5 курс / Онкология / Клиническая_и_эксперемент_онкология_заболеваемость

мосцинтиграфию в качестве дополнительного

стоимости исследования.

метода диагностики патологии МЖ на этапе

Молекулярные методы

диагностики.

первичного обследования, особенно при плот-

При постановке диагноза РМЖ также исполь-

ной молочной железе [3]. Недостатком мам-

зуются методы лабораторной онкодиагности-

мосцинтиграфии является невозможность вы-

ки, основанные на выявлении онкомаркеров:

полнения во время беременности и лактации,

иммуногистохимические

и

биохимические,

из-за радиационной нагрузки.

метаболомные, протеомные и др.Давно ис-

Позитронно-эмиссионная томография.

пользуемые иммуногистохимические и био-

Позитронноэмиссионная томография явля-

химические маркеры имеют диагностическое

ется одним из методов визуализации, который

значение при уже сформировавшейся опухо-

становится успешно не только в постановке

ли, которая секретирует в кровь достаточное

заболевания, но и в оценке терапевтического

для измерения количества антигенов. Таким

оценка ответа. Его основное преимущество

образом, эти маркеры выявления онкологи-

это способность измерять не только морфо-

ческого заболевания и оценки эффективно-

логические, но и метаболические свойства и

сти противоопухолевой терапии. Недостатком

даже биологическое поведение тканей. Эти

иммунохимических и биохимических маркеров

преимущества повышают роль ПЭТ-КТ диа-

является то, что они встречаются в небольших

гностики в онкологии и, в частности, в диагно-

количествах в норме и при неонкологических

стике рака молочной железы [11,16].

заболеваниях, что приводит к ложноположи-

ПЭТ – уникальный метод диагностической

тельным результатам и тем самым уменьшает

визуализации, позволяющий выявить патоло-

диагностическую ценность.

гические изменения, происходящие на уровне

Метаболомные маркеры – это низкомоле-

клеточного метаболизма. Принцип этого мето-

кулярные вещества характерные для транс-

да заключается в избирательном накоплении

формированных клеток [7]. В литературе опи-

позитрон излучающих изотопов 18F-фторде-

сано значительное количество метаболомных

зоксиглюкозы в опухолевой ткани, который

маркеров, выявленных в культуральных клет-

включаются в обменные процессы клетки,

ках тканях рака молочной железы [30].

полностью повторяя путь эндогенных моле-

Метаболомные маркеры также использует-

кул с последующей регистрацией излучения и

ся для оценки рецидивов рака молочной же-

реконструкцией томографического изображе-

лезы. Однако поскольку вышеперечисленные

ния. Радиофармпрепарат позволяет оценить

метаболомные маркеры не обладают высокой

интенсивность метаболизма глюкозы, значи-

специфичностью, более того, что они обнару-

тельно повышенный в клетках большинства

живаются как в нормальных, так и в трансфор-

злокачественных опухолей.

мированных клетках.

Исследования показали, что уровень нако-

Раковый эмбриональный антиген (РЭА)

пления 18F-FDG в опухоли пропорционален

представляет собой гликопротеин. Повышен-

уровню метаболизма глюкозы в жизнеспособ-

ная концентрация этого антигена в крови на-

ных клетках опухоли.Жизнеспособная опухо-

блюдается у 30-50% больных при карциномах

левая ткань визуализируется в виде патологи-

молочной железы, головы и шеи, у 50-90%

ческой гиперметаболической активности. ПЭТ

больных

с карциномой

пищеварительного

является методом ранней диагностики онко-

тракта и дыхательных путей, а также у 23%

логии, также при диагностике метастазов в

больных

злокачественных

новообразова-

лимфоузлы и позволяет выявить отдаленные

ний соединительнотканного

происхождения.

метастазы [9].

Очень высокие показатели могут указывать на

При диагностике РМЖ точность метода со-

метастазирование в регионарные лимфатиче-

ставила 93%, чувствительность – 94%, спец-

ские узлы [27].

ифичность – 75%. Результаты ПЭТ у 30%

Раковый антиген 15.3 (СА 15.3) - муцино-

обследованных больных повлияли на выбор

подобный гликопротеин.

Этот маркер исполь-

лечебной тактики [3].

