиальный механизм действия всех типов ботулинических токсинов заключается в пресинаптической блокаде выброса ацетилхолина из нервной терминали холинергического синапса. При этом процесс пресинаптического расщепления транспортных белков молекулярной машины SNARE ботулотоксином является необратимым и занимает в среднем 30–60 минут (поэтому специфический ботулинический антитоксин в лечебных целях эффективен лишь в течение получаса после поступления токсина к органам-мишеням) Заболевание (отравление ботулотоксином) протекает с поражением нервной системы, преимущественно продолговатого и спинного мозга,

спреобладанием офтальмоплегического и бульбарного синдромов.

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ СИНАПТИЧЕСКОЙ ПЕРЕДАЧИ ВОЗБУЖДЕНИЯ

6.4.ТИПЫ ТРАНСМИТТЕРОВ И МЕХАНИЗМЫ ИХ ДЕЙСТВИЯ

Нейротрансмиттеры (НТ) — химические передатчики сигналов нейронов — разделяются на нейромедиаторы и нейромодуляторы. Первые прямо передают нервные импульсы, вторые модифицируют действие медиаторов. НТвыделяютсявсинапс,взаимодействуютсосвоимиспецифическимирецепторами и через механизм сигнальной трансдукции меняют функции постсинаптической клетки. Главные медиаторы головного мозга — возбуждающие (глутамат, аспартат) и ингибирующие (ГАМК, глицин) аминокислоты, соот-

ТИПЫ ТРАНСМИТТЕРОВ И МЕХАНИЗМЫ ИХ ДЕЙСТВИЯ

ношение их концентраций и активности в основном определяет функциональное состояние большинства нейронов. Нейромодуляторы обычно действуют более локально — в определённых зонах мозга и создают дополнительные вариации, обогащающие спектр физиологического состояния нейронов. Эти функции выполняют как те же нейромедиаторы (но через другие рецепторы), так и специализированные нейромодуляторы (аденозин, катехоламины, индолилалкиламины, нейростероиды). В целом множественность нейротрансмиттеров и многообразие их действия, включая как однонаправленность, так и противоположность эффектов, обеспечивают функционирование центральной нервной системы, объединение отдельных нейронов в целостный головной мозг и успешное выполнение всех его разнообразных и жизненно необходимых функций. Ниже перечислены основные нейротрансмиттеры и их функциональные особенности.

Ацетилхолин (АЦХ) – медиатор всех двигательных нейронов, многих интернейронов ЦНС, а также нейронов парасимпатической нервной системы. АЦХ синапсы с никотиновым рецептором являются ионотропными, а АЦХ синапсы с мускариновым рецептором являются метаботропными (ПРИЛО-

ЖЕНИЕ 27).

Глутамат в синапсах выполняет функцию трансмиттера и котрансмиттера (может присутствовать одновременно с другими трансмиттерами, например, с глицином). Глутамат в мозге является важнейшим трансмиттером для возбуждающих синапсов. Синапсы, использующие в качестве трансмиттера глутамат, находятся приблизительно на 50% нейронов центральной нервной системы. Такие синапсы образуют важнейшие возбуждающие входы систем мозга к коребольшогомозга.Онипринимаютучастиевпроцессахнаучения.Глутамат прямо открывает неспецифический ионный канал для катионов (ПРИЛОЖЕ-

НИЕ 26).

Глицин служит трансмиттером тормозных синапсов и действует как нейромодулятор. Глицин предназначен для выполнения специфических ингибиторных задач. Большинство клеток Реншоу, через которые тормозятся α-мотонейроны спинного мозга, выбрасывают глицин. Глициновые рецепторы открывают каналы для ионов Cl-, что способствует возникновению тормозных постсинаптических потенциалов (ТПСП). В центральной нервной системе глицин играет также и роль нейромодулятора, например, в гиппокампе NMDA-рецепторы испытывают модулирующее влияние со стороны глицина. Синаптическое действие заканчивается с помощью механизма обратного захвата глицина.

Гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК) выбрасывают в качестве трансмиттера многие тормозные интернейроны практически во всех отделах центральной нервной системы, а также аксоны клеток Пуркинье мозжечка. ГАМК оказывает тормозное действие на постсинаптические структуры. Существует по меньшей мере два различных постсинаптических механизма, которые запу-

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ СИНАПТИЧЕСКОЙ ПЕРЕДАЧИ ВОЗБУЖДЕНИЯ

скаются благодаря различным рецепторам (ГАМКА и ГАМКС с одной стороны; ГАМКВ с другой стороны) (ПРИЛОЖЕНИЕ 25).

Серотонин – биогенный амин, широко распространенный в ЦНС. В мозге его особенно много в области тектума. Из этой области наблюдается много проекций в лимбическую систему, к таламусу и гипоталамусу, в передний мозг,вмозжечокивспинноймозг.Поданнымпутямосуществляетсяконтроль многих нейрональных функций. На постсинаптической мембране находятся различные серотониновые рецепторы, которые посредством вторичных мессенджеров открывают каналы для ионов К+ и Са2+. Действие трансмиттера заканчивается включением механизма обратного захвата пресинаптической областью.

Гистамин – моноамин, выступающий в качестве трансмиттера. Особенно важнуюрольониграеткакмодуляторвмозгегрудныхдетей.Гистаминергические нейроны у взрослых находятся в заднем гипоталамусе и связаны со многими участками мозга, где они оказывают влияние на состояние бодрствования,мышечнуюактивность,приемпищи,сексуальныеотношенияиобменные процессы в мозге. Из-за участия этих нейронов в регуляции процессов сна и бодрствования многие антигистаминные препараты вызывают состояние сонливости.

Дофамин – биогенный амин, наиболее представленный в базальных ганглиях, где нейроны черной субстанции образуют дофаминергический путь к стриатуму, выполняя функцию контроля моторики. Существуют различные дофаминовые рецепторы, действующие через вторичные мессенджеры. Их постсинаптическое действие может быть тормозным или возбуждающим. Дофамин очень быстро захватывается обратно из синаптической щели в пресинаптическое окончание. Там он претерпевает превращения благодаря моноаминоксидазе. Вне нейрона он подвергается воздействию катехол-О- метилтрансферазы.

Норадреналин –катехоламин,выполняющийфункциютрансмиттеравЦНС и синтезирующийся прежде всего нейронами locus coeruleus (голубое пятно). Это ядро состоит не более чем из 1000 клеток, аксоны которых так многократно разветвляются, что можно найти адренергические окончания во многих областях ЦНС. Для катехоламинов существует четыре главных типа рецепторов: α1, α2, β1 и β2. Они отличаются по реакции на различные агонисты или антагонисты, а также по постсинаптическим эффектам. Например, рецепторы α1 управляют Са2+-каналами при помощи вторичного мессенджера IP3 и при активации повышают внутриклеточную концентрацию ионов Са2+ (ПРИЛОЖЕ-

НИЕ 28).

Оксид азота (NO) – это паракринный медиатор, выделяемый эндотелиальными клетками и некоторыми нейронами. Вследствие того, что NO быстро окисляется, его биологическая жизнь длится всего несколько секунд. По этой причине NO влияет только на клетки, находящиеся вблизи от места своего выделения. Оксид азота легко распространяется путем диффузии и может при-

ТИПЫ ТРАНСМИТТЕРОВ И МЕХАНИЗМЫ ИХ ДЕЙСТВИЯ

нимать на себя функции трансмиттера. Этот вид переноса информации играет большую роль в ЦНС. NO освобождается нервными окончаниями гранулярныхклетокмозжечкаидействуетнапостсинаптическиеклеткиПуркиньемозжечка. NO выделяется эндотелиальными клетками под влиянием агонистов типа ацетилхолина, присоединение которого к мускариновым рецепторам повышает внутриклеточный уровень Са2+. Освобождение NO эндотелиальными клетками вызывает вазодилатацию в близлежащих клетках гладких мышц сосудов. Кроме того, NO служит одним из нейротрансмиттеров нервных волокон, иннервирующих кишечник. Действуя на гладкомышечные клетки же- лудочно-кишечноготракта,NOснижаетихсократительнуюактивность(ПРИ-

ЛОЖЕНИЕ 31).

