5 курс / Онкология / Радиационная_онкология_Организация,_тактика,_пути_развития

15+4% пациентов. При лечении в режиме динамического фракционирования на фоне радиосенсибилизации метронидазолом эта величина составляла 54.5+2.4% ( 60 чел.). Без радиомодификации эта величина равна 50+2.9% (21

составляла 10.4+2.6%, 3-летняя - 7.4+2.6%. В основной группе эта величина составляла 40.1+2.6% и 31.6+2.6%, при смертности 59.9+2.6% ( 1-летняя ) и 68.4+2.7% (3-летняя), в группе сравнения - 89.6+2.6% и 92.6+2.6% ( Р<0.005).

Полная резорбция в результате дистанционной гамма-терапии рака ротоглотки в режиме динамического фракционирования у больных группы сравнения составляла 17+1.5%. Среди пациентов основной группы, которым лечение проводилось в режиме динамического фракционирования на фоне радиосенсибилизации метронидазолом, эта величина составила 64.2+2.5% (70 чел.). Без радиомодификации эта величина достигала лишь 56.1+2.7% (33 чел.). При лечении наиболее тяжёлой категории пациентов в режиме мультифракционирования полная резорбция достигалась у 34+3.9% (15) больных, значительная - у 38.6+3.9% (17) пациентов ( Р<0.005). Одногодичная выживаемость в основной группе составляла 44.6+2.1% против 13.4+2.4% в группе сравнения ( Р<0.005), 3-летний показатель составлял соответственно 38.2+2.2% и 8.9+2.9% ( Р<0.005). Смертность в течение первого года равнялась 55.4+2.1% в основной группе и 86.6+2.4% в группе сравнения ( Р<0.005), 3- летняя смертность составляла соответственно 61.9+2.2% и 91.1+2.1% ( Р<0.005). Основной причиной гибели больных была неизлеченность процесса, и в меньшей степени - прогрессирование регионального метастазирования.

Сочетано-лучевое лечение было проведено 306 больным основной группы , в том числе 135 по поводу рака слизистой дна ротовой полости, 112 - по поводу рака языка и 119 - по поводу рака губы. Дистанционное лечение в режиме среднего фракционирования проведено 35 (24.4%) больным раком слизистой дна ротовой полости, 11 (9.8%) пациентам - при раке языка и 14 (11.8%) - губы.

Следует заметить, что в последние годы (1994-96) в силу роста запущенности онкологических заболеваний, в том числе и рака орофарингеальной зоны, доля пациентов, которым возможно проведение сочетанолучевого лечения, сокращается. Способствует этому фактору и проблемы материального плана.

В режиме динамического фракционирования дистанционный этап проведен соответственно 83 (61.5%) , 85 (75.9%), и 92 (77.3%) пациентам , и режим мультифракционирования использован у 19 (14.1%) , 16 (14.3%) и 13 (10.9%) пациентов. В группу сравнения вошло 216 больных , в том числе 21 раком слизистой дна ротовой полости, 18 - раком языка и 177 - раком губы.

Катамнез прослежен у 79% больных основной группы и у 32% пациентов группы сравнения.

Из 135 пациентов, страдающих раком слизистой дна ротовой полости, дистанционный этап лечения в режиме среднего фракционирования проведен 33 (24.4%) больным, в режиме динамического фракционирования 83 (24.4%) больным, в режиме мультифракционирования - 19(14.1%). Из 112 больных раком языка дистанционный этап лечения проведен в режиме среднего фракционирования 11 (9.8%) больным, в режиме динамического - 85 (75.9%), в

140

режиме мультифрационирования - 16 (14.3%). При лечении 119 пациентов по поводу рака губы режим динамического фракционирования на дистанционном этапе лечения был применён 92 (77.3%) пациентам , мультифракционирование - 13 (10.9%), среднего фракционирования - 14 (11.8%) больным. Частота

остеомиелитов 5.9% остеомиелитов. В группе сравнения эти величины были равны 33.2%, в том числе лучевых язв - 19%, остеомиелитов - 14.2% ( Р<0.005).

