3 курс / Патологическая физиология / Патофизиология печени

билирубина с последующей нормализацией. Повышена активность АлАТ и щелочной фосфатазы. Умеренно понижаются, а при легких формах вообще остаются в норме, альбумино-глобулиновый коэффициент, протромбиновый индекс, содержание глюкозы в крови. Положительна тимоловая проба.

В фазу обратного развития уменьшается, а затем исчезает желтушное окрашивание кожи, темнеет кал и выделяется большое количество светлой мочи. Желтушный период длится 7-15 суток. Период реконвалесценции характеризуется быстрым исчезновением клинических и биохимических признаков гепатита. В большинстве случаев гепатит А протекает легко. Обратное развитие болезни благоприятное.

II. Гепатит В.

Вирусный гепатит В (ВГВ) передается половым, парентеральным путем, а также перинатально. При высокой концентрации вируса минимальных следов крови (0,0001 мл) оказывается достаточно, чтобы вызвать острый вирусный гепатит В (ВГВ). Учитывая сказанное, особой опасности заражения ВГВ подвержены работники биохимических лабораторий и отделений переливания крови, контактирующие с кровью и/или с ее препаратами. Высокий риск заболевания отмечается у пациентов отделений гемодиализа и больных иммуносупрессивными состояниями. В отличие от вирусного гепатита А при ВГВ известно вирусоносительство.

Инкубационный период длится от 2 до 4 месяцев. Преджелтушный пери-

од – от 1 дня до нескольких недель.

Заболевание начинается постепенно, обычно с диспепсических явлений (понижение аппетита вплоть до анорексии, тошнота, часто рвота, запор, сменяющийся поносом) и астеновегетативного синдрома. Характерны: общая слабость, апатия, раздражительность, вялость, нарушение сна. У 20-30% больных наблюдается артралгия, чаще в крупных суставах. Возможны миалгия, крапивница или другие кожные высыпания с зудом. У части больных повышается температура. Через несколько дней появляются боли в правом подреберье, печень увеличивается. В крови лейкопения, СОЭ увеличена или нормальна. Наблюдается ферментемия: повышается активность сорбит- и лактатдегидрогеназы, альдолазы.

Желтушный период представляет собой разгар болезни. Желтуха чаще развивается исподволь, в течение 12-16 дней; сначала появляется на склерах и твердом небе, а затем на всех кожных покровах и видимых слизистых оболочках. Стойкая интенсивная желтуха с рыжевато-коричневым оттенком (цвета охры) указывает на развитие массивных некрозов печени и возможную прекому

икому.

Узначительной части больных сохраняются диспепсические нарушения. Ощущение тяжести в подложечной области, тошнота, нередко повторная рвота, отрыжка, изжога и неустойчивый стул беспокоят больных почти весь период болезни. В ряде случаев усиливается болевой синдром, что связано с дискинезией желчных путей и увеличением печени. В разгар заболевания часто появ-

ляются кожный зуд и геморрагические явления (кровотечения из десен, носа,

20

обильные менструации). Продолжается увеличение печени. Уменьшение печени на фоне прогрессирования заболевания - неблагоприятный прогностический признак. У некоторых больных сохраняется лихорадка и артралгия. Селезенка увеличивается приблизительно у 1/3 больных. В ряде случаев появля-

ются внепеченочные знаки - печеночные ладони и сосудистые звездочки. В этот период заболевания отмечаются брадикардия, гипотония, дистрофические изменения миокарда. В половине случаев отмечается поражение нервной системы: резкая головная боль, апатия, сонливость или бессонница, эйфория.

В периферической крови - лейкопения, лимфоцитоз, иногда моноцитоз, увеличение СОЭ. Выраженная и стойкая гипербилирубинемия. В разгар болез-

ни резко повышается (более, чем в 10 раз) активность цитоплазматических ферментов - маркеров цитолиза (см. выше).

Характерны глубокие нарушения синтетической функции печени: гипо-

протеинемия, премущественно за счет гипоальбуминемии, снижение уровня a- ЛП, протромбина, холестерина. У большинства больных тимоловый тест в пределах нормы. Изменения гамма-глобулинов выражены слабо, что связано с угнетением иммунной системы организма. Серологические исследования в острую фазу выявляют: HbsAg (поверхностный антиген вируса гепатита В – “австралийский антиген”) , HBeAg (антиген е вируса гепатита В), анти-HBc Ag (ядерному или сердцевинному антигену вируса гепатита В) класса IgM, позже IgG, ДНК HBV, ДНК-полимераза HBV.

