3 курс / Патологическая физиология / Патофизиология методичка
.pdf
Общая патофизиология клетки
Повреждение клетки — ЭТО генетически детерминированные или приобретенные ИЗМЕНЕНИЯ
метаболизма, физико-химических параметров, конформации макромолекул, структуры клетки, ведущие к нарушению ее жизнедеятельности.
Этиологические факторы
Физические |
Химические |
воздействия: |
факторы: |
• механические, |
• производственные |
• температурные, |
вещества, |
• лучевые, |
• пестициды, гербициды; |
• электрические, |
• кислоты, щелочи; |
• электромагнитные, |
• лекарственные препара- |
• осмотические... |
ты… |
|
Клетки в поле |
|
разнообразных воздействий |
Оценку таких изменений [их патогенетическое (–) и/или саногенети-
ческое (+) значение] для жизнедеятельности организма больного, в конечном итоге, осуществляет врач
в зависимости от конкретных обстоятельств развития болезни: эти-
ологических факторов, реактивности организма, а также — масштабности повреждений клеток, выпол-
няемой ими функции и т. д.
Делящаяся клетка весьма уязвима
Биологические
факторы:
•вирусы,
•бактерии,
•простейшие однокле-
точные,
•прионы,
•инфекционные экзо- и эндотоксины,
•биологически актив-
ные вещества организ-
ма человека.
Условные (в т.ч. психогенные) раздражители
Этиологические факторы могут реализовать свое патогенное влияние на клетку прямым путем или опосредован-
но: через нервную систему,
изменения кровоснабжения клетки, биологически активные вещества, отклонения рН среды и других физико-хими-
ческих параметров…
Первичные
(наследственные)
Специфические
(только при данных воздействиях)
Тотальноклеточные
Обратимые
(отек клетки, набуха- 
ние митохондрий...)
Виды повреждения клеток
Вторичные
(приобретенные)
Неспецифические
(при различных воздействиях)
Парциальные
(отдельных
структур)
Необратимые
(фрагментация, некроз, апоптоз)
Примеры
противоречивости интрацеллюлярных изменений, характеризующих повреждение клетки:
В условиях гипоксии переход на анаэробный гликолиз (энергодефицит), с одной стороны, приводит к снижению функциональной активности (–), а с другой — обуславливает возможность более продолжительного сохранения структурной целостности клетки (+);
В условиях патогенного воздействия ксенобиотиков активация процессов перекисного окисления липидов, с одной стороны, способствует их обезвреживанию
(+), а с другой — может вызывать повреждение собственных мембран (–);
Активация лизосомальных ферментов при воздействиях повреждающих факторов, с одной стороны, может способствовать их инактивации(+),ас другой—вызыватьау- токаталитические процессы (–); 
Набухание митохондрий, с одной стороны, приводит к увеличению теплообразования и активации ферментов (+), а с другой — к уменьшению образования макроэргов (–)…
33
Общетиповая реакция клетки на повреждающие воздействия
О
б
м
1 |
|
|
|
|
|
|
|
нс |
по |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
рт |
ный |
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
-тра |
|
|
м |
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
о |
|
ница |
е |
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
н |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
а |
|
|
ро |
|
м |
|
|
е |
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
п |
|
|
|
|
|
|
|
|
х |
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
е |
|
|
|
|
|
о |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
р |
|
|
|
|
|
|
|
с |
|
|
|
а |
|
||||
|
|
|
|
и |
|
|
|
|
|
|
т |
|
|
н |
||||||
|
|
м |
б |
|
н |
|
|
|
|
|
|
|
|
и |
|
|
з |
|||
|
|
|
е |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
М |
е |
|
|
ч |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
м |
и |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
м |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
б |
||
|
|
|
и |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
е |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
м |
|||
|
|
е |
л |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
р |
||
|
в |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
а |
|
|
у |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
н |
( |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
) |
2
|
|
|
|
|
|
|
|
|
гетичес |
к |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
ер |
|
|
и |
й |
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
н |
|
|
|
ма |
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
э |
|
|
|
т |
|
|
|
|
м |
|
|
|
|||||
|
|
|
- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
о |
|
|
|
|
|
к |
ро |
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
и |
|
э |
|
|
|
е |
|
|||||||
|
н |
|
|
|
|
ц |
|
|
|
|
р |
|
|
х |
|
|||||
|
|
|
и |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
н |
|
|
ф |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
г |
|
|
а |
||||
е |
|
|
е |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
о |
|
н |
|||
|
д |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
в |
|
и |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
) |
||||
|
|
( |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
з |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
м |
«circulus vitiosus» в клеточной патологии
«Вся патология — есть патология клетки…» Р. Вирхов
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
с |
|
|
|
4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
иче ки |
й |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ит |
|
м |
е |
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
л |
|
|
|
|
х |
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
а |
|
|
|
ац |