При сочетано-лучевом лечении рака языка лучевые осложнения имели место у 9.8% (11 чел.) больных, в том числе у 5.3% (6 чел.) - лучевые язвы и у 4.5% (5 чел.) - остеомиелиты. В группе сравнения соответственно - 27.7%, в том числе язв - 16.6%, остеомиелитов - 11.1% (Р<0.01).

При лечении рака губы остеомиелитов не наблюдалось, а лучевые язвы встречались у 7.1% (6 чел.) больных основной группы и у 11.3% больных группы сравнения ( Р<0.01). Следует отметить , что частота осложнений не зависела от режима фракционирования, причиной их была неадекватность внутритканевой гамма-терапии.

Анализ динамики развития радиоэпителиита демонстрирует его меньшую выраженность и меньшую длительность в исследуемой группе больных, по сравнению с больными группы сравнения, а также эффективность воздействия лазеротерапии и применения курсов «Актовегина» на эти процессы.

Сочетано-лучевое лечение рака слизистой дна ротовой полости

сравнения это показатель был равен 47.6+5.4% .

При лечении больных с массивными распадающимися опухолями полная резорбция наблюдалась у 67.2+3.7% (19 чел.), разрушение более 50% объёма новообразования - у 31.4+3.7% (16 чел.).

Однолетняя выживаемость больных, лечившихся в традиционном режиме фракционирования (группа сравнения), составляла 60+4.1%, трёхлетняя выживаемость - 40+4.4%. В основной группе эти величины были соответственно равны 84+1.6% и 70.5+.8%. Смертность в основной группе была равна 16+1.6% и 29.5+1.8% ( через 1 и 3 года). В группе сравнения - 40.4+4.1% и 60.4+4.4%.

При сочетано-лучевом лечении рака языка и проведении дистанционного этапа лечения в режиме среднего фракционирования полная резорбция достигалась у всех (14) больных. При облучении на 1 этапе лечения в режиме динамического фракционирования с радиосенсибилизацией метронидазолом полная резорбция достигалась у 92.6+3.8% (50 чел.), без радиомодификации - у 84+5.1% (26 чел.).

В группе сравнения это показатель составлял 55.6+5.8%. При лечении в

141

(10 чел.), более 50% объёма опухоли разрушалось у 37.5+4.1% (6 чел.) наиболее тяжёлых больных.

1-летняя выживаемость больных раком языка в группе сравнения составляла 66.6+7.6%, 3-летняя - 44.4+5%. В основной группе эта величина составляла 86+1.9% и 59+1.9%, при смертности 14+1% ( 1-летняя) и 40.3+1.9% ( 3-летняя), в группе сравнения эти величины составляли 33.4+7.6% и 55.6+5% (

Р<0.005).

Полная резорбция опухолей губы при проведении дистанционного этапа лечения в режиме среднего фракционирования (как с радиомодификацией, так и без неё ) достигалась у всех больных (14 чел.). Полная резорбция при реализации дистанционного этапа в режиме динамического фракционирования на фоне радиосенсибилизации метронидазолом достигалась у 96+3.3% больных, без радиомодификации - у 90.3+3.1% ( 37 ) пациентов, в группе сравнения это показатель составлял 85.3+1%. При лечении наиболее тяжёлой категории пациентов в режиме мультифракционирования полная резорбция достигалась у 84+4.7% (11) больных, значительная - у 7.7+4.7% (1) пациентов. Одногодичная выживаемость в основной группе больных составляла 94.8+1.6% против 74.4+6.9% в группе сравнения ( Р <0.05). Трёхлетний показатель составлял соответственно 87.5+1.9% и 66.6+7.7% ( Р <0.05). Смертность в течение 1 года была равна 5.2+1.6% в основной группе и 26+6.9% в группе сравнения ( Р<0.05). Трёхлетняя смертность составляла соответственно 12.5+1.9% и 33.4+7.7% ( Р<0.05). Основной причиной гибели больных была неизлеченность процесса, и в меньшей степени - прогрессирование регионального метастазирования.