зуется для обнаружения РМЖ и мониторинга

При РМЖ уровень накопления 18F-FDG в

лечения рака молочной железы. Повышенные

первичной опухоли очень широко варьирует.

концентрации СА 15.3 обнаруживаются при

Результаты ПЭТ при опухолях менее 10 мм

карциноме молочной железы при I стадии за-

в диаметре зачастую являются ложноотрица-

болевания -10% случаев, 20% – при II стадии,

тельными, так каких выявление ограничено

40% – при III стадии, 75% – при IV стадии [29].

пространственным разрешением современ-

В результaте тестировaния 535 пaциентов с

60

ных ПЭТ-сканеров [13]. Кроме того, этот метод

опухолями различных локализаций было по-

ограниченно доступен, в т.ч. и из-за высокой

казано, что наибольший процент повышенной

мальному улучшению качества жизни больных

молочной железе. Методика томосинтеза по-

за счет сокращения объемов хирургического

зволяет выявлять мелкие узловые образова-

вмешательства – выполнения органосохра-

ния, но низко чувствительна при выявлении

няющих операций и ограничения показаний к

микрокальцинатов и невысокой интенсивности

полной подмышечной лимфадеэктомии. Вов-

образований. К тому же этот метод, также, как

леченность регионарных лимфатических уз-

и КТ, сопряжен с высокой лучевой нагрузкой.

ловвопухолевыйпроцесс–ключевойэлемент

Дополнительные методы молочных желез

в стадировании РМЖ, один из главных прогно-

является важным методом диагностики при

стических факторов и решающих параметров

высокой плотности тканей молочных желез,

для выбора тактики лечения пациента. Ни

однако в большинстве случаев не позволяет

один из существующих методов исследования

выявить начальные формы РМЖ, проявляю-

молочных желез не обладают 100% эффек-

щиеся структурными перестройками ткани.

тивностью. Цифровая рентгеновская маммо-

Учитывая перспективность мультипараме-

графия повышает чувствительность метода,

трическойУЗИмолочных желез являетсяакту-

однако малоэффективна при плотной ткани

альным в диагностике рака молочной железы.

Литература.

1. Бурдина Л.М., Маковкин Д.В. Методы и средства современной рентгенодиагностики заболеваний

молочной железы: Практическое руководство для врачей. - М.: «СТРОМ», 2013. - 184 с.

2.ИгнатоваН.В.,ВаженинА.В.Методполученияматериаладляцитологическойдиагностикиракамолочной

железы // OOO Уральский центр медицинской и фармацевтической информации. Екатеринбург. -2019.

№4(58). -С. 57-60.

3. Зубарев A.B., Гажонова В.Е., Хохлова Е.А. и др. // Радиология-практика. - 2018. - №6. -С.6-18.

4. Иванова Л.И. Возможности комплексного ультразвукового исследования дифференциальной лучевой

диагностике образований молочной железы // Дисс… к.м.н. 14.00.19. М.: -2016. - 197 с.

5.КабинЮ.В.Новыетехнологииультразвуковогоисследованиявдиагностикеракамолочнойищитовидной

желез // Дисс. … к.м.н. 14.01.13. - М.: 2013. - 121 с.

6. Карпова М.С. Алгоритм лучевой диагностики рака молочной железы у женщин с наследственной

предрасположенностью // Дисс… к.м.н.: 14.01.12 //- М.: 2015. - 132 с.

7. Комарова Л.Е. Роль и место скрининговой маммографии в диагностике рака in situ // Опухоли женской

репродуктивной системы. 2018.- №3. - С.20-23.

8. Комарова Л.E. Маммографический скрининг и его роль в снижении смертности от рака молочной железы

// Маммология. 2016. -№3. - С.5-10.

9. Котляров Н.М., Сенча А.Н., Кашманова А.В. Ультразвуковое исследование с контрастным усилением в

диагностике очаговой патологии молочных желез у женщин и мужчин // Медицинская визуализация. -

2015. -№2. –С.120-128.

10. Летягин В.П. Опухоли молочной железы // Практическое руководство по лечению // М.: - 2014. - 322с.

11.ПавловаТ.В.Использованиецифровоготомосинтезавдифференциальнойдиагностикенепальпируемых

образований молочных желез / Сборник материалов 36 –й итоговой научной конференции общества

молодых ученых МГМСУ им. А.И. Евдокимова / - М.: МГМСУ.2014. -С.169-170.

