2 курс / Нормальная физиология / ТЕХНОЛОГИИ_ДИАГНОСТИКИ_И_КОРРЕКЦИИ_ИММУНОМЕТАБОЛИЧЕСКИХ_НАРУШЕНИЙ

ИММУННАЯ СИСТЕМА

Любой повреждающий агент-фактор, который по силе и длительности превосходит адаптационные возможности ткани, может вызвать ответную защитную реакцию организма. Эти факторы принято делить на внешние (экзогенные — микроорганизмы, химические вещества, физические воздействия) и внутренние (эндогенные — появляющиеся в самом организме в результате патологического процесса). Защитная реакция направлена на то, чтобы не допустить распространения патогена, ограничив и уничтожив его на месте проникновения, привлекая факторы всего организма (в отличие от мукозального иммунитета, где реакции обычно ограничиваются «местными» клетками и молекулами). Это достигается, прежде всего, воспалением.

Воспаление

Воспаление представляет собой скоординированный каскад системных иммунных, эндокринных и неврологических реакций, возникающий в случае, когда повреждающий агент по силе и длительности превосходит барьерные возможности ткани, проявляется в локальных и системных реакциях, направленных на устранение патогена и максимального восстановления зоны повреждения.

Несмотря на многообразие факторов, вызывающих воспалительную реакцию, закономерности ответа на повреждение, которые происходят в тканях, однотипны (рис. 24).

Рис. 24. Этапы воспаления

Альтерация и распознавание патогена

Воспаление всегда начинается с повреждения ткани и распознавания чужеродных веществ. При этом причина повреждения клеток (некроз) может быть различной этиологии — физической, химической, вирусной и т. д. С первичным повреждением всегда связано вторичное, которое возникает из-за запрограммированной гибели клеток. Механизмы такой гибели достаточно обширные (табл. 20).

70

https://t.me/medicina_free

https://t.me/medicina_free

ИММУННАЯ СИСТЕМА

Можно выделить шесть групп молекулярных механизмов, имеющих большое значение в патогенезе повреждения клетки.

1. Липидные механизмы повреждения клетки, происходящие за счет перекисного окисления липидов (ПОЛ), активации мембранных фосфолипаз и детергентного действия свободных жирных кислот.

2.Кальциевые механизмы — повреждение клетки обусловлено повышением концентрации ионов кальция в ее цитоплазме. В основе такого повышения могут лежать два механизма: избыточное поступление Ca2+ в цитоплазму и нарушение удаления их из цитоплазмы.

3.Электролитно-осмотические механизмы обусловлены сдвигами в содержании главных клеточных катионов (Na+ и K+).

4.Ацидотические механизмы — в основе этой группы механизмов повреждения лежит увеличение концентрации ионов водорода в клетке, т.е. внутриклеточный ацидоз.

5.Протеиновые механизмы, включающие в себя ингибирование ферментов, денатурацию и протеолиз, осуществляющийся под действием лизосомальных гидролитических ферментов (катепсинов) и Ca2+-активируемых протеаз.

6.Основу нуклеиновых механизмов повреждения клеток составляют нарушения трех процессов: репликации ДНК, транскрипции и трансляции.

На субклеточном уровне реализация рассмотренных выше молекулярных механизмов повреждения клетки приводит к нарушению строения и функции отдельных ее органелл. Поскольку большинство из них относятся к мембранным образованиям, универсальным механизмом повреждения субклеточных структур является нарушение проницаемости и целостности клеточных мембран.

Повреждение цитоплазматической мембраны может проявляться нарушениями ее барьерной функции, расстройствами систем активного транспорта веществ (Na+, К+- и Ca2+-насосов, Na+, Ca2+- и Na+, H+-обменных механизмов и др.), изменениями белков, образующих специфические каналы ионной проводимости, повреждением рецепторных макромолекул, воспринимающих внешние регуляторные сигналы, нарушениями белковых комплексов, осуществляющих межклеточные взаимодействия, и, наконец, изменениями гликопротеидов, определяющих антигенность клетки.