Лисовская М.Н. с соавт, 1983; Шентаев В.В. с соавт, 1987; Обухов В.В. с соавт.,1990). По нашим данным применение нетрадиционных режимов фракционирования на 25-30% снижало длительность лечения и , соответственно, затраты на лечение при очевидном увеличении его эффективности.

Таким образом, в настоящей главе продемонстрированы возможности применения дистанционных и контактных методов лучевого и сочетано-

Глава 8.

СОВРЕМЕННАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ И ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ШЕЙКИ МАТКИ.

(Глава написана совместно с к.м.н. Е.Ю.Кандаковой)

Несмотря на некоторые позитивные сдвиги с ранней диагностикой рака шейки матки (РШМ) благодаря проведению широкомасштабного скрининга, абсолютное число больных с запущенными формами заболевания (IIIA – IIIB,

142

IV стадии) увеличивается как в России и странах СНГ, так и большинстве государств Западной и Центральной Европы (Л.А.Ашрафян.,1994., В.В.Двойрин., Е.М. Аксель., Н.Н.Трапезников.,1996). Имеющийся на сегодняшний день арсенал методов лечения рака шейки матки не позволяет гарантировать от возникновения рецидивов и метастазов. И, несмотря на весьма далекие от желаемого результата лечения больных с местнораспространенным раком шейки матки, - лучевая терапия на сегодняшний день продолжает оставаться ведущим методом, причем у 75% пациенток и единственным [В.А.Титова., В.В.Горбунова.,1995., Л.А. Марьина., М.И.Нечушкин., О.А.Кравец.,1999).. Этот метод, несмотря на постоянное совершенствование терапевтических программ, не привел, тем не менее, к кардинальному снижению показателей смертности от рака шейки матки (Я.В.Бохман., В.Ф.Семиглазов., А.С. Вишневский.,1994., В.В. Горбунова.,1995].

Кроме того, при раке шейки матки, как и при других опухолях женской репродуктивной системы, сегодня наблюдается существенное «омоложение» контингента заболевших, со сдвигом пика заболеваемости на трудоспособный, социально и физиологически активный возраст, что делает проблему местнораспространенного рака шейки матки (МРШМ) не только медицинской, но и социально значимой (В.В. Горбунова., В.А. Титова..,1994.,Л.В. Демидова., А.И. Бойко., В.И. Борисов.,1997.) Более 25% молодых женщин умирают от прогрессирования заболевания на первом году, что обусловлено неизлеченностью первичной опухоли, а также развитием регионарных и отдаленных метастазов. Рецидив в зоне облучения возникает у 10 – 40% , а отдаленные метастазы у 35% пролеченных (Л.А.Марьина., О.А. Кравец., 1999.,). Подавляющее большинство рецидивов в зоне облучения возникает в течение первых двух лет после окончания лечения. Кроме того, 70 % больных с Ш стадией, 45% со II стадией и 24% с I стадией рискуют попасть в группу диссеминированных больных в течение первых 5 лет после радикального хирургического, комбинированного и лучевого лечения [Я.В. Бохман.,1987.,Ю.С. Сидоренко., Г.А.Неродо., Ю.Я. Васильева.,1999.,]. Все они имеют потенциальные показания для лекарственного лечения.

Анализ современного состояния проблемы позволяет признать, что сегодня формируется значительный контингент больных с МРШМ, для которого возможности эффективного специального лечения с обеспечением приемлемого качества жизни в рамках традиционных методов весьма ограничены . Это обуславливает необходимость поиска новых подходов к терапии таких больных с рациональным использованием всех возможных компонентов противоопухолевого воздействия, в том числе – существенным повышением роли системной лекарственной терапии на первом этапе комбинированного и комплексного лечения запущенных форм рака шейки матки (А.М.Гарин.,2000., В.А.Титова.,1997 Л.А. Марьина.,.1999., Buxton E.,Meanwell .,1989., Brader K.R.,1999].

