5 курс / Госпитальная педиатрия / Синдром_внезапной_смерти_у_детей_грудного_и_раннего_возраста

абсолютная или относительная. По этой причине неясно, например, соотносится ли число случаев СВСД с числом детей в семье или в группе населения: кто или что в действительности определяет неблагополучное положение [Barbey, 1978] родителей в различных странах? С этой проблемой связано множество вопросов. Они касаются образования, состояния здоровья родителей, уровня их доходов, условий жизни, профессии, числа детей, частоты обраще­ ний к врачу, пренатального обслуживания и медицинского обслужи­ вания в целом, законнорожденности или незаконнорожденности ребенка, а также злоупотреблений членами семьи алкоголем или наркотиками. В некоторых странах играет роль также расовое происхождение или происхождение из национального меньшинства.

Неблагоприятные условия жизни неимущих семей хорошо известны, хотя это не всегда равнозначно отсутствию ухода за детьми или заботы о них. И напротив, хорошее материальное положение совершенно не исключает отсутствия внимания к детям.

Преобладание случаев СВСД, отмечавшееся ранее (а иногда отмечаемое и в настоящее время) многими авторами [Carpenter, Shaddick, 1965, 1972] в социально-экономически неблагополучных семьях; связано с тем фактом, что необъяснимая смерть детей в этих случаях подвергается более тщательному официальному расследованию, а в результате регистрации ее под разными названиями исследуется тщательнее и быстрее, чем случаи смерти, имеющие место в состоятельных семьях. Возможность насиль­ ственного характера смерти в результате особых условий жизни в неимущих семьях подозревается более часто и аутопсия проводится чаще, чем в хорошо обеспеченных семьях, где она часто считается из­ лишней.

Выданное домашним врачом свидетельство о смерти, удостове­ ряющее смерть от естественных причин, служит лишь для того, чтобы избежать лишних формальностей.

Пока не будет введено обязательное расследование всех случаев смерти детей грудного возраста, нельзя делать окончательных выводов о более высоком числе случаев СВСД среди определенных кругов населения. Большинство исследователей СВСД опубликовали подобные цифры, но их результаты различаются. Более высокая частота среди населения низкого социального статуса или среди небелого населения США отмечалась Hildebrand [1967], Froggatt с сотр. [1968, 1975], Valdes-Dapena с сотр. [1968], Strimer с сотр. [1969], Weingartner с сотр. [1971] и Bergman с сотр. [1972, 1974]. Другие ис­ следователи, например, Adelson и Kinney [1956], Сое и Hartman [1960], Steele et al. [1967] и автор настоящей книги (Althoff, 1973) не смогли этого подтвердить.

В начале 70-х годов, например, около 45 000 человек (5%) из 850тысячного населения Кёльна жили во временных, совершенно неприспособленных для жилья помещениях. Большая часть этого жилья не находилась под официальным контролем властей. В этих, несоответствующих нормальной жизни условиях мы ожидали обнаружить большее число случаев СВСД, особенно ввиду того, что

21

такие семьи чаще всего бывают многодетными. Тем не менее, исследованные нами случаи равномерно распределялись по всем районам Кёльна.

Согласно данным Steele с сотр. [1967], Kraus с сотр. [1971], Prostestos с сотр. [1973], матери внезапно умерших детей были в среднем моложе матерей в контрольных группах. Еще в 1959 г. Morrisson с сотр. сообщили об определенной зависимости между смертностью грудных детей и возрастом матери, выявленной на основе изучения большого числа случаев.

Смертность была явно выше там, где мать была моложе 25 лет. Можно легко представить себе, что очень молодые — часто одинокие — матери недостаточно хорошо инструктированы, как в школе, так и дома, в вопросах ухода за детьми или их питания. Мож­ но ли ожидать от этих матерей распознавания и правильного истолкования часто скупых симптомов нездоровья у их очень маленьких детей? Molz и Hartmann [1976] сообщают о большом числе незаконнорожденных детей в изученной ими группе случаев СВСД. Peterson [1966], Hildebrand [1967] и автор настоящей книги этого не наблюдали.

Weingartner с сотр. [1971, 1975] исследовали физическое и психическое состояние матерей в этих случаях и обнаружили, что в 24% оно не соответствовало норме. Обращает на себя внимание большое число родителей, получивших только узко профессио­ нальную подготовку или не завершивших среднего образования.