12. Павлова Т.В. Томосинтез в дифференциальной диагностике непальпируемых образований молочных

желез // Автореф. дис.… к.м.н. 14.01.13. - М. 2015. С. 28.

13. Подберезина Ю.Л. МР-маммография в планировании объема хирургического лечения рака молочной

железы // Автореф. дис. … к.м.н.: 14.01.13 // М. - 2011. C. 28.

14.РассказоваЕ.А.,РожковаН.И.Скринингдляраннейдиагностикиракамолочнойжелезы//Исследования

и практика в медицине. 2014, т. 1, № 1, с. 45-51.

15. Рожкова Н.И. Место маммографической службы на Невском форуме радиологов / Материалы Невского

радиологического форума. -СПб. 2013. С.161-162.

16. Рожкова Н.И. Возможности новой ультразвуковой технологии - соноэластографии в диагностике

доброкачественных и злокачественных заболеваний молочной железы // Лучевая диагностика и

лучевая терапия. -2012. - №2 - С.1-12.

17. Рожкова Н.И., Зубарев А.В. Новая технология - соноэластография в маммологии // Медицинская

визуализация. 2010. -№4. -С.89-99.

18. Хасанов Р.Ш. Мастопатия: Руководство для врачей / Казань. -2011. - 216 с.

19. Харченко В.П. Рожкова Н.И. Клиническая маммология // 1-е изд. - М. -2011. - 200c.

20. Хохлова Е.А. Возможности ультразвуковой эластографии в комплексной диагностике заболеваний

молочной железы // Дисс. …к.м.н. 14.01.13. -М.: 2010. -147 с.

21. Чувашев И.Р. МРТ диагностика заболеваний и опухолей молочных желез // Дис. … к.м.н. 14.01.19. -

Казань. - 2019. -136 с.

22. Brem RF, Floerke AC, Rapelyea JA, Teal C. Breast-specific gamma imaging as an adjunct imaging modality

for the diagnosis of breast cancer // Radiology. 2018. - Vol. 247(3). -Р. 651-657.

62

23. Bigenwald R. Is mammography adequate for screening BRCA mutation carriers with low breast density? //

Journal of Clinical Oncology. - 2016. - Vol. 24(16). - Р. 10-14.

24. Boyd NF, Guo H, Martin LJ. Mammographic density and risk and detection of breast cancer // The NEW

рованной[11].

(TERT), которая часто реактивирует промо-

Молекулярные маркеры повышают точ-

торным мутациями. В настоящее время про-

ность групп риска по прогрессированию

водятся исследование, изучающее значение

НМИРМП уже имеющих классификациях. В

обнаружение мутации TERT в моче в качестве

связи с этим разные исследователи изучают

предиктора рецидива РМП, и сравнение полу-

чувствительность и спецефичность различ-

ченных результатов с данными цитологии / ци-

ных биомаркеров и дополняют полученными

стоскопии пациентов. Активация TERT, опре-

сведениями уже имеющиеся оценочные си-

деляемая после первичного оперативного

стемы. Так, авторы проспективно включили

вмешательства, коррелировала с остаточным

в наблюдение 1239 пациентов с НМИРМП из

раком in situ. Выявление TERT в моче оказа-

6 европейских стран. Образцы свежезаморо-

лось надежным и динамическим предиктором

женной опухоли исследовали на метилиро-

рецидива НМИРМП (р<0,0001). В однофактор-

вание GATA2,TBX2,TBX3, ZIC4, а также в со-

ным анализе положительный статус TERT по-

стояние мутации FGFR3, TERT, PIK3CA, RAS.

сле первичной операции увеличил риск реци-

Добавление биомаркеров

в классификации

дива в 5,34 раза (р=0,0004). Положительный

риска повышает ее точность и позволяет выя-

статус TERT также коррелировал с рецидивом

вить многочисленных пациентов с НМИРМП с

с подгруппе пациентов с отрицательным ре-

очень высоким риском прогрессирования.