Наиболее характерными проявлениями повреждения митохондрий являются эффекты разобщения окисления и фосфорилирования и угнетение клеточного дыхания. Основной патогенетический фактор разобщения окисления и фосфорилирования — нарушение барьерной функции внутренней митохондриальной мембраны, в результате чего не может быть реализован механизм сопряжения клеточного дыхания и ресинтеза аденозинтрифосфата (АТФ).

Повреждение эндоплазматического ретикулума проявляется нарушени-

ями свойственных ему многочисленных функций: синтетической,

72

https://t.me/medicina_free

ИММУННАЯ СИСТЕМА

детоксикационной, депонирующей и др. Повреждение лизосом сопровождается выходом и активацией многочисленных гидролитических ферментов, в результате чего повреждение клетки становится необратимым, происходит ее аутолиз. С повреждением микротрубочек и микрофиламентов могут быть связаны изменения формы клетки, нарушение ее подвижности, угнетение процессов клеточного деления.

Воспаление начинает формироваться с процесса распознавания чужеродных веществ, образуемых при повреждении ткани. Чужеродным веществом выступают патогенные микроорганизмы, которые имеют молекулярные структуры, отсутствующие в организме человека, — PAMP [pathogen-associated molecular patterns (образы патогенности), чужеродные структуры патогенов]. Это пептидогликаны, ЛПС (липополисахариды), липопротеины, липотейхоевая и тейхоевая кислоты, флагеллин, нуклеиновые кислоты вирусов и бактерий, вирусные белки и др., являющиеся составными частями микроорганизма.

Помимо патогенов, иммунная система распознает и нейтрализует молекулярные структуры, связанные с повреждением собственных тканей — DAMP [danger-associated molecular patterns (образы опасности), эндогенные вещества клеток (белки теплового шока, белки S100, фибриллы амилоида-ß, дефенсины, кателицидины, галектины, аннексины, тимозины, цитокины (ИЛ-1α и ИЛ-33), хроматинсвязанный белок HMGB1 , мочевая кислота и др., образуемые при повреждении клеток и клеточном стрессе]. В зависимости от функции рецептора и их лигандов выделяют различные рецепторы врожденного иммунитета (табл. 21).

https://t.me/medicina_free

ИММУННАЯ СИСТЕМА

В процессе разрушения клеток выходит большое количество DAMP, которые совместно с PAMP распознаются макрофагами, эпителиальными клетками

икератоцитами с формированием в них инфламмасом (цитозольный мультибелковый олигомер, ответственный за активацию воспалительных реакций) с активным синтезом провоспалительных цитокинов и инициации пироптоза. Все эти рецепторы составляют группу рецепторов врожденного иммунитета. Рецепторы врожденного иммунитета одинаковы у разных людей, ограничены по количеству

иразнообразию.

Помимо PAMP и DAMP, которые могут распознаваться разными рецепторами, иммунная система способна распознавать и индивидуально формировать рецепторы (иммуноглобулиновые и/или специальные TCR совместно с молекулами MHC II класса) к генетически чужеродным молекулярным структурам — антигенам (АГ). Это длительный и сложный процесс, зависящий от многих факторов, но способный обеспечить распознавание молекулярной структуры любой природы. Принято выделять экзогенные и эндогенные АГ. Экзогенные АГ — инфекционные и паразитарные молекулярные структуры вирусов, риккетсий, бактерий, грибов, одно- и многоклеточных паразитов и неинфекционные чужеродные белки; белоксодержащие соединения; антигены и гаптены в составе пыли, пищевых продуктов, пыльцы растений, ряда лекарственных средств, перерабатываемые антигенпрезентирующими клетками с презентацией АГ. Подобные реакции могут запускать и собственные структуры организма, распознанные как чужеродные (поврежденные белки и содержащие белок собственные клетки, неклеточные структуры и жидкости организма при конъюгации с ними гаптенов в результате мутаций, приводящих к синтезу аномальных белков, при сбоях иммунной системы). Функционально необходимо выделить антигенраспознающие рецепторы и рецепторы Т-клеток (табл. 22).