Олигопептиды, которые действуют как трансмиттеры или нейромодуляторы – это преимущественно короткие полипептиды, состоящие из 2-30 аминокислотных остатков. Они функционируют как трансмиттеры или котрансмиттеры, либо модулируют синаптические процессы. Так, энкефалин, эндорфин и динорфин служат трансмиттерами в тех синапсах, в которых оказывают действиеопиоидныевещества.Опиоиды(например,морфин)являютсясильными анальгетиками. Вышеназванные опиоидные пептиды тормозят распространение боли в спинном мозге. Кроме того, они играют большую роль в лимбической, вегетативной и двигательной системах.

Другие нейропептиды: вещество Р, ангиотензин II, соматостатин, вазоактивный интестинальный полипептид (VIP), нейропептид Y и многие другие. Большинство названных веществ были открыты в качестве гормонов прежде, чем была определена их роль в синаптической передаче.

Различные вещества с синаптическим влиянием.

Наряду с трансмиттером, другие соединения тоже могут влиять на рецепторный белок. Если их связывание с рецептором приводит к одинаковому с трансмиттером эффекту, то их называют агонистами, если же они путем связывания, напротив, препятствуют действию трансмиттера, их называют антагонистами. Например, содержащийся в яде кураре d-тубокурарин, которым индейцы смазывали наконечники стрел для обездвиживания жертвы, представляет собой конкурентный блокатор для никотиновых рецепторов. Он конкурирует с природным трансмиттером, связываясь с АЦХ-рецептором нервномышечного синапса, и препятствует произвольным сокращениям мышц, что приводит к смерти через остановку дыхания. Курареподобные вещества применяют в настоящее время на фоне анестезии при хирургических операциях для мышечной релаксации.

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ СИНАПТИЧЕСКОЙ ПЕРЕДАЧИ ВОЗБУЖДЕНИЯ

Таблица. Примеры механизмов действия трансмиттеров на различные типы рецепторов

АКТУАЛЬНОСТЬ И КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

Дофамин Дофаминергические пути, которые исходят от area ventralis tegmentalis и проецируются к nucleus accumbens, играют большую роль в патогенезе эпилепсии. Наиболее известными патологиями, связанными с дофамином, являются шизофрения и паркинсонизм. Лица, страдающие шизофренией, имеют повышенную дофаминергическую активность в некоторых структурах мозга (в частности, в стриатуме), пониженную дофаминергическую активность в мезокортикальном пути и префронтальной коре. Для лечения шизофрении применяются антипсихотики (нейролептики), которые блокируют рецепторы дофамина (преимущественно D2-типа). Паркинсонизм связан с пониженным содержанием дофамина в нигростриарном пути. Наблюдается при разрушении чёрной субстанции, патологии D1 рецепторов.

Глицин Будучи тормозным медиатором, глицин препятствует распространению импульса, пришедшего по чувствительным задним корешкам спинного мозга, в другую его половину и другие сегменты. Активно используется в клинической практике, особенно в педиатрической. Показаниями к применению глицина считаются повы-

шенная возбудимость, эмоциональная лабильность, неврозы, вегетососудистая дистония и т.д.

ТИПЫ ТРАНСМИТТЕРОВ И МЕХАНИЗМЫ ИХ ДЕЙСТВИЯ

Оксид Механизм действия нитроглицерина при стенокардии в течение азота длительного времени был неизвестен. В настоящее время вазодилятирующее действие нитроглицерина на коронарные сосуды объясняют высвобождением из него NO. За выяснение роли оксида азота в регуляции сосудистого тонуса Р. Ферчготт, Л.Игнарро и Ф.Мурад получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине

за 1998 год.