зультатом цистоскопии (р=0,034). Таким об-

В серии работ показано, что экспрессия пе-

разом, дальнейшее изучение мутации TERT в

реносчика глюкозы GLUTI была значительно

моче могут быть эффективно для раннего вы-

повышена у пациентов с РМП. По мнению ав-

явления рецидива именно НМИРМП.

торов, белок GLUTI может быть вспомогатель-

Данные молекулярной биологии убеди-

ным средством для прогнозирования и оценки

тельно доказывают роль генетических факто-

выживаемости у пациентов с опухолями мо-

ров в инициации злокачественного процесса

чевого пузыря с конкретными клиническими и

и развития опухоли. Однако закономерности

морфологическими характеристиками.

функционирования генома раковые клетки да-

В ретроспективной работе японских авто-

леки от понимания[12].

ров оценивалась корреляция рецидива НМИР-

Возникновение опухолевой клетки происхо-

МП с экспрессией матричной РНК (мРНК)

дит в результате накопления в наследствен-

антрогенового рецептора.

Многофакторный

ном аппарате нормальной клетки некоторого

анализ показал, что женский пол, размер

количества молекулярных событий, приводя-

опухоли >3 см и низкая экспрессия мРНК ан-

щих к активации или инактивации генов, кон-

дрогенового рецептора были независимыми

тролирующих клеточный цикл. Каждое такое

предикторами более короткого периода без-

событие само по себе не ведет к необратимым

рецидивной выживаемости.

повреждениямклетки,ноихнакоплениеможет

Кадгерин 11(CDH11) является кадгерином

нарушать регуляцию клеточного цикла и, как

2-го типа, как сообщается, функционирует в

следствие, приводить к образованию устойчи-

качестве онкогена при различных онкологи-

вого патологического клеточного клона с таки-

ческих заболеваниях. Кадгерин имеет более

ми свойствами, как неконтролируемый рост,

высокий уровень экспресси в тканях мышеч-

независимость от регулирующих воздействий

ноинвазивного РМП, чем НМИРМП, что со-

клеточного окружения, способность к инвазив-

гласуется с данными как на уровне белка.

ному росту, метастазированию.

Иммуногистохимический анализ показал, что

На каждом этапе развития опухоли в гено-

избыточная экспрессия CDH11 тесно связана

ме клетки происходят различные молекуляр-

с морфологическим типом опухоли, категори-

ные нарушения, которые могут свидетель-

ей Т, размером опухоли и плохим прогнозом

ствовать о стадии заболевания, определять

у пациентов с РМП. CDH11 имел лучшую про-

скорость злокачественного процесса, инва-

гностическую ценность, чем Е-кадгерин и со-

зивность и метастатический потенциал опу-

поставимую ценность с балльной системой

холи, возможность рецидивирования и эф-

EORTC в оценке потенциального рецидива

фективность лечения. Подобные нарушения

и прогрессирования НМИРМП. Более того,

можно назвать «маркерами злокачественной

использование комбинации систем CDH11 и

трансформации» и использовать для харак-

EORTC позволяло с наибольшей точностью

теристики опухолевого процесса.Среди них

предсказать рецидив РМП.

можно выделить несколько групп, имеющих

Перспективным методом в оценке реци-

различную диагностическую ценность. Марке-

66

дива НМИРМП считаются работы по изуче-

рами канцерогенеза могут служить хромосо-

нию теломеразной обратной транскриптазы

мные аномалии: делеции хромосомных райо-

изучили ген FGFR3у 72 пациентов. Мутации

трации мутантного белка такой локализации

обнаружены у 34 из 53 пациентов со стадией

ассоциирована с опухолевой прогрессией,

pTa. Частота встречаемости мутаций для не-

увеличением частоты рецидивирования,

инвазивных папиллярных карцином составила

уменьшением общей выживаемости, ухуд-

64%, остальные 19 больных с более высокой

шением ответа на химиотерапию[23]. Таким

стадией заболевания именее дифференци-

образом, определение мутации в гене p53

рованными опухолями указанной мутации не

является важным прогностическим маркером

имели (p<0,0001).При дальнейшем наблюде-

прогрессирования РМП [ 24].