Эти часто противоречивые сообщения составляют лишь внешнюю сторону. Мы приводим их здесь только для общего сведения как социально-медицинские аспекты, не имеющие опреде­ ленной связи с причинами смерти или не оказывающие на них влияния.

Определяя отсутствие соответствующего ухода за детьми, мы руководствуемся более объективными критериями. При аутопсии мы обращаем внимание на общее состояние питания и признаки надле­ жащего ухода за детьми, а также на наличие каких-либо признаков плохого обращения, язв кожи или рахита.

Мы тщательно изучаем одежду, доставленную вместе с ре бенком, и внимательно слушаем сообщения официальных лиц о домашней обстановке.

Используя эти критерии в нашем первом исследовании 292 случаев СВСД, мы признали в 27 (9,3%) случаях определенное пренебрежение к питанию и общему состоянию ребенка. В 5 из них выявлены макроскопические и микроскопические признаки рахита. Они также вошли в группу 16 случаев рахита.

Все эти сильно запущенные дети принадлежали семьям из низших социально-экономических слоев и проживали в тесных перенасе­ ленных помещениях; доход в этих семьях был нерегулярным или недостаточным. В некоторых случаях отец ребенка отбывал срок тюремного заключения, и практически все матери этих детей находились в состоянии физического и психического истощения, в силу чего соответствующий уход за обычно многочисленными

22

ЧАСТЬ II

Введение

Вторая часть работы включает критический разбор предшеству­ ющих теорий причин СВСД. Будут также рассмотрены результаты наших собственных исследований и выводы. Наше толкование патологоанатомических данных и патофизиологических реакций постоянно развивалось и расширялось по мере увеличения числа исследованных случаев. Дальнейшим стимулом послужили интенси­ вные международные исследования СВСД, активизировавшиеся после 1970 г., а также многочисленные дискуссии с морфологами, педиатрами, физиологами и микробиологами как в нашей стране, так

иза границей.

Впротивоположность мнениям, которых широко придержива­ лись в предшествующие десятилетия, в настоящее время мы более не стремимся установить единственную причину смерти или этиологи­ ческий фактор, либо единый патогенетический механизм СВСД (как это еще не столь давно, в 1969 г., утверждали Fitzgibbons с сотр.); нами скорее признается полиэтиологическая природа случаев СВСД.

Всвязи с этим мы считаем необходимым сделать обзор полученных ранее результатов и их интерпретации, включая наши собственные, чтобы посмотреть, насколько они соответствуют более совре­ менным представлениям. Во И части рассматриваются:

а) некоторые четко определенные заболевания, такие, как рахит, дизентерия или энтеропатия;

б) органы и системы органов, такие, как тимус и лимфатическая система;

в) расстройства межуточного обмена, такие, как нарушения электролитного и гормонального баланса.

Вдополнение к этому мы включили аспекты, представляющие исторический интерес.

2. Обсуждение и критический обзор более ранних исследований С В С Д

2.1 Предполагаемая дисплазия паращитовидных желез и тимуса

Часто утверждалось, что рахит и сопутствующие ему расстройства кальциевого обмена, а также общие электролитные нарушения могли оказаться причиной внезапной смерти детей

?4

[Maresch, 1960, 1968]. Эту теорию поддерживал Geertinger [1966, 1969]. Результаты этих исследований были напечатаны в различных публикациях и включены в литературу по педиатрии.

Среди 122 изученных случаев СВСД Geertinger часто обнаруживал маленькие недоразвитые паращитовидные железы, а также железы, клетки и ткани которых были сращены с прилегающим тимусом. Он полагал, что это приводило к нарушению кальциевого и электро­ литного баланса. По его предположению, подобные изменения вызываются у ребенка гиперкальциемией еще в ранний период внутриутробного развития. Он утверждал, что наблюдал нарушение развития паращитовидных желез в экспериментах, проведенных на беременных мышах.

Воодушевленные этими выводами, мы провели гистологическое исследование серийных срезов в части изученных нами случаев СВСД, а также в контрольной группе, соответствующей по возрасту; при этом особое внимание обращали на размер, локализацию и топографию нижних паращитовидных желез по отношению к со­ седним органам, тимусу и щитовидной железе [Althoff, 1970].