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
т |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
а |
|
|
|
|
из |
|
|
|
|
а |
|
|
|||
|
|
|
к |
|
|
|
|
|
|
ия |
л |
|
|
|
н |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
л |
|
и |
|
|
|||||||
|
|
о |
|
|
|
|
|
и |
|
|
|
|
|
|
и |
||||
|
|
|
|
|
|
б |
|
|
|
|
з |
|
|
|
з |
||||
|
т |
|
|
|
а |
|
|
|
|
|
|
о |
|
|
|||||
у |
|
|
т |
|
|
|
|
|
|
|
|
с |
|
м |
|||||
|
|
с |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
о |
|
||||
А |
|
|
е |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
м |
|||
|
|
д |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
) |
|
|
|
( |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
й мех |
ан |
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ны |
|
и |
з |
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
н |
|
|
|
|
|
|
м |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
о |
|
|
жания |
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
И |
|
|
|
к |
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
р |
|
|
а |
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
е |
|
|
|
|
л |
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
д |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
о |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ь |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
с |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ц |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
е |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
и |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
я |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
е |
н |
и |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
в |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
и |
ч |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
к |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
л |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
е |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
т |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
л |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
е |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
к |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
в |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
е |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
у |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
( |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
орный м |
ех |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
т |
|
|
а |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
п |
|
|
|
|
|
|
н |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
5 |
|
|
|
|
|
|
е |
|
|
|
|
|
|
|
|
и |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
ц |
|
|
|
|
ства и св |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
е |
|
|
|
|
|
о |
|
|
|
|
з |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
Р |
|
|
|
|
че |
|
|
й |
с |
|
|
|
м |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
и |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
л |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
о |
|
|
|
ные |
ра |
|
|
|
тв |
р |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
к |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
я |
|
|
|
|
ор |
сс |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
т |
|
|
т |
|
|
|
|
е |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
и |
|
|
|
|
п |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ц |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
е |
|
|
|
|
|
|
|
р |
|
|
|
е |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
н |
|
|
ц |
|
|
|
|
|
|
|
|
о |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3 |
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
е |
|
|
|
|
е |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
с |
т |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
й |
|
п |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
н |
|
|
|
|
р |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
т |
|
о |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
т |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
в |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
м |
е |
|
|
о |
с |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
а |
о |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
з |
|
|
|
п |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
р |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
и |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
в |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
( |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
, |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Из
м
е
|
т |
не |
|
ге |
|
я |
|
и |
|
н |
|
е |
|
н |
|
и
ч
е
с
к
о
й
6
про г р
а
м м ы
Их — 6!!! общетиповых механизмов реагирования клеток на различные воздействия:
•Каждый из них в отдельности «противоречив» для жизнедеятельности клетки (т.е. одновременно может иметь патогенетическое и саногенетическое значение — при различных критериях оценки).
•Все они взаимосвязаны (формируют так наз. «circulus vitiosus» — порочный круг в клеточной патологии).
•Вхождение в порочный круг — это и есть общая неспецифическая реакция клетки на патогенные воздействия!!! (в отличие от 5 и 6 1, 2, 3 и 4 механизмы всегда патогенетически значимы).
•Попадание в порочный круг возможно через любой из 6 «входов».
•Патогенетическая терапия (на клеточном уровне!) самых разнообразных болезней заключается в прерывании общетипового порочного круга.