Реконвалесценция более длительная, чем при гепатите А. С 3-4-й недели наступает улучшение с постепенным исчезновением клинико-биохимических симптомов заболевания.

Патогенетической особенностью гепатита типа В является, то, что вирус ГВ, встраиваясь в геном гепатоцитов, делает их антигенно-чужеродными и вызывает иммунные ответ не только на вирусы, но и на сами клетки печени, с последующим их иммунным повреждением. Поэтому данный гепатит протекает более тяжело, часто переходит в хроническую форму с последующим развитием цирроза или даже рака печени.

III. Алкогольное поражение печени с признаками алкогольного гепа-

тита развивается при систематическом употреблении алкоголя.

Спектр клинических проявлений алкогольного гепатита может быть очень широким - от легких безжелтушных форм гепатита с гепатомегалией до гепатита с фульминантным течением и печеночной недостаточностью, заканчивающейся печеночной комой и смертью.

Клиническая картина включает в себя анорексию, тошноту, рвоту,

диарею, лихорадку. При объективном физикальном обследовании больных обнаруживаются: гепатомегалия (в 80-100% случаев), при этом характерно значительное увеличение печени, иногда достигающей малого таза; желтуха (у 50% пациентов), спленомегалия (у 15% пациентов) и асцит (в 30-60% случаев). С различной частотой могут быть представлены внепеченочные признаки хронического диффузного поражения печени (“сосудистые звездочки”, паль-

марная эритема, контрактура Дюпюитрена и др.).

21

В периферической крови - нейтрофильный лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом, увеличение СОЭ. В тяжелых случаях наблюдаются лейкемоид-

ные реакции с повышением числа лейкоцитов до 80 000 - 100 000 в 1 куб.мм. При биохимическом исследовании отмечается повышение билирубина от 50 до 170 мкмоль/л с преобладанием КБ, значительное повышение активности аминотрансфераз, у 80-90% пациентов повышена активность гамма-

глутамитрансферазы (ГГТФ) - потенциального маркера алкоголизма. Харак-

терно снижение альбуминов и повышение содержания IgA в сыворотке крови. Часто выявляются характерные для алкоголизма: тремор рук, век, языка; facies alcoholica, венозное полнокровие глазных яблок, полинейропатии.

Критерием достоверного диагноза являются данные биопсии печени: ал-

когольный гиалин (тельца Маллори) в центральной зоне печеночной дольки, коагуляционные некрозы гепатоцитов с инфильтратами из полиморфноядерных лейкоцитов; центролобулярный фиброз, часто со стеатозом.

Течение и прогноз алкогольного гепатита зависят от тяжести нарушения функции печени и выраженности гистологических изменений. Клиническими показателями плохого прогноза служат: энцефалопатия, асцит и почечная недостаточность. Лечение: абсолютное воздержание от алкоголя, при тяжелых формах - назначение глюкокортикоидов, андрогенных стероидов, пропилтиоурацина, колхицина, инсулина и глюкагона, а также усиленное питание.

ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ- хроническое прогрессирующее заболевание, характеризующееся нарастающей печеночной недостаточностью, обусловленной дистрофией печеночных клеток, рубцовым сморщиванием и перестройкой нормальной архитектоники печени, приводящей к образованию структурно аномальных узлов. Узловая трансформация паренхимы отличает цирроз от гепатита. По морфологической картине различают: портальный (септальный),

постнекротический и билиарный циррозы. По рекомендации ВОЗ, цирроз печени рассматривается как стадия хронических поражений печени, но при формулировании диагноза этот термин употребляется самостоятельно, обозначая как бы отдельное заболевание.

Этиология. Основная масса циррозов - следствие вирусных гепатитов; второй по частоте причиной является хронический алкоголизм; на третьем месте стоят аутоиммунные гепатиты; четвертая по частоте причина - нарушение метаболизма (гемохроматоз, болезнь Вильсона-Коновалова - гепатолентикулярная дегенерация, недостаточность альфа 1-антитрипсина, гликогенозы); причиной цирроза печени могут быть заболевания внутри- и внепеченочных желчных путей (первичные и вторичные билиарные циррозы).