8.а. Краткая история лекарственного лечения рака шейки матки.

Основы лекарственной терапии рака шейки матки были заложены в 1968

1974 году были представлены результаты проспективного рандомизированного исследования, в котором показана высокая эффективность применение

143

гидроксимочевины в качестве радиосенсибилизатора у больных IIB и IIIB рака шейки матки (F.Stehman..,1974). На сегодняшний день, по мнению многих авторов, гидроксимочевины по-прежнему остается препаратом выбора в качестве дополнения к лучевой терапии при лечении больных местно-

распространенным раком шейки матки (F.Stehman., 1993., P.G.Rose.,1994).

Первый опыт использования монохимиотерапии дал противоречивые результаты(J.Goldie., 1979., J.Chauvergne.,1988). Препараты вызывали много побочных реакций, которые оказывали крайне неблагоприятное влияние на общий лечебный эффект. Проводить адъювантную полихимиотерапию считалось нецелесообразно, так как:

вследствие облучения облитерируются сосуды и нарушается кровоснабжение в опухоли, что приводит к существенным нарушениям транспорта в опухолевые клетки цитостатиков.

облучение тазовых костей уменьшает резервы костномозгового кроветворения и невозможно использовать достаточные дозы цитостатиков.

у больных после лучевой терапии рак шейки матки часто обнаруживаются почечные повреждения.

Эти побочные эффекты радиации мешали активному проведению химиотерапии, ухудшали ее переносимость. В литературе сообщалось так же о перекрестной резистентности опухолевых клеток к радиации и алкилирующим агентам ( A.A.Coldman., J.Goldie.,1979). Поэтому в 80 – х годах рак шейки матки считался резистентным к лекарственной терапии. Но уже в те годы ряд авторов в своих публикациях считали целесообразным применять комбинированные методы лечения у больных молодого возраста с большим объемом первичной опухоли ( M. Friedlander., R.R. Kuske 1984., K.R. Brader., M.Morris., 1979).

Анализ литературных днных показывает, что начиная с 1989 года зарубежные онкологи, а несколько позже и отечественные стали сторонниками комплексного подхода к лечению МРШМ с заранее неблагоприятным исходом

(E. Buxton..,1989., S. Boncatto.,.1989.,A.F.Burnet .,1999). В 90 – х годах в потоке публикаций об отрицательных результатах пробиваются лечения появляются отдельные сообщения об ответе этой опухоли на комбинированную терапию. Все эти открытия способствовали развитию системных методов воздействия на злокачественный процесс с целью элиминации отдалённых опухолевых метастазов и, таким образом, достижения максимального радикализма в лечении(R.E.Colman.,1985., G.Zenetta.,1989., R.Symonds.,1983).

Эффективность лекарственного лечения при запущенных формах рака шейки матки изучается в последнее десятилетие достаточно широко. В настоящее время применение лекарственной терапии оправдано у 65 % онкологических больных, так как при изучении процессов метастазирования было показано, что отдаленные микрометастазы могут присутствовать у 30 % пациенток с первичным раком шейки матки, даже на его ранних стадиях

(Я.В.Бохман .,1987.)

Несмотря на то, что химиотерапия является достаточно токсичным методом, позитивное значение, достигаемое с помощью ее лечебного эффекта, значительно превышает негативные последствия. Сочетание индукционной полхимиотерапии и последующей сочетанной лучевой терапии делает этот метод незаменимым особенно для больных с выраженной клинической симптоматикой . Полученные позитивные результаты позволили рекомендовать

144

химиотерапию как дополнительное лечение до лучевой терапии, а также для профилактики развития отдалённых метастазов и местных рецидивов (T.C Chang.,1999., J. Chauvergne.,1988., H.M.Keys.,1999).