Серотонин Депрессия характеризуется снижением количества двух нейромедиаторов (норадреналина и серотонина – опосредующих чувство удовольствия и уровень мотивации) и увеличением экспрессии их рецепторов.

Маниакальный синдром. При этом состоянии увеличивается уровень норадреналина на фоне снижения количества серотонина и адренорецепторов.

Аутизм. Гиперсеротонинемия, но в 30–50% случаев протекает без явных нарушений обмена серотонина в мозге.

Серотониновый синдром. Крайне высокие уровни серотонина могут быть токсичными и даже фатальными, вызывая состояние, известное как «серотониновый синдром». Такое состояние может возникнутьприсочетанииразличныхпрепаратов,вызывающихувеличение уровня серотонина, например, антидепрессантов классов SSRI и MAOI. Употребление наркотического препарата «экстази» также вызывает подобные проявления. Серотониновый синдром вызывает сильную дрожь, обильное выделение пота, бессонницу, тошноту, зубную дрожь, озноб, агрессивность, самоуверенность, возбуждение и злокачественную гипертермию. Он требует неотложной медицинской помощи с использованием препаратов, нейтрализующих или блокирующих действие серотонина.

ГаммаЭпилепсия — внезапные синхронные вспышки активности групп амино- нейронов в разных областях мозга, связывают со снижением масляная тормозного действия ГАМК. В частности, локализованная ишемия кислота или гипоксия мозговой ткани в коре головного мозга приводит к по- (ГАМК) тере ГАМК-тормозных интернейронов и увеличению возбудимости

пирамидных клеток. Более того, постсинаптические нейроны становятся более чувствительными к медиатору, высвобождающемуся поврежденным нейроном (а в случае дегенерации пирамидных клеток – это возбуждающий нейромедиатор глутамат).

Состояние тревоги — психическая реакция, связанная с уменьшением тормозного эффекта ГАМК.

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ СИНАПТИЧЕСКОЙ ПЕРЕДАЧИ ВОЗБУЖДЕНИЯ

Глутамат Избыточное количество глутамата является токсичным для нейронов и вызывает развитие таких неврологических расстройств,

как боковой амиотрофический склероз, болезнь Хантингтона,

периферические невропатии, хроническая боль, шизофрения, инсульт и болезнь Паркинсона.

Недостаточное количество глутамата может играть роль в ухудшении памяти и способности к обучению.

Гистамин При различных патологических процессах (анафилактический

шок, ожоги, обморожения, сенная лихорадка, крапивница,

аллергические заболевания), а также при поступлении в организм некоторых химических веществ, количество свободного гистамина увеличивается. Свободный гистамин обладает высокой активностью: он вызывает спазм гладких мышц (включая мышцы бронхов), расширение капилляров и понижение артериального давления; застой крови в капиллярах и увеличение проницаемости их стенок; вызывает отёк окружающих тканей и сгущение крови. В связи с рефлекторным возбуждением мозгового вещества надпочечников выделяется адреналин, суживаются артериолы и учащаются сердечные сокращения. Гистамин вызывает усиление секреции желудочного сока.

Некоторые количествагистамина содержатсявЦНС, гдеониграет роль нейромедиатора (или нейромодулятора). Не исключено, что седативное действие некоторых липофильных антагонистов гистамина (проникающих через гемато-энцефалический барьер противогистаминных препаратов, например, димедрола) связано с их блокирующим влиянием на центральные гистаминовые рецепторы.