Поскольку тимус в норме у этой возрастной группы очень больших размеров, мы могли видеть, как близко он прилегает к щитовидной и паращитовидным железам. Обычно верхняя доля тимуса простирается вплоть до нижней границы щитовидной железы.

По нашей методике органы, расположенные в области шеи, фиксировали в раство­ ре формалина in toto. Нижнюю половину гортани отрезали поперечным разрезом вместе со щитовидной железой, заливали в парафин и изучали гистологические серий­ ные срезы, окрашенные гематоксилином и эозином, реактивом Шиффа (PAS-реакцня), по ван-Гизону. Такая процедура необходима потому, что паращитовидные железы в этом возрасте обычно имеют размеры всего лишь около 3 мм, их трудно различать н макроскопически препарировать, к тому же, если при этом все соседние органы фик­ сировать и препарировать раздельно, то их топографические соотношения будут утра­ чены.

Всего было исследовано 49 случаев: 40 случаев СВСД н 9 контрольных наблюдений, которые соответствовали по возрасту и в которых смерть наступала явно от неестественных причин.

Ткань паращитовидных желез была обнаружена во всех 49 случаях; установлены четкие топографические соотношения с со­ седними органами. Было хорошо видно, что паращитовидные железы очень тесно прилегают к щитовидной железе, тимусу и регионарным лимфатическим узлам, но явного их сращения, как утверждал Geertinger, т. е. пенетрации паращитовидных желез другими тканевыми структурами или клетками, не наблюдалось.

Паращитовидные железы были, как правило, окружены тонкой оболочкой из соединительной ткани и обычно полностью отделены от соседних тканей или органов, хотя иногда они обнаруживались в виде полипообразных выпячиваний внутри щитовидной железы или тимуса (рис. 4, 5).

При гистологическом исследовании мы не смогли обнаружить каких-либо заметных различий между случаями СВСД и контроль­ ной группой. Ни в одном наблюдении мы не выявили слишком

25

Рис. 4. Ткань тимуса с полипоидной пенетрациеи в паращитовидную железу.

/>uc. J Паращитовидная железа, типичная для грудного возраста. 26

маленьких или недоразвитых паращитовидных желез, описанных (jeertmger.

Клетки окрашивались в различной степени; количество их иногда варьировало, изредка клетки располагались более плотно и в виде палисадов Одни клетки отличались богатыми хроматином ядрами другие обладали хромофобной цитоплазмой, напоминая расти­ тельные клетки (рис. 6).

В одном случае токсической формы дизентерии, наряду с кровоизлияниями в других органах, был выявлен обширный свежий геморрагический некроз паращитовидной железы.

На нашем материале мы не смогли подтвердить ни гипотезу Geertinger, ни полученные им результаты; этого также не смогли сделать

знающий об эмбриологической судьбе третьей и четвертой жаберных щелей, не удивится, обнаружив близкое сродство между п а р а ™ видными железами тимусом и щитовидной железой [Herxheimer, 1926; Gilmour, 1937, 1941; Fanconi, 1955]. Если предполагать гипоплазию, то с точки зрения эмбриологии непонятно, почему Geertmger не обнаружил при этом комбинированные пороки развития с гипоплазией либо пороком развития и шейных сосудов, также происходящих из третьей и четвертой жаберных полостей [Huber

27

2.1.1Более ранние представления и современные знания о функции тимуса

До того как была признана взаимозависимость между тимусом, развитием лимфатической системы и иммунологической зрелостью, было высказано предположение о наличии причинной связи между тимусом и СВСД.

Это можно объяснить тем фактом, что у всех обследованных де­ тей с СВСД имелся большой тимус, а контрольных случаев для сравнения было мало. В связи с отсутствием каких-либо других серьезных макроскопических данных, полученных на аутопсии, это привело к концепции «status thymicolymphaticus» [Paltauf, 1889, 1890; Greenwood, Woods, 1927; Marine, 1928; Boyd, 1927, 1932, 1936; Carr, 1945].

На основе увеличенных размеров тимуса был сделан вывод о наличии в этих случаях особой конституции, так называемого лимфатического диатеза. Предполагалось, что причиной СВСД являлась сердечная недостаточность. Были выдвинуты теории механического давления тимуса на органы средостения, ауто­ интоксикации в связи с перевозбудимостью нервной системы и патологическим влиянием тимуса на сердце; допускалось выделение тимусом гормоноподобного вещества, понижающего артериальное давление и влияющего на обмен гликогена в мышце сердца [Escherich, 1902; Мого, 1930; Schaer, 1933; Bomskov, 1940]. Рассматривалось также тесное взаимодействие между status thymicolymphaticus и ги­ перфункцией или прекращением функции надпочечников [Hedinger, 1904, 1908; Hart, 1917, 1923; Goldzieher, 1944].