34
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Основные механизмы повреждения клетки
Модель клеточной мембраны
гликолипиды полисахариды
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
интегральный |
|
периферические |
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
белок |
|||
белки |
|
|
|
белковая |
||||||
|
холестерин |
|
|
|||||||
|
|
|
глобула |
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
молекулы фосфолипидов |
|
|
|
|
|||||
|
|
|
Механизмы прямого |
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
Механизмы развития ионного |
|||||
Механизмы активации |
|
повреждения мембран: |
|
|
дисбаланса: |
|||||
1. Активация перекисного |
|
|
||||||||
аутокаталитических |
|
|
• Нарушение проницаемости |
|||||||
|
окисления липидов; |
|
|
|||||||
процессов (дестабили- |
|
|
|
мембран; |
||||||
2. Активация эндогенных |
|
|
||||||||
зации лизосом): |
|
фосфолипаз; |
|
|
|
|
• Развитие энергодефицита; |
|||
Проницаемость мем- |
|
|
|
|
|
• Нарушение метаболизма |
||||
3. Растяжение (осмотичес- |
|
|
||||||||
бран; |
|
кое) мембран; |
|
|
|
|
( распад гликогена, |
|||
Энергодефицит. |
|
|
|
|
|
катаболизм белка, |
||||
4. Адсорбция на мембра- |
|
|
||||||||
|
|
|
|
расстройства кислотно- |
||||||
|
|
|
нах поликатионов и ам- |
|
|
|||||
|
|
|
фифильных соединений. |
|
основаниевого равновесия…) |
|||||
Так выглядит поверхность клетки, «атакованной» |
|
|
|
|
А так выглядит лунная поверхность |
|||||
фактором роста (Ин-т цитологии АН РФ) |
|
|
(Крымская астрофизическая обсерватория) |
|||||||
|
|
|
|
|
Механизмы развития |
|
|
|
|
|
Механизмы нарушения |
|
энергодефицита: |
|
|
|
|
|
|
|
рецепции: |
|
Снижение транспорта О2 |
|
Механизмы |
|
|
• |
Синтез/разрушение ре- |
|
и субстратов окисления через ци- |
|
нарушения генома: |
||
|
|
цепторов |
|
толемму |
|
• Мутации; |
||
|
• Изменения свойств рецеп- |
|
Нарушение депонирования |
|
• Внедрение |
|||
|
|
торов (конформация, блок |
|
субстратов окисления и их моби- |
|
чужеродной |
||
|
|
лигандами, нарушения |
|
лизации |
|
генетической |
||
|
|
среды — ионный дисба- |
|
Уменьшение процессов |
|
информации; |
||
|
|
ланс, |
рН) |
|
окисления |
|
• Эпигеномный |
|
|
• Пострецепторные измене- |
|
Разобщение процессов окисления |
|
механизм |
|||
|
|
ния ( |
внутриклеточная |
|
Нарушение транспорта |
|
( активность |
|
|
|
передача рецепторного |
|
макроэргов |
|
нормальных |
||
|
|
сигнала) |
|
Снижение утилизации макроэргов |
|
генов). |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
35
Перекисное (свободно-радикальное) окисление липидов
Пути использования |
Оксидазный = О2 + 4ē |
Н2О |
|||||
кислорода: |
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
||
О2 |
|
АТФ |
АТФ |
АТФ |
|||
О2 О2 |
|
|
Активные формы кислорода |
||||
|
|
|
|||||
Оксигеназный = О2 + 1ē; О2 + 2ē; О2 + 3ē |
|
||||||
Антиоксидантная |
Оксидантная |
|
|
|
|
|
|
система |
система |
|
|
|
Источники электронов: |
||
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
+1ē |
|
|||
|
|
|
|
гидрохиноны, тиолы, флавины, |
|||
Акцепторы электронов |
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
катехоламины, ксантин… |
|||
(витамин К, токоферол) |
Ō2 |
Ферменты образования активных форм О2: |
|||||
Акцепторы Ō2 (метионин) |
|||||||
|
НАДФ-оксидазы, ксантиноксидаза, Р450, |
||||||
супероксидный анион радикал |
альдегидоксидаза… |
||||||
|
|
||||||
Супероксиддисмутаза — |
+ 2ē |
|
|
||||
ингибитор Ō2 |
|
|
|
|
Факторы-активаторы ПОЛ: |
||
Каталаза, пероксидаза — |
Н2О2 |
|
|
|
• гипоксия (ишемия); |
||
|
|
|
• ионизирующая радиация; |
||||
инактиваторы Н2О2 |
перекись водорода |
• стресс; |
|
||||
Эндогенные ловушки ОН– |
+ 2ē |
• авитаминоз Е; |
|||||
• гипервитаминоз Д; |
|||||||
(алифатические спирты, |
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
• гипербарическая оксигенация. |
|||
токоферол, стероидные гормоны, |
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|||
витамин С) |
ОН– |
|
|
|
|
|
|
гидроксильный
радикал
HОО |
HОО |
образование гидроперекисей фосфолипидов — начальный этап процесса ПОЛ