нии в течение 12 мес. было установлено, что

Высокая частота встречаемости мутаций

рецидивы чаще возникают у пациентов с нор-

гена FGFR3 при поверхностном папиллярном

мальным FGFR3. Авторы предположили, что

раке, а гена p53 в инвазивном РМП позволи-

статус FGFR3 являлся более значимым пре-

ла A. Bakkarи соавт. [25] изучить эти мутации

диктором рецидива, чем клинико-морфологи-

у пациентов с впервые диагностированным

ческие характеристики. Другая группа ученых

РМП всех стадий и степеней дифференциров-

исследовала мутации FGFR3 в 132 опухолях

ки, чтобы использовать полученные данные

мочевого пузыря разной стадии злокачествен-

для молекулярной классификации опухолей.

ности, частота мутации оказалась наиболь-

Было определено, что сочетание мутаций-

шей в неинвазивных папиллярных опухолях

FGFR3и p53 у одного пациента встречается

pTa (74%), причём в CIS-подобных мутаций

крайне редко. Мутации FGFR3 были харак-

вообще не нашли. В результате этих иссле-

терны для поверхностных опухолей pTa (71%)

дований был сделан вывод о различных путях

и достоверно реже встречались при pT2-T4

прогрессии неинвазивных папиллярных опухо-

(5%;p<0,0001). Мутации же p53, наоборот,

лей и CIS [20].

достоверно чаще обнаружены приpT2-T4

В качестве примера инактивирующих му-

(47%;p<0,003). Полученные результаты позво-

таций можно рассмотреть мутации гена p53.

лили разделить опухоли на две группы с раз-

Белок p53 играет важную роль хранителя ге-

личным злокачественным потенциалом [25].

нома, в ответ на повреждение ДНК он запу-

Проведённые исследования позволили

скает механизмы, блокирующие клеточный

использовать данные о молекулярно-гене-

цикл, и механизмы апоптоза для удаления

тических повреждениях в клетках уротелия в

повреждённой клетки. Высокий уровень экс-

качестве системы молекулярных маркеров.

прессии этого белка удерживает клетку в G0/

Исследуя делеции хромосомы 9 и мутации и

G1-фазе клеточного цикла до исправления по-

делеции гена p53 в опухолях мочевого пузы-

вреждения ДНК с помощью систем репарации.

ря, A. Hartmannи соавт. [26] предложили схему

Благодаря этому значительно уменьшается

развития опухолей мочевого пузыря с учётом

вероятность накопления в организме потенци-

молекулярно-генетических повреждений. Ав-

ально опасных клеток, способных сформиро-

торы предположили, что развитие папилляр-

вать злокачественную опухоль. Мутации этого

ного рака с низким злокачественным потенци-

гена присутствуют примерно в 50% всех опу-

алом происходит при появлении и накоплении

холей человека.

в клетках делеций 9p/9q. Если в процессе

D. Esrig и соавт. [21] оценили статус гена

развития опухоли, на стадии гиперплазии или

p53 в опухолевых образцах 243 пациентов с

дисплазии произойдёт повреждение гена p53

инвазивным РМП, полученных в результате

в результате делеции 17p или мутации, то в

радикальной цистэктомии. Пациенты с по-

этом случае опухоль трансформируется в CIS

вреждённым геном p53 имели значительно

или приобретёт более высокую степень злока-

больший риск рецидивирования заболева-

чественности [26].

ния и характеризовались снижением общей

К эпигенетическим маркерам злокаче-

выживаемости. Эта взаимосвязь была наи-

ственного роста сегодня относят аномальное

более отчётливой у пациентов, опухоль кото-

метилирование регуляторных районов ге-

рых ограничивалась органом (pT1,pT2,pT3a)

нов-супрессоров. Считается, что эпигенетиче-

[21]. Существует ряд других работ, в которых

ские нарушения являются наиболее ранними

уровень мутантного p53 определяется имму-

и могут иметь место задолго до клинической

ногистохимически, причём накопление изме-

манифестации заболевания [27]. Инактивация

нённого белка происходит в ядре клетки. В

генов, регулирующих клеточный цикл, посред-

случае ядерной локализации белка мутации

ством аномального метилирования широко

в гене подтверждались секвенированием, т.е.

представлено при РМП. Для многих генов-су-

68

определением нуклеотидной последователь-

прессоров показано аномальное метилирова-

ности[22]. Показано, что увеличение концен-

ние в опухоли мочевого пузыря, но с различ-