Первоначально ее применение ограничивалось местнораспространенными неоперабельными формами РШМ, но по мере накопления и анализа клинических данных она стала использоваться и при операбельных формах заболевания .(H.M. Keys., 1999., J.Fiorica., 1999) При проведении индукционной ( вводной) химиотерапии мы имеем возможность оценить ее клиническую эффективность и, соответственно, при отсутствии ответа опухоли на проводимую терапию применить альтернативные программы лечения. Преимуществом индукционной химиотерапии является сочетание местного воздействия на опухоль с системным - на микрометастазы. Данные зарубежной и отечественной литературы свидетельствуют о накоплении положительного опыта по её применению. Анализ исследований, проведенных рядом авторов при сравнении продолжительности жизни всех больных с МРШМ, рандомизированных для лечения оцениваемым методом (индукционная системная полихимиотерапия), с продолжительностью жизни пациентов, получавших стандартную лучевую терапию показал, что полный регресс всех опухолевых очагов – CR, частичный регресс или уменьшение размеров более чем на 50% - PR, стабилизация процесса или уменьшение размеров менее чем на 50% - NC, достоверно больше при «системных» воздействиях . В результате в настоящее время в практической деятельности при этой патологии используется не менее 20 препаратов.

Арсенал противоопухолевых агентов, эффективных при РШМ, пополняется практически ежегодно (G.Zenetta., 1999 A.Oosterom.,1993.,Y. Shimizi 1988., A.M.Murad.,.1998) Из - за неудовлетворительных отдаленных результатов химиотерапии РШМ включен в состав сигнальных опухолей при проведении II фазы изучения новых препаратов. Таким образом, сложность, неоднородность этой патологии, нерешенность проблемы целом и неуклонно нарастающая заболеваемость обуславливает сохраняющийся повышенный интерес к системной лекарственной терапии данной патологии.

8.б.Прогнозирование и основные принципы выбора терапии.

Результаты основного показателя эффективности лучевой терапии - пятилетней выживаемости больных раком шейки матки свидетельствуют о явном прогрессе в борьбе с этим новообразованием, в особенности, по сравнению с большинством опухолей других локализаций. Тем не менее, несмотря на проведенное лечение, 30 - 45 % больных погибают от прогрессирования основного заболевания на первом году после лучевого лечения (В.В, Горбунова.,1985., О.А. Кравец.,1996., Л.В.Демидова.,1997) . Среди них с каждым годом увеличивается доля больных репродуктивного

145

возраста (В.В.Двойрин.,1996., Lalit Kumar.,1997., A.Marants., 1998) Рядом исследователей были предприняты попытки выявления факторов, коррелирующих с прогнозом заболевания и продолжительностью жизни больных. При этом обоснованный прогноз заболевания позволяет радиологу решить кардинальные вопросы применения нетрадиционных режимов облучения для ускорения сроков достижения непосредственного лечебного эффекта:

1.Молодой возраст пациенток является уже плохим в плане прогноза фактором. У данной категории больных, как правило, опухоль инфильтрирует параметральную клетчатку с двух сторон, связочный аппарат таза и влагалищную трубку на всем протяжении .

2.При эндофитной форме роста опухоли отмечаются менее благоприятные результаты комбинированного и сочетанного лучевого лечения. Частота регионарных метастазов повышается более чем в 2 раза. По мере роста и прогрессии первичной опухоли частота лимфогенного метастазирования также резко возрастает. При локализации опухоли в шеечном канале прогноз на всех стадиях существенно ухудшается .