Все эти теории с самого начала активно отрицались [Barack, 1894; Kolisko, 1913; Richter, 1914; Feer, 1929; Hammar, 1906, 1936]. Последнему автору мы обязаны тщательным, систематическим анализом структуры тимуса.

Внастоящее время «тимусная смерть» в научной дискуссии по СВСД в расчет больше не принимается, хотя еще можно встретить коллегу более старшего возраста, который, применяя на практике то, чему его когда-то учили в медицинском институте, в случаях СВСД вписывает в свидетельство о смерти «тимусная смерть».

Впоследнее время все исследователи, описывая изменения в тимусе при СВСД, отмечают инволюцию, лимфофагоцитоз, лимфокариолиз или исчезновение мозгового вещества; при этом они делают вывод, что такие изменения характерны для состояния стресса [Garsche, 1949; Carrow, Werne, 1953; Muller, 1963,1971; Baak, 1974].

Втечение последних 10 лет было получено много новых сведений

оструктурной дифференцировке тимуса и его функциональной роли.

Тимус развивается как лимфоэпителиальный орган энтодермалыюго происхож­ дения [Moore, Owen, 1967]. С момента рождения и до пубертатного периода он явля­ ется самым большим и наиболее активным лимфоцитоформирующим органом [Schneeweiss, 1966]. Выполняя как гуморальную, так и клеточную функции, тимус играет актив­ ную роль в развитии и созревании иммунной системы и иммунотолерантности. В этом процессе, по-видимому, принимают участие и тельца Гассаля [Sunder-Plassmann et at, 1967]. В экспериментах было показано, что удаление тимуса непосредственно после

28

рождения приводит к общей иммунологической недостаточности, слабой защите от инфекции и синдрому истощения (Miller, Dukor, 1964]. Реимплангация изологичного тимуса от новорожденных мышей устраняет нарушения, вызванные удалением тимуса [Osoba, Miller, 1963, 1964; Levey et al., 1963]. У птиц, кроме тимуса, имеется еще один лимфоэгштелиальный орган, названный сумкой Фабрициуса или клоакальным тиму­ сом. При удалении сумки Фабрициуса у животного прекращается образование гумо­ ральных антител, в то время как клеточный иммунитет остается в основном нетрону­ тым [Cooper et al, 1965]. И наоборот, после тимэктомии обнаруживается генерализо­ ванная лимфоцитопения с частичным или полным подавлением клеточного имму­ нитета.

В настоящее время известны также некоторые заболевания у человека, которые, благодаря нашим знаниям о результатах упомянутых выше экспериментов на живот­ ных, можно связать со сходными дефектами иммунной системы. Teller [1971] разли­

плазматические клетки или их предшественники, контролируемые эквивалентом сумки Фабрициуса, отсутствуют. Заболевание наследуется рецессивно и наблюдается только у мужчин. До настоящего времени органа, соответствующего сумке Фабрициуса, у человека не выявлено. Fischer [1969] высказал предположение о его возможной лока­ лизации в небных миндалинах и аденоидах или лимфатической системе кишечника.

При типе В отсутствуют малые лимфоциты, которые ответственны за клеточный иммунитет; тимус и лимфатическая система в состоянии аплазии или значительно вы­ раженной гипоплазии (M. Е. Miller, 1967], гуморальная система интактна Дети с этим типом иммунной недостаточности обычно умирают в течение первого года жизни от септических инфекций.

Тип С является наиболее распространенным. Он представляет собой сочетание недостаточности гуморального и клеточного иммунитета Для данной патологии ха­ рактерны частые септические инфекции, нередко ведущие к смерти в грудном и раннем детском возрасте.

Таким образом мы видим, что увеличенный тимус у детей грудного и раннего возраста не указывает на какой-либо болезненный процесс, как считалось раньше, а представляет собой типичное и нормальное явление в этом возрасте. В свете этих данных обсуждение ставшего теперь историческим термина «mors thymica» становится излишним, хотя аплазия или гипоплазия тимуса может выступать в качестве важной причины смерти, поскольку дети с такими аномалиями тимуса обычно часто болеют и должны постоянно находиться под наблюдением врача.