Патогенез. Вопросы патогенеза цирроза печени тесно связаны с морфогенезом. Большое значение в механизме развития цирроза имеют повторные различной протяженности некрозы печеночных клеток, возникающие под действием этиологических факторов и ведущие к спадению ретикулинового остова печени, образованию рубцов и нарушению кровоснабжения прилежащих участков сохранившейся паренхимы печени. Уцелевшие гепатоциты начинают усиленно регенерировать с образованием узлов, сдавливающих окружающую

22

ткань с проходящими в ней сосудами вплоть до ишемического некроза ее. Возникает нарушение оттока крови, способствующее образованию новых сосудистых анастомозов между воротной и печеночной венами. Кровь по ним идет в обход сохранившейся печеночной паренхимы, что резко ухудшает ее кровоснабжение и может приводить к новым ишемическим некрозам. Таким образом, возникает своеобразная “цепная реакция”: некроз - регенерация - пере-

стройка сосудистого русла - ишемия паренхимы, некроз, портальная ги-

пертензия и т.д., обеспечивающая механизм самопрогрессирования. Действие первичного этиологического фактора уже не обязательно.

Клиника. В клинической картине выделяют следующие синдромы: болевой синдром, который обусловлен дискинезией желчных путей и/или некротическими изменениями в печени (особенно подкапсульными); синдром желтухи, который обусловлен либо механическим нарушением оттока желчи вследствие внутрипеченочного холестаза, либо некротическими изменениями и всасыванием прямого билирубина в кровь; синдром портальной гипертензии с

асцитом, спленомегалией и гиперспленизмом; гепатопанкреатический синдром - снижение функции поджелудочной железы, приводящее к нарушению нормального пищеварения. Наблюдаются также изменения в сердечнососудистой системе, так как идет выброс большого количества гистамина, серотонина и недостаточная их инактивация в пораженной печени. Часто выяв-

ляется артериальная гипотензия и компенсаторная тахикардия. Очень важ-

ным клиническим симптомом является уплотнение печени, бугристость, не-

ровность ее поверхности.

Диагностика. В крови: анемия, тромбоцитопения, возможна лейкопения, увеличение СОЭ. Биохимические показатели: гипербилирубинемия, пре-

имущественно за счет КБ; уробилиногенурия (из-за ослабления способности печени улавливать УБ из портальной крови) или ее отсутствие на фоне выраженного холестаза и ахолии; гипергликемия и повышение содержания амилазы вследствие панкреонекроза; гиперферментемия: умеренное повышение активности маркеров цитолиза - аминотрансфераз (при алкогольном цирро-

зепреимущественно АсАТ; коэффициент АсАТ/АлАТ>1), ЛДГ, значительное повышение активности ГГТ при алкогольном циррозе; повышение активности маркеров холестаза (ЩФ и др.); данные, свидетельствующие о печеноч- но-клеточной недостаточности (гипопротеинемия, гипоальбуминемия, снижение протромбинового индекса и активности холинэстеразы; повышение содержания аммиака, тирозина и аланина и т.д.); при наличии в анамнезе вирусных гепатитов в крови повышено содержание гамма-глобулинов, при гепатите В выявляется “австралийский” антиген.

Выраженность развития соединительной ткани в печени, приводящей к циррозу, оценивается по концентрации проколлаген-III-пептида в сыворотке крови. Проколлаген-III-пептиды представляют собой продукты расщепления молекул - предшественников коллагена. Его концентрация возрастает у больных хроническим агрессивным гепатитом и циррозом печени.

При декомпенсации цирроза печени с возникновением асцита часто обнаруживается гипокалиемический алкалоз; нередко одновременно бывает гипо-

23

натриемия (разведения). Примерно у трети всех больных циррозом печени наблюдается метаболический алкалоз. Раньше его считали следствием гиперальдостеронизма, диуретической терапии или рецидивирующей рвоты. В настоящее время это связывают со снижением элиминации бикарбонатов цирротической печенью, обусловленным уменьшением способности печени синтезировать мочевину. Гипонатриемию можно рассматривать в патофизиологическом аспекте во взаимосвязи с увеличением освобождения антидиуретического гормона (АДГ), что обусловливается снижением периферического сопротивления сосудов.