Рецепторы распознавания патогенов

Локальный иммунный ответ основан на распознавании чужеродных агентов с помощью специальных патогенраспознающих рецепторов (PRR) экспрессирующих в основном на клетках врожденного иммунитета (эпителиальные

74

https://t.me/medicina_free

ИММУННАЯ СИСТЕМА

клетки, макрофаги, моноциты, ДК, нейтрофилы и пр.). Они напрямую распознают специфические молекулярные структуры на поверхности патогенов, апоптотических клеток, поврежденных и стареющих клеток. Благодаря распознаванию и связыванию лигандов PRR осуществляют иммунозащитные эффекты.

PRR состоят из доменов распознавания лиганда, промежуточных доменов и эффекторных доменов. Распознавая и связывая соответствующие лиганды через свои эффекторные домены, PRR привлекают адапторные молекулы, инициируя нижестоящие сигнальные пути для оказания множества эффектов: рекрутирование и высвобождение цитокинов, хемокинов, гормонов и факторов роста; индуцирование хронического воспаления; формирование воспалительного микроокружения; инициирование врожденного иммунного уничтожения и последующего приобретенного иммунного ответа с поддержанием баланса микроэкологии хозяина; удаления мертвых или мутировавших клеток.

Распознавание и связывание PRR с лигандами не только имеет решающее значение в инициации и правильном функционировании врожденного иммунитета, но и опосредованно осуществляет своевременную инициацию антигенспецифического адаптивного иммунного ответа.

По функции все PRR могут быть разделены на сигнальные и эндоцитозные (рис. 25). Первая группа рецепторов позволяет выявлять патоген-ассоцииро- ванные молекулярные структуры (PAMP) и/или молекулярные структуры, связанные с повреждением, — DAMP. Вторая группа рецепторов — эндоцитозные PRR — обеспечивает процессы фагоцитоза и последующую доставку патогена в лизосомы (начало адаптивного иммунного ответа) и активирует эффероцитоз (узнавание и поглощение апоптотических клеток).

Рис. 25. Разновидности патоген-распознающих рецепторов

75

https://t.me/medicina_free

ИММУННАЯ СИСТЕМА

По гомологии белковых доменов PRR можно разделить на пять типов:

TLR;

рецепторы, подобные домену олигомеризации нуклеотидов (NLR);

индуцируемые ретиноевой кислотой ген-I-подобные рецепторы (RLR);

лектиновые рецепторы C-типа (CLR);

отсутствующие в меланоме-2 (AIM2)-подобные рецепторы (ALR). Особым сенсором является стимулятор генов интерферона (STING).

Отдельную группу составляют рецепторы распознавания образов (PRM), которые обладают в основном эффекторными, реже — регуляторными механизмами действия.

Toll-подобные рецепторы

TLR — это класс сигнальных клеточных патоген-распознающих рецепторов с одним трансмембранным фрагментом, способных распознавать патогенассоциированные молекулярные структуры, специфичные для больших групп патогенов, и/или молекулярные структуры, связанные с повреждением, с последующим продуцированием и секрецией различных провоспалительных и противовирусных факторов (табл. 23).

TLR представляют собой трансмембранные гликопротеины типа I и состоят из внеклеточной области, трансмембранной области и внутриклеточной области (TIR-домен). Внеклеточная область содержит повторы, богатые лейцином (LRR), которые ответственны за распознавание специфических лигандов и выполняют распознавание внеклеточного паттерна. TLR активируются различными лигандами. Типы TLR перекрывают практически весь спектр структурных компонентов бактерий, вирусов и грибов. После активации TLR происходит их олигомеризация. Олигомерный рецептор способен связывать несколько внутриклеточных адаптерных белков, которые обеспечивают последующую передачу сигнала. Всего существуют 5 адаптерных белков с TIR-доменом: MyD88, TIRAP, TRIF, TRAM и SARM. Различные рецепторы имеют свой набор этих адаптерных белков, необходимых для передачи сигнала. Адаптерные белки связываются со специфическими ферментами-киназами (IRAK1, IRAK4, TBK1 или IKKi), которые значительно усиливают сигнал и приводят в итоге к индукции конкретных генов, которые определяют воспалительный ответ клетки.