По нашим данным, объем, масса и топография тимуса в случаях СВСД значительно варьируют. Для 3-месячных детей средняя масса тимуса, зарегистрированная нами, составляет 29,37 г, для 4-ме­ сячных — 27,37 г. Верхний и нижний пределы составляли 15 и 60 г. Эти данные также верны и для детей контрольной группы, подобранной по возрасту, как это уже было отмечено V. Suzy [1908] и Valdes-Dapena [1967].

Обращает на себя внимание тесная топографическая связь тимуса с Truncus brachiocephalicus и входом в грудную клетку. Нам неизве­ стны какие-либо исследования в отношении того, происходят ли изменения объема тимуса и может ли это вызывать сдавление сосудов, оказывая тем самым отрицательное влияние на адекватный возврат крови к сердцу.

Мы часто наблюдали объемистую верхнюю долю тимуса, которая закрывала вход в грудную клетку и простиралась до нижней границы щитовидной железы.

29

Частота и интенсивность точечных, величиной с острие булавки геморрагии под капсулой и в ткани тимуса различны. Эти острые геморрагии являются, по-видимому, морфологическим эквивале­ нтом шока и будут рассмотрены ниже при обсуждении патогенеза

свсд.

Гистологические изменения в тимусе обычно слабо выражены и однообразны; ее клетки и ткани подвергаются быстрому посмертно­ му аутолизу, в связи с чем невозможно решить, является ли часто наблюдаемая агглютинация клеток и разряжение коры прижизнен­ ным лимфокариолизом, как это допускает Miiller [1963, 1971]. Ни в одном из более 600 случаев мы не обнаружили полной инволюции с почти совершенным исчезновением лимфоцитов из корковой части органа, что типично для серьезных, длительных инфекционных заболеваний.

Раннее вскрытие было бы желательным для выяснения следующих вопросов: почему мы обнаруживаем геморрагии, ранее именовавшиеся геморрагиями удушения, в основном в тимусе? Какую иммунологическую активность мы можем установить по популяциям клеток и их изменениям? Какова вообще реакция тимуса во время острой фазы инфекционного заболевания?

Мы наблюдали, хотя и не можем подкрепить этого статистиче­ скими данными, что типичные кровоизлияния в тимусе чаще отмечаются в случаях СВСД при наличии признаков инфекционного заболевания верхних дыхательных путей, чем при поражении кишечника.

2.2 Иммунная система и СВСД

В литературе часто обсуждается возможность недостаточной иммунной реакции на инфекции в первые месяцы жизни ребенка. В последние несколько лет было определено значение различных фракций иммуноглобулинов.

Новорожденный получает от своей матери иммуноглобулины IgG-типа, обеспе­ чивающие своего рода «дарованный иммунитет» [Tympner, 1970]. Содержание этой материнской иммуноглобулиновой фракции у ребенка после рождения составляет от 10 до 15 г/л с периодом полураспада 20 дней, что почти достигает ее значения у взрос­ лых. К концу третьего месяца жизни она почти полностью исчезает. Собственный IgG начинает образовываться у ребенка только к концу первого месяца жизни, но его обра­ зование не в состоянии полностью компенсировать убывание материнского иммуно­ глобулина После шести недель возрастающий синтез иммуноглобулина обеспечивает состояние динамического равновесия между образованием и разрушением иммуногло­ булина, при этом его содержание достигает относительно постоянного значения в 300 мг% [Osborn et al., 1952: Hitzig. 1957; Allansmith et al., 1968]. Hein [1969] полагает что интенсивная продукция IgG фактически начинается только в последние месяцы

иммунитет; онтогенетически и иммунологически они представляют позднюю и зрелую форму синтеза антител и составляют 75% всех глобулинов. Они имеют относительную молекулярную массу 150 000 и, подобно IgM, способны уничтожать грамотрицательные бактерии in vitro, в присутствии комплемента IgG так же, как IgM и IgD, является поверхностным иммуноглобулином, находящимся на клеточной мембране В-лимфо- цитов. Большинство лимфоцитов несут на своей мембране иммуноглобулины лишь одного класса, только IgM-положительные лимфоциты содержат на своей поверх-

30