Характерно появление внепеченочных симптомов: сосудистых звездочек, расчесов и точечных геморрагий на коже, контрактуры Дюпюитрена, пальмарной эритемы, малинового языка, гинекомастии. Наиболее важным диагностическим критерием установления степени активности процесса является исследование биоптата с целью оценки выраженности деструкции печеночных клеток и воспалительной инфильтрации.

Программа серологического обследования с целью исключения вирусной природы заболевания предполагает определение маркеров ВГВ, анти-НВс , ан- ти-ВГС и анти-ВГД (при обнаружении положительногоНВsAg). Примерно у трети больных НВsAg-отрицательным септальным циррозом печени обнаруживаются антинуклеарные и антимитохондриальные антитела, а также антитела против гладкой мускулатуры.

Цирроз печени может осложняться: кровотечением из варикозных вен, печеночной энцефалопатией.

ЖЕЛЧНОКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ - заболевание гепатобилиарной системы, обусловленное нарушением обмена холестерина и/или билирубина, характеризуется образованием камней в желчном пузыре и/или в желчных протоках с возможным развитием опасных осложнений.

Между приемами пищи желчь концентрируется в желчном пузыре. Входящие в состав желчи желчные кислоты (холевая и хенодезоксихолевая) необходимы для эмульгирования жиров и для их расщепления (гидролиза) под влиянием панкреатической липазы на триглицериды и жирные кислоты. Последние всасываются (абсорбируются) вместе с желчными кислотами. Желчные кислоты формируют наружный слой мицеллы, в которой содержится жирорастворимый холестерин (холестерол). Фосфолипиды, концентрирующиеся в центре мицеллы, удерживают холестерин от кристаллизации.

Недостаток желчных кислот или дисбаланс между концентрацией фосфолипидов и холестерина в сторону преобладания холестерина в желчи могут привести к преципитации кристаллов холестерина из перенасыщенной желчи с формированием ядер желчных камней (литогенная желчь). Различают три ос-

новных типа камней: холестериновые, пигментные и смешанные. Смешан-

ные и холестериновые камни составляют 80% от общего числа. Они обычно содержат более 70% моногидрата холестерина, примесь солей кальция, желчных кислот и пигментов, а также протеины, жирные кислоты и фосфолипиды. Пиг-

24

ментные камни (20% от общего числа) состоят прежде всего из билирубината кальция; холестерина в них содержится менее 10%.

Кфакторам, предрасполагающим к образованию холестериновых желчных камней, относят: пол (женщины), ожирение; высококалорийная диета с низким содержанием пищевых волокон; цирроз печени; болезни терминального отдела подвздошной кишки либо ее резекция; лекарства (оральные контрацептивы, клофибрат).

Кобразованию пигментных камней предрасполагают следующие факторы: хронический гемолиз; цирроз печени; инфекция билиарного тракта.

Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) часто сочетается с атеросклерозом, сахарным диабетом, ожирением и другими состояниями, которые сопровождаются гиперхолестеринемией. Значение инфекционного фактора состоит в том, что при воспалении желчного пузыря богатый белками экссудат нарушает коллоидный и химический состав желчи, вследствие чего происходит выпадение билирубина, холестерина и кальция с образованием смешанных камней, типичных для инфекционного поражения желчного пузыря. Застой желчи в желчном пузыре создает предпосылки к образованию камней, так как способствует большему концентрированию ее и повышению концентрации в ней холестерина и билирубина (в 10 - 12 раз), а постепенное всасывание желчных кислот приводит к уменьшению их содержания в желчи.

В современных классификациях предусматривается выделение трех ста-

дий ЖКБ.

Первая стадия - физико-химическая - может протекать бессимптомно в течение многих лет. В этой стадии печень продуцирует желчь, перенасыщенную холестерином, с уменьшением содержания в ней желчных кислот и фосфолипидов (литогенная желчь). Диагноз основывается на результатах исследования пузырной желчи, в которой выявляют нарушение мицеллярных свойств и обнаруживают холестериновые “хлопья”, кристаллы и их преципитаты. Камней

вжелчном пузыре нет.