NOD-подобные рецепторы (NLR) — большое семейство внутриклеточных рецепторов, имеющих общий консервативный центральный нуклеотид-свя- зывающий домен олигомеризации (NACHT), С-концевую область, содержащую богатые повторы лейцина (LRR), участвующие в распознавании молекулярных паттернов, и вариабельный N-концевой эффекторный домен (табл. 24).

76

https://t.me/medicina_free

ИММУННАЯ СИСТЕМА

77

https://t.me/medicina_free

ИММУННАЯ СИСТЕМА

Таблица 24

NOD-подобные рецепторы

78

https://t.me/medicina_free

ИММУННАЯ СИСТЕМА

В соответствии с природой их N-концевых областей NLR делятся на подсемейства: NLRA содержит кислый домен трансактивации (AD) (подсемейство), NLRB — домен, подобный бакуловирусным ингибирующим повторам (BIR), NLRC — домен активации и рекрутирования каспазы (CARD), NLRP — пириновый домен (PYD), NLRX1 — содержащий сигнал локализации митохондрий.

Функционально NOD-подобные рецепторы можно выделить как:

–транскрипционные трансактиваторы, к ним относятся CIITA, активирующий транскрипцию MHC-II, и NLRC5, контролирующий базальную экспрессию гена MHC I и индукцию IFNγ;

–активаторы путей NF-κB и MAPK — NOD1 и NOD2, которые распознают компоненты бактериальных пептидогликанов и мурамилдипептид и через пути NF-κB и MAPK индуцируют продукцию провоспалительных цитокинов (TNF, IL-6 и IL-1β);

–активаторы воспаления — NLRP1, NLRP3, NLRP6 и NLRC4, участвующие в формировании инфламмасомы, которые приводят к активации каспазы 1, необходимой для созревания IL-1β и IL-18, а также усилению сигнальных путей NF-κB, JNK и p38 MAPK. Эти NLR обеспечивают активную секрецию провоспалительных цитокинов и хемокинов в пораженном участке, а также опосредуют пироптозную гибель клеток;

–регуляторные NLR — NLRP2, NLRC3, NLRP4, NLRP6, NLRP7, NLRP10, NLRP12 и NLRX1, которые участвуют в негативной регуляции провоспалительных реакций путем ограничения секреции IL-1β, передачи сигналов NF-kB и IFN I типа (IFN-I), ингибирующие функции инфламмасом.

RIG-I-подобные рецепторы (RLR)

Индуцируемые ретиноевой кислотой рецепторы, подобные гену I, являются цитозольными РНК-сенсорами, важными для инициации противовирусного иммунитета. Это семейство рецепторов распознавания цитоплазматического паттерна для внутриклеточной вирусной РНК обеспечивет защиту от вирусных инфекций в большинстве тканей.

Выделяют три разновидности RLR: RIG-I, MDA5 (белок 5, ассоциированный с дифференцировкой меланомы) и LGP2 (белок лаборатории генетики и физиологии 2). Они содержат структурно консервативную DExD/H-box РНК-хели- казу и С-концевой домен. При этом RIG-I, MDA5 за счет CARD-домена способны индуцировать клеточный ответ. LGP2 неспособен сам инициировать ответ, но необходим для эффективного антивирусного клеточного ответа, опосредованного RIG-I и/или MDA5 во время острой стадии инфекции, и ограничивает передачу сигналов во время разрешения инфекции (табл. 25).

79

https://t.me/medicina_free