Перекисное окисление липидов (ПОЛ) — это разветвленная цепная реакция, идущая с участием активных форм
кислорода (свободных радикалов):
•участвует в обновлении клеточных мембран (регуляции липидного состава мембран);
•влияет на активность мембрано-
связанных ферментов;
•участвует в синтезе простагландинов, лейкотриенов;
•участвует в процессах эндоцитоза, фагоцитоза…
ПОЛ играет существенную роль в патогенезе опухолей, атеросклероза, ишемических повреждений сердца, мозга, почек,
в развитии стресса — «свободно-радикальные болезни»
36
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
«Порочные круги» в клеточной патологии
Гипоксия, |
|
|
Вход Н+ в МХ |
|
|
Набухание |
Вход К+ в МХ |
|
|||
ишемия… |
|
||||
|
митохондрий (МХ) |
|
Катионная проницаемость |
||
|
Разобщение |
|
|
|
|
|
биоокисления |
|
«Сirculus |
Разрушение липидного |
|
Вхождение |
Синтез |
АТФ |
|||
бислоя мембран |
|||||
vitiosus» |
|||||
в порочный |
|
|
митохондрий |
||
круг |
|
|
|
||
Выключение |
|
|
Активация |
||
|
ионных |
|
|
||
|
|
|
фосфолипаз |
||
|
насосов |
|
|
||
|
|
|
|
||
|
|
Внутриклеточная [Са++] |
|
||
|
(просачивание Са++ из внеклеточной среды, |
||||
Мицеллы детергентов |
Депонирование Са++ в ЭПР) |
||||
|
|
Кинк = дефект бислоя |
|||
(жирные и желчные кислоты, |
|
|
|||
билирубин…) |
Белок в мембранном бислое |
низкомолекулярные |
|||
|
вещества |
||||
Комплекс белка
с детергентом, удаленным из мембраны
Поликатионные белки (гистоны...), Са++ и др.
каналоформеры
Кластер =
ионный канал
Механизмы повышения |
проницаемости мембран |
Разрушение липидного бислоя лизосом
Высвобождение |
|
|
|
фосфолипаз |
|
|
|
|
«Сirculus |
Высвобождение |
|
|
жирных кислот, |
||
|
vitiosus» |
||
Дестабилизация лизосом |
лизофосфатидов |
||
|
|||
|
Активация ПОЛ |
|
37
Внутриклеточные эффекты кальция
|
|
Са++ — маркер тяжести |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
повреждения клетки |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
(чем больше содержание |
|
|
|
|
|
|
|
Стресс |
|
|
|
|
|||||||||||||
кальция в клетке, тем тяжелее |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
|
|
ее повреждение) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Опосредованное |
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
патогенное воздействие |
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
на клетку |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Гормоны, медиаторы |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
Са++ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
b-адрено- |
|
|
|
|
|
Са++-мобилизи- |
b-адрено- |
|||||||||||||||||
|
|
|
рецептор |
|
|
|
|
|
рующий рецеп- Фосфолипиды |
рецептор |
|||||||||||||||||
|
|
|
G |
|
|
|
|
|
тор |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
G |
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
G |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
АЦ |
|
|
|
|
|
Фосфолипаза С |
|
|
|
|
|
|
Аденилат- |
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
фосфатидилинозитол |
|
циклаза (АЦ) |
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
АТФ |
|
|
|
|
инозитол- |
|
|
фосфатидилхолин |
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
диацил- |
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
трифосфат |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
глицерол |
||
|
|
|
цАМФ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
арахидоновая кислота |
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
цАМФ-зависимая |
|
|
|
|
ЭПР |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
протеинкиназа |
|
|
|
|
(Са++) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
простагландины |
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
фосфолипаза А2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
цито- |
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ограничение актива- |
|
|
протекторное |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
липазы |
|
|
Са++ |
|
|
ции адренергической |
|
|
(мембрано- |
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