Вторая стадия - (латентное бессимптомное камненосительство) ха-

рактеризуется теми же физико-химическими изменениями в составе желчи, но с образованием камней в желчном пузыре. Процесс камнеобразования связан уже не только с физико-химическими изменениями, но и с присоединением желчнопузырных факторов патогенеза (застой желчи, повреждение слизистой оболочки, повышающее проницаемость стенки пузыря для желчных кислот, воспаление, нарушение кишечно-печеночной циркуляции желчных кислот.

Третья стадия - клиническая, осложненная (калькулезный холецистит и др.). Клинические проявления зависят от локализации желчных камней, их размеров, локализации и активности воспаления, функционального состояния желчевыделительной системы. Камень, попавший в шейку желчного пузыря, обтурирует его выход, вызывая печеночную колику. Камень может пройти в общий желчный проток (холедохолитиаз) и остановиться в его дистальной части, вызывая полную или перемежающуюся обтурацию (вентильный ка-

мень) с развитием болевого синдрома и механической желтухи. Возможно вторичное образование камня в общем протоке вследствие стаза, вызванного об-

25

струкцией протока. Обструкция общего желчного протока вызывает повышение давления внутри просвета и растяжение протока, которое не купируется при повторных сокращениях. В результате появляется сильная упорная боль либо ощущение давления в правом верхнем квадранте живота (иногда - в эпигастрии), с иррадиацией в область между лопатками, в правое плечо, шею, челюсть и под правую лопатку.

Обструкция вызывает прогрессирующее расширение внутрипеченочных желчных протоков по мере повышения в них давления. Ток желчи в печени снижается, а регургитация конъюгированного билирубина в кровоток приводит к желтухе, появлению темной мочи и светлых (ахолических) каловых масс. У больных с обструкцией вследствие холедохолетиаза очень часто выявляют со-

путствующий хронический калькулезный холецистит. Уровень билирубина в сыворотке превышает 50 мг/л, но редко бывает выше 150 мг/л. Характерно повышение уровня ЩФ (3 нормы и более) и ГГТП (3 нормы и более); в 2-10 раз по сравнению с нормой может повыситься уровень аминотрансфераз, особенно при острой обструкции. После устранения обтурации уровень аминотрансфераз быстро нормализуется, тогда как уровень билирубина иногда восстанавливается в течение 1-2 недель, а ЩФ - еще медленнее.

Больные предъявляют жалобы на зуд кожи, тошноту, рвоту, вздутие живота, усиленное газоотделение (флатуленцию). При холедохолитиазе, если он не устраняется немедленно, практически всегда присоединяется восходящий холангит. Тяжесть холангита зависит от длительности холестаза и уровня холемии. При кратковременном, но неоднократно повторяющемся нарушении оттока желчи развивается хронический холангит, при котором (обычно вслед за быстро проходящим приступом желчной колики) возникает легкий озноб с повышением температуры до субфебрильных цифр, моча приобретает темную окраску и иногда присоединяется желтуха. Эти симптомы обычно сохраняются не более 2-3 сут. При исследовании крови обнаруживают небольшой нейтрофильный лейкоцитоз, умеренное повышение СОЭ, преходящую гипербилирубинемию, кратковременное и незначительное увеличение уровня ЩФ.

РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА

1.Подымова С.Д. Болезни печени. М., Медицина, 1984.

2.Харрисон Т.Р. Внутренние болезни. кн. 7 (болезни органов пищеварения). М., Медицина, 1996

3.Хендерсон Джозеф М. Патофизиология органов пишеварения. М. и СанктПетербург, 1997

4.Григорьев П.Я., Яковенко А.В. Клиническая гастроэнтерология. М., МИА, 1998

5.Шулутко Б.И. Болезни печени и почек. Санкт-Петербург, 1993

6.Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита. М., Геотар медицина, 1999.

26

Патофизиология печени

Методические разработки для самостоятельной работы студентов лечебного и педиатрического факультетов.

Щелкунова Галина Петровна Бережнова Нелли Ивановна

Гарнитура Таймс Объем 2,5 уч.-изд. л. Тираж 600 экз.

РГМУ, Москва, 117437, Островитянова, 1. 4223

27