Фарма- Альфа-адреномиметики – α-адреномиметики, связываясь с пост- кология. синаптическими α1-адренорецепторами сосудистой стенки, вы- Агонисты зывают сокращение гладких мышц, сужение сосудов и повышение АД; проникая через ГЭБ, они стимулируют пресинаптические α2- адренорецепторы сосудодвигательного центра головного мозга, снижают выделение медиатора в синаптическую щель и уменьшают поток симпатических импульсов из ЦНС, что приводит к понижению АД; другим эффектом α1-адреномиметиков (инданазолин, ксилометазолин, нафазолин и др.) является уменьшение секреции в

полости носа и облегчение носового дыхания.

Агонисты β2-адренорецепторов (бета-адреномиметики) ис-

пользуют для купирования бронхоспазма при бронхиальной астме. β2–агонисты вызывают бронходилатацию в результате непосредственной стимуляции β2–адренорецепторов гладких мышц дыхательных путей.

ТИПЫ ТРАНСМИТТЕРОВ И МЕХАНИЗМЫ ИХ ДЕЙСТВИЯ

Активация периферических I1-имидазолиновых рецепторов приводит в адреномедуллярных клетках надпочечников к уменьшению выделения адреналина из мозгового слоя, в почках — к уменьшению выделения ренина, снижению концентрации альдостерона и ангиотензина II, к уменьшению реабсорбции натрия и воды, в окончаниях симпатических нервов — к ингибированию высвобождения норадреналина в синаптическую щель, обеспечивая гипотензивный эффект.

Агонисты дофаминовых рецепторов используют при лечении бо-

лезни Паркинсона: они напрямую стимулируют дофаминовые рецепторы, вызывая селективную стимуляцию различных подтипов рецепторов и воспроизводя эффект дофамина в головном мозге.

Фарма- Бета-адреноблокаторы — группа фармакологических препаратов, кология. привведениикоторыхворганизмчеловекапроисходитблокирование Блокаторы бета-адренорецепторов. Их условно разделяют на две группы. Их условно разделяют на две группы, к первой относятся блокаторы β1- или β2-адренорецепторов (селективные), ко второй - блокаторы

и β1-адренорецепторов, и β2-адренорецепторов (неселективные).

При блокаде β1-адренорецепторов наблюдаются преимущественно кардиальные эффекты: уменьшается сила сердечных сокращений (отрицательное инотропное действие), снижается ЧСС (отрицательное хронотропное действие), угнетается сердечная проводимость (отрицательное дромотропное действие).

При блокаде β2-адренорецепторов происходит повышение тонуса бронхов, тонуса матки беременной, тонуса артериол, и росту ОПСС.

Бета-адреноблокаторы часто используются при лечении сердечной аритмии, для предотвращения повторного инфаркта миокарда,при гипертензии.

Препараты данной группы противопоказаны лицам с бронхиальной астмой.

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ СИНАПТИЧЕСКОЙ ПЕРЕДАЧИ ВОЗБУЖДЕНИЯ

ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ

1.Понятие «синапс», физиологическая роль, методы исследования.

2.Классификациисинапсов:поморфологии,поспособупередачивозбуждения, по функциональному эффекту.

3.Свойства и особенности электрических синапсов.

4.Молекулярная «анатомия» химического синапса: основные структурные элементы.

5.Этапы передачи сигнала в химическом синапсе. От чего зависит время прохождения медиатора через синаптическую щель?

6.Квантово-везикулярная теория секреции медиаторов.

7.Что такое «молекулярная машина SNARE»? Какие функциональные категории белков SNARE различают?

8.Основные белки экзоцитоза синаптических везикул и их роль.

9.Структура и значение «активных зон» пресинаптической мембраны.

10.Стадии процесса экзоцитоза медиатора из синаптических везикул.

11.РольCa2+ всинаптическойпередачевозбуждения.Потенциалуправляемые кальциевые и кальций-зависимые калиевые ионные каналы пресинаптической мембраны.

12.Понятие о медиаторах. Что подразумевают под «квантом» медиатора?

13.Какие процессы могут быть нарушены на уровне пресинаптического этапа передачи возбуждения? Примеры.