системы ( высвобож- |
|
|
стабилизи- |
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
дение медиатора из |
|
|
|
рующее) |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
терминалей) |
|
|
|
действие |
|||||||
Стимулирует аутокаталитические процессы (
активность фосфолипаз, протеаз, эндонуклеаз и др. ферментов)
Активирует процесс перекисного окисления липидов (
образование эндоперекисей простагландинов)
Увеличивает проницаемость мембран для ионов Nа+, К+, Н+
Уменьшает образование макроэргов (разобщает процессы биоокисления)
Активирует процесс сокращения и задерживает процесс расслабления сократительных белков
Воздействует на активность мембраносвязанных белков
38
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Синтез и эффекты оксида азота (NO)
Активация эндотелиальной, нейрональной, макрофагальной NO-синтазы
|
|
Ишемия, гипоксия головного мозга, |
«NO — фактор |
|
|
|
|
||||||
|
|
|
стресс и т.д |
|
|
|
|
||||||
|
|
Увеличение синтеза возбуждающих |
|
патогенеза!» |
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
NO |
аминокислот (глутамат, аспартат, |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
L-гомоцистеинат и др.) |
|
Нитраты/нитриты |
|
|
|
|
||||||
образования |
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
Активация |
|
(пищевые продукты, |
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
питьевая вода…), |
|
|
|
|
|||||
|
|
|
NMDA-рецепторов |
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
медикаменты |
|
|
|
|
|||||
|
|
(подкласс глутаматных рецепторов) |
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
(нитроглицерин …) |
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
путь |
|||||
путь |
Раскрытие NMDA-зависимых |
|
|
+е– |
|
|
|
|
|||||
|
|
|
Ca++/Na+ каналов |
|
NO3 (нитратный ион) |
|
зный |
||||||
Синтазный |
Увеличение поступления Са++ |
|
|
|
|
|
NO2– |
нитроредукта |
|
||||
|
|
|
в нейроны |
|
|
|
|
|
|
ния |
NO |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
Активация Са++-кальмодулин |
|
|
+е– |
|
образова |
|
|
||||
|
|
|
зависимой NО-синтазы |
|
NO |
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
(нейрональной) |
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
L-аргинин |
|
|
|
|
|
+ супероксидный анион |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
радикал |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Пероксинитрит (ОNОО–) |
||||
|
|
Базовые (физиологические) эффекты |
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
супероксиддисмутаза |
|||||||
|
|
[при конститутивной NO-синтазы]: |
|
|
|
|
|||||||
• расслабление гладких мышц сосудов сердца и др. |
|
|
Нитротирозин |
|
|
|
|||||||
органов и тканей (вазодилатация); |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
• активация растворимой гуанилатциклазы тромбоци- |
|
|
|
|
|
|
|
||||||
тов ( адгезии/агрегации тромбоцитов); |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
• активация синтеза «белков теплового шока» HSP- |
|
Патогенные эффекты |
|||||||||||
70 (цитопротекторное действие); |
|
|
|
[при индуцибельной NO-син- |
|||||||||
• ингибирование клеточной пролиферации в стенке |
тазы ]: |
|
|
|
|
||||||||
сосудов (антисклеротическое действие); |
|
|
|
• |
окисление белков, липи- |
||||||||
• влияние на пластические процессы, синтез и сек- |
|
дов; |
|
|
|
|
|||||||
рецию нейромедиаторов в нейронах; |
|
|
|
• инактивация ферментов |
|||||||||
• цГМФ выход Са++ (из нейрона) |
|
|
|
|
|
(в т.ч. митохондриальных); |
|||||||
|
YES |
«NO — фактор |
|
|
|
• |
проницаемость мембран |
||||||
|
|
|
|
|
|
(набухание нейронов); |
|
||||||
|
саногенеза!» |
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
• повреждение ДНК (апоптоз, |
||||||||
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
Дефицит |
|
|
|
опухолевая трансформация |
||||||
|
|
|
NO |
|
|
|
клетки). |
|
|
|
|
||
YES
#Артериальная гипертензия (системная)
#Легочная гипертензия (прекапиллярная)
#Диабетическая ангиопатия…
39
Апоптоз
Апоптоз — генетически программируемая энергозависимая форма гибели клеток.