3. Один из наиболее неблагоприятных прогностических признаков - метастазы в регионарных лимфатических узлах. Поражение лимфатических узлов таза при раке шейки матки 1«б» стадии снижает эффективность двухлетнего излечения с 84,6 % до 50%, а пятилетнего с 89,9.% до 54,6%. Комбинированное и сочетанное лучевое лечение рака шейки матки I стадии без поражения лимфатических узлов обеспечивает стабильно высокие результаты как в течение 5, так и 10 - летнего периода. Высокая частота локальных рецидивов при раке шейки матки II стадии является причиной различий в результатах 5 и 10-летнего наблюдения. Это обусловлено морфологическим строением опухоли и, прежде всего снижением дифференцировки плоскоклеточного рака

4.Существенное ухудшение прогноза связывают с величиной опухоли, ее объемом и глубиной прорастания в строму шейки матки.

(Я.В. Бохман., В.Ф Семиглазов.-1994., В.В. Горбунова.-1995., Л.А Марьина.- 1999., J.Curtin.- 1998., R.E.Coleman 1985).

Прогностическое значение перечисленных параметров представлено в таблице, причем термин «благоприятный прогноз» имеет условное обозначение, предполагая только то, что прогноз для данной группы больных чуть лучше в смысле продолжительности жизни по сравнению с другой.

146

147

диагностированы ни в одном случае. Распространённые опухоли III стадии среди пациенток молодого возраста диагностировали у 88%. По морфологическому строению преобладающим был плоскоклеточный рак шейки матки - 95,4 % больных. Характеристические особенности первичной опухоли: форма роста, тип распространения на своды и стенки влагалища, вовлечение в процесс мочевыделительной системы, параректальной и паракольпальной клетчатки - существенно осложняют условия проведения ведущего компонента лучевого лечения - внутриполостной гамма - терапии, а так же подтверждают целесообразность изучения влияния индукционной полихимиотерапии у данного контингента больных, на первом этапе специального лечения.

Первичная опухоль у больных МРШМ имела экзофитную форму роста у 18,9 % больных. При этом размеры опухоли более 6 - 7 см были идентифицированы у 64 % леченных. Эндофитные формы роста первичной опухоли были диагностированы у 31,3 % больных и характеризовались невозможностью зондирования полости матки из - за обтурации цервикального канала даже после подведенных к очагу поглощённых доз от дистанционной гамма - терапии в диапазоне 18 - 20 Гр., что в сочетании с симптомами профузного кровотечения потребовало принятия нетрадиционных решений планирования и проведения лучевой терапии, а так же привлечению полихимиотерапии на первом этапе. Смешанные формы роста первичной опухоли, с образованием кратерообразных язв, коническим сужением верхней трети влагалищной трубки за счет циркулярной инфильтрации сводов, диагностированы у 49,8% больных. Такая форма распространения первичной опухоли у пациенток молодого возраста в значительной мере определяла дальнейшую программу сочетания лекарственной и лучевой терапии в рамках

2.Сформулированы факторы, требующие коррекции доз и режимов во

избежание тяжелых осложнений.

На первом этапе комбинированного и комплексного исследования выполнялась индукционная полихимиотерапия в трех терапевтических режимах. Количество курсов варьировало от 1- 3.

При плоскоклеточном раке шейки матки:

I схема:

1.Ломустин 120 мг в 1 - ый день перорально.

2.5 - фторурацил по 500 мг со 2 - го по 6 - й день внутривенно.

3.Цисплатин по 100 мг внутривенно капельно на 7 – й день, после предварительной премедикации и водной нагрузки

схема LFP

ломустин 120 мг 7день в 1 день

per os

148

7день

II схема

1.5 - фторурацил по 500 мг с 1 - 5-й день внутривенно.

2.Доксорубицин 60 мг на 6-й день внутривенно струйно на физиологическом растворе.

3.Цисплатин 100 мг на 7-е сутки внутривенно капельно с предварительной премедикацией и водной нагрузкой

III схема проводилась при аденогенном раке шейки матки:

1.Доксорубицин 60 мг внутривенно струйно на физиологическом растворе в 1- й день.

2.Цисплатин 100 мг внутривенно капельно с предварительной водной нагрузкой и премедикацией на 2 - е сутки

3.Циклофосфан 200 мг внутримышечно с 3 по 7 -й день.

149