14.Отличие шипиковых и сидячих синапсов. Свойства дендритных шипиков.

15.Лиганд-рецепторное взаимодействие. Понятие «аффинности» рецептора и лиганда.

16.Ионотропныеиметаботропныерецепторыпостсинаптическоймембраны. Примеры.

17.Виды постсинаптических потенциалов. Роль различных ионных токов в их формировании.

18.Редукция комплекса медиатор-рецептор. Обратный захват медиатора, диффузия, разрушение ферментами.

19.Основные нейромедиаторы и их функциональные особенности (глутамат, норадреналин, дофамин, серотонин, ГАМК, глицин).

20.Роль NO как медиатора.

21.Пониятие об агонистах и антагонистах рецепторов. Какие Вы знаете примеры?

22.Роль нейромедиаторов в высших психических функциях.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.Атлас по физиологии. В двух томах. Том 1: учеб. пособие / А. Г. Камкин, И. С. Киселева – М.: ГЭОТАР-медиа, 2010. - 408 с. : ил.

2.Гринштейн C. В., Кост О. А. Структурно–функциональные особенности мембранных белков. // Успехи биологической химии, т. 41, 2001, с. 77— 104.

3.Гусев Н.Б. Внутриклеточные Са-связывающие белки // Соросовский Образовательный Журнал. 1998. № 5. С. 2-16.

4.Зефиров А.Л., Петров А.М. Синаптические везикулы и механизм освобождения медиатора (экзо-эндоцитозный везикулярный цикл). - Казань: Арт-кафе, 2010. - 324 с.

5.Ионные каналы возбудимой клетки (структура, функция, патология) / Зефиров А.Л., Ситдикова Г.Ф. - Казань: Арт-кафе, 2010. - 271 с.

6.Исследование функциональных характеристик и механизмов регуляции механочувствительных ионных каналов в клетках миелоидной лейкемии человека К562. /Тема диссертации и автореферат по ВАК 03.00.25, кандидат биологических наук Старущенко А.В., Санкт-Петербург, 2002.

7.Наглядная физиология / С. Зильбернагль, А. Деспопулос ; пер. с англ. — М. : БИНОМ. Лаборатория знаний, 2013. — 408 с. : ил.

8.Сазонов В.Ф. Ионные каналы мембраны [Электронный ресурс] // Кинезиолог, 2009-2014: [сайт]: http://kineziolog.bodhy.ru/content/ionnye-kanaly- membrany/

9.Северин Е. С., Савватеева М. В. Молекулярно-физиологические механизмы функционирования мембранных рецепторных систем // Acta Naturae (русскоязычная версия). 2011. №1. URL: http://cyberleninka.ru/article/n/ molekulyarno-fiziologicheskie-mehanizmy-funktsionirovaniya-membrannyh- retseptornyh-sistem (дата обращения: 21.06.2016).

10.Семченко В.В., Степанов С.С., Боголепов Н.Н. Синаптическая пластичность головного мозга (Фундаментальные и прикладные аспекты). – М.: Директ-Медиа, 2014. – 499 с.

11.Физиология и молекулярная биология мембран клеток. /А.Г.Камкин, И.С.Киселева.– М: Издательский центр «Академия», 2008. – 592 с.

12.Функциональная характеристика натриевых каналов в невозбудимых клетках и роль примембранного цитоскелета в их регуляции. / Автореферат по ВАК 03.00.25, доктор биологических наук Негуляев Ю.А. СанктПетербург, 2002.

13.Яковлев А.В., Яковлева О.В., Ситдикова Г.Ф. Учебное пособие. Аденилатциклазная и гуанилатциклазная системы внутриклеточных вторичных посредников. – Казань: Изд-во КГУ, 2009. — 48 с.

14.Balda MS, Matter K (2008). «Tight junctions at a glance». J Cell Sci 121: 3677—82. DOI:10.1242/jcs.023887. PMID 18987354