Избыточность/недостаточность апоптоза рассматривается как важный патогенетический фактор развития самых разнообразных болезней: аутоиммунных форм патологии
(тиреоидит Хашимото, сахарный диабет), опухолей, инфекционных болезней (вирусный гепатит…), СПИДа, нейродегенеративных заболеваний (болезни Альцгеймера и
Паркинсона, боковой амиотрофический склероз), инфаркта миокарда…
I стадия
Инициация апоптоза
вне- и внутриклеточными
сигналами
II стадия
Включение генетической программы апоптоза
Сигналы — инициаторы апоптоза
•Дефицит факторов роста (цитокины, гормоны)
•Возбуждение FAS-рецепторов белками семейства ФНО (фактор некроза опухолей)
•Повреждение ДНК (ионизирующая радиация, вирусы, активные формы кислорода)
•Нарушения метаболизма (цитохром С, АТФ поврежденной клетки) …
Экспрессия генов — индукторов апоптоза:
Репрессия генов —
Bad, Bcl-xS, Bax,
ингибиторов апоптоза:
c-jun, Apaf-1, P53
Bcl-2, Bcl-XL, Bc12…
|
III cтадия |
G-белок фосфолипазаС диацилглицерол/инозитол- |
||||||||||
|
Реализация |
|||||||||||
|
трифосфат |
вхождение Са++ в клетку |
|
|
|
|
|
|
||||
|
генетической |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
программы |
|
|
Активация аспартатспецифи- |
|
|
|
Активация |
||||
|
апоптоза |
|
|
ческих цистеиновых протеаз — |
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
эндонуклеаз |
||||||
|
|
|
|
|
(«caspases») |
|
|
|
|
|||
|
фрагментация ДНК, |
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
деградация пуринов |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
деструкция |
|
разрушение ядерных |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
фагоцитоз |
|
|
белков цитоскелета |
белков (структурных и ре- |
|||||||
|
апоптозных тел |
|
|
|
|
гуляторных ) |
||||||
|
без повреждения |
Флюоресцентная микроскопия: |
|
|
|
|
|
|
||||
|
тканей |
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Апоптозные тела |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(фрагментация |
|
|
Нормальные |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ядер гепатоцитов |
|||
|
ядра |
|
|
|
|
|
|
|
|
и конденсация |
||
|
гепатоцитов |
|
|
|
|
|
|
|
|
хроматина) |
||
Признаки
апоптоза
Нормальная ДНК
Фрагментация ДНК при апоптозе — «ДНК-лестница», выявляемая с помощью электрофореза
40
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Перекисное (свободно-радикальное) окисление липидов
Пути использования |
Оксидазный = О2 + 4ē |
|
|
Н2О |
||||||||
кислорода: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
О2 |
|
|
|
АТФ |
АТФ |
АТФ |
||||||
О2 О2 |
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
Активные формы кислорода |
||||||||
|
|
Оксигеназный = О2 + 1ē; О2 + 2ē; О2 + 3ē |
||||||||||
Антиоксидантная |
Оксидантная |
|
|
|
|
|
|
|
||||
система |
система |
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
+1ē |
|
Источники электронов: |
||||
Акцепторы электронов |
|
|
|
|
|
гидрохиноны, тиолы, флавины, |
||||||
|
|
|
|
|
катехоламины, ксантин… |
|||||||
(витамин К, токоферол) |
Ō2 |
Ферменты образования активных форм О2: |
||||||||||
Акцепторы Ō2 (метионин) |
||||||||||||
|
НАДФ-оксидазы, ксантиноксидаза, Р450, |
|||||||||||
|
|
супероксидный анион радикал |
альдегидоксидаза… |
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|||||||
Супероксиддисмутаза — |
|
+ 2ē |
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
||||||||
ингибитор Ō2 |
|
|
|
|
|
Факторы-активаторы ПОЛ: |
||||||
Каталаза, пероксидаза — |
Н2О2 |
|
|
|
• гипоксия (ишемия); |
|||||||
|
|
|
• ионизирующая радиация; |
|||||||||
инактиваторы Н2О2 |
перекись водорода |
• стресс; |
|
|
|
|||||||
Эндогенные ловушки ОН– |
|
+ 3ē |
• авитаминоз Е; |
|||||||||
|
||||||||||||
|
• гипервитаминоз Д; |
|||||||||||
(алифатические спирты, |
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
• гипербарическая оксигенация. |
|||||||
токоферол, стероидные гормоны, |
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
||||||
витамин С) |
ОН– |
|
|
|
|
|
|
|
||||
гидроксильный
радикал
HОО |
HОО |
образование гидроперекисей фосфолипидов — начальный этап процесса ПОЛ
Перекисное окисление липидов (ПОЛ) — это разветвленная цепная реакция, идущая с участием активных форм
кислорода (свободных радикалов):
•участвует в обновлении клеточных мембран (регуляции липидного состава мембран);
•влияет на активность мембрано-
связанных ферментов;
•участвует в синтезе простагландинов,
лейкотриенов;
•участвует в процессах эндоцитоза,
фагоцитоза…
ПОЛ играет существенную роль в патогенезе опухолей, атеросклероза, ишемических повреждений сердца, мозга, почек,
в развитии стресса — «свободно-радикальные болезни»
36
Эмбриональная стволовая клетка (общие сведения)
ЭМБРИОНАЛЬНУЮ СТВОЛОВУЮ КЛЕТКУ
(ЭСК) впервые выделил из внутриклеточной массы четырехдневного человеческого эм-
бриона Джеймс Томпсон. (Университет штата Висконсин, США; 1998)
Наряду с открытием двойной спирали ДНК и расшифровкой генотипа человека открытие ЭСК вошло в числотрехглавныхсобытийбиологииХХвека.Применение ЭСК в медицине позволит, по мнению специалистов,
«Адам и Ева» справиться со многими «проблемными» заболеваниями человечества, включая рак, сахарный диабет, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, инсульт, травматические разрывы спинного мозга, острые лейкозы, аутоиммунное бесплодие, инфаркт миокарда и др.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Оплодотворенная |
||
Этапы развития ЭСК |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
яйцеклетка |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
На самом первом этапе ЭСК |
|
|
|
|
|
|
|
В странах, где искусственное прерыва- |
||||||||
характеризуется тотальной |
|
|
|
|
|
|
ние беременности не запрещено, ЭСК |
|||||||||
полипотентностью (тотипотентностью): |
|
|
|
|
|
|
получают |
из абортивного материала. |
||||||||
из двух таких клеток может развиться |
|
|
|
|
|
|
В других странах для этого используют |
|||||||||
весь организм человека. |
|
|
|
|
|
|
эмбрионы, выращенные in vitro (впер- |
|||||||||
Выделяют также этапы |
мульти-, |
|
|
|
|
|
|
вые искусственно выращенные ЭСК по- |
||||||||
|
|
|
|
|
|
лучил Рональд Мак-Кей, Национальный |
||||||||||
плюри- и полипотентности. На пос- |
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
институт неврологических расстройств, |
||||||||||
леднем из них ЭСК может диффе- |
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
штат Мериленд, США). |
|
|||||||||
ренцироваться в различные органы |
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
и ткани. Мульти- и плюрипотентные |
|
|
|
|
|
|
Где-то в этой клеточной массе нахо- |
|||||||||
клетки используют для выращива- |
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
дятся |
ЭСК-клетки, наделенные «бес- |
|||||||||
ния специализированных клеток (но |
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
смертием», которое можно |
выявить |
|||||||||
не органов!). ЭСК обладают неогра- |
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
при |
их |
культивировании |
in vitro. |
|||||||
ниченным потенциалом пролифера- |
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
В настоящее время удача выделения |
||||||||||
ции и способностью встраиваться в |
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
таких клеток не превышает 5%. |
||||||||||
любые ткани, имеющие т. н. «стволо- |
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
вые» пространства. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ЭСК |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Это провизорные клетки |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
(своеобразные кассеты |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
с генетической програм- |
|
|
|
На этом этапе |
|
|
ЭСК — это «слепые, |
|||||||||
мой) — облигатный этап |
|
|
|
экспрессируются |
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
глухие, немые, не |
|||||||||||
развития ЭСК. |
|
судьбоносные для ЭСК |
|
|
||||||||||||
|
|
|
имеющие своего лица» |
|||||||||||||
|
|
|
|
|
(genes homeotiques): |
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
клетки |
||||||||
|
|
|
|
|
|
Нох А,В,С и D |
|
|
|
|
|
|||||
|
йр |
е |
|
Н |
|
он
ы 
Группе Мак-Кея впервые с помощью ЭСК удалось вылечить болезнь Паркинсона в эксперименте на мышах. Выращенные нейроны синтезировали большое количество дофамина, дефицит которого
приводит к развитию данной болезни. Внесение этих нейронов в мозг больных
мышей привело к восстановлению их
двигательной активности.
К
р
|
|
|
|
р |
|
|
|
о |
|
|
|
в |
|
|
|
т |
|
|
|
е |
|
|
|
|
в |
|
|
|
|
о |
|
|
|
|
ные
к
летк и
41
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/