5 курс / Госпитальная педиатрия / Хоменко_А_И_,_Шадурская_С_К_Антибиотики_химиотерапия_инфекционных

Механизм действия этих антибиотиков близок к ме­ ханизму действия макролидов и хлорамфениколов и

связан с блокадой синтеза белка в цитоплазме бакте­ риальной клетки за счет избирательного действия на те же рецепторы 50S субъединиц рибосом. Препараты

обратимо связываются с 50S субъединицей рибосомаль­

ной мембраны, нарушая образование пептидных свя­ зей. Одновременно было обнаружено, что линкозами­

ны стимулируют функции полиморфно-нуклеиновых

лейкоцитов, что приводит к активации механизмов не­ специфической защиты макроорганизма.

ЛUnКОМUЦUn по своей антимикробной активности напоминает беnзuлnеliUЦUЛЛUn, однако препарат име­

ет много веских показаний к его широкому примене­ нию. Так, линкомицин активен против многих грам­

положительных микроорганизмов (стафилококков,

стрептококков, пневмококков, палочки дифтерии), ока­ зывает бактерицидное действие на золотистый стафи­

лококк, диплококк, Ь-гемолитический стрептококк.

Хотя линкомицин не эффективен против грамотрица­

тельных бактерий, но бактероиды и анаэробы обычно к нему высоко чувствительны. Резистентность к лин­ комицину развивается медленно и обычно является ре­ зультатом хромосомной мутации.

Из желудочно-кишечного тракта линкомицин хоро­

шо всасывается и на 90 % связывается с белками кро­ ви. После приема антибиотика через рот его максималь­ ная концентрация в крови отмечается через 30 минут,

а терапевтическая концентрация сохраняется в течение

6 часов. Линкомицин хорошо проникает в плевраль­

ную, перитонеальную, амниотическую жидкости, но в

спинномозговой жидкости препарат обнаруживается в

малых концентрациях. Особенностью препарата явля­ ется способность накапливаться в костной ткани, со­

здавая в ней значительные концентрации. Выделяется линкомицин с мочой И частично с желчью.

Химическая модификация молекулы линкомицина

позволила получить новый антибиотик КлiLnдамuцun,

который лучше адсорбируется из желудочно-кишечно­

го тракта, на его всасывание не влияет прием пищи, он

быстрее проникает в биологические жидкости и ткани,

при приеме внутрь создает более высокие концентра­ ции в крови. Клиндамицин является более активным

антибиотиком, чем линкомицин, превосходя последний

по активности в 2-10 раз. Клиндамицин относится к

антибиотикам резерва, подавляющим грамположитель­

ные кокки (в том числе и вырабатывающие бета-лакта­

мазу), многие грамположительные и грамотрицатель­

ные анаэробные бактерии, микоплазмы, бактероиды, фу­

зобактерии, возбудителей сибирской язвы, газовой ган­

грены и столбняка. Эффективен препарат и в отноше­

нии других микроорганизмов, таких как плазмидиум,

токсоплазмы и хламидии.

Наиболее важным показанием к назначению лин­ комицина и клиндамицина является лечение тяжелых

анаэробных инфекций, вызванных бактероидами и дру­

гими анаэробами, что обычно имеет место при смешан­

ных инфекциях, таких как сепсис, септический эндо­ кардит, абсцесс легкого, эмпиема плевры. С успехом линкомицин может применяться для лечения инфек­ ций дыхательных путей, пиелонефритов и заболева­

ний, вызванных грамположительными микроорганиз­

мами. Линкомицин один из наиболее эффективных

препараТОБ при лечении острого и хронического остео­

миелита и инфекционных поражений костей. Комби­

нация клиндамицина с аминогликозидами или мет­

РОliuдазолом часто используется при лечении пенет­ рирующих ран брюшной полости и желудочно-кишеч­

ного тракта.

При приеме линкомицина могут возникать расстрой­

ства функции желудочно-кишечного тракта. Тяжелая диарея и энтероколиты (псевдомембранозный колит)

являются серьезным ограничением при его использо­

вании. Возникновение энтероколитов связывают с уг­

нетением нормальной микрофлоры кишечника и раз­

витием анаэробной клостридии. Этот микроорганизм

является частым компонентом нормальной фекальной

флоры. При введении линкомицина клостридии раз­

растаются в больших количествах в сигмовидной кишке

и выделяют некротизирующий токсин. Этот токсин

вызывает повреждение стенки кишечника. В клинике

псевдомембранозного колита отмечается жидкий стул,

боли в животе, кровь и лейкоциты в кале. Это потен­

циально фатальное осложнение легко диагностирует­

ся и лечится орально приемом ванжомuцuна или меm­

ронuдазола. Иногда отмечаются нарушения функции

печени с симптоматикой желтухой, нейтропенией, лей­

копенией и кожными сыпями. При внутривенном вве­

дении препаратов возможно развитие коллапса, в ряде

случаев нервно-мышечный блок, что приводит К нару­

шению ритма дыхания и к рефлекторной остановке сердца, а на месте введения отмечается болезненность

и могут образовываться инфильтраты, абсцессы и тром­

БОфлеБит.

Фузидин-натрия

Фузuдun-nаmрuя - антибиотик, получаемый из

культуры особого штамма Fusidium coccineum, был от­

крыт и изучен в 1962 году. В химическом отношении

антибиотик имеет кольцо цилкопентапергидрофенант­

рена и относится к стероидным соединениям. Однако

этот антибиотик не обладает гормональной активнос­

тью, так как имеет значительные отличия от стероид­

ных гормонов в строении боковой цепи и в самом стеро­

идном ядре. Антибактериальное действие фузидин-на­

трия связано с угнетением синтеза белка в бактериаль­

ной клетке, вследствие нарушения процесса полимери­

Фузидин-натрия оказывает бактерицидное действие

на грамположительные и грамотрицательные бактерии,

клостридии, микобактерии. Но особенно чувствитель­

ны к фузидину-натрия стафилококки, в том числе и

резистентные к бета-лактамным антибиотикам. В то

же время стрептококки и пневмококки относительно

устойчивы к этому антибиотику, а кишечная палочка

и грибы даже весьма устойчивы.

Из желудочно-кишечного тракта фузидин-натрия сравнительно быстро адсорбируется и хорошо прони­

кает в ткани и органы тела, однако гематоэнцефали­

ческий барьер он не преодолевает. Особенно активно

фузидин-натрия накапливается в костной ткани, где и создает высокие концентрации. В отличие от большин­

ства антибиотиков препарат хорошо проникает в оча­

ги хронического воспаления.

Элиминируется из организма фузидин-натрия мед­

ленно, после однократного приема терапевтическая

концентрация сохраняется до двух суток. Экскрети­

руется антибиотик с желчью, накапливаясь в желч­

ном пузыре.

Фузидин-натрия в настоящее время применяется при заболеваниях, вызванных устойчивыми к другим ан­ тибиотикам стафилококками (септицемия, абсцессы, флегмоны, фурункулез), при лечении псевдомембра­

нозного колита, а так же при лечении инфицирован­

ных ожогов и ран. В связи со способностью проникать

в костную ткань препарат можно применять для лече­

ния остеомиелита.

Среди побочных эффектов, вызываемых фузидин­

натрия, отмечаются симптомы раздражения кишеч­

ника (метеоризм), обстипация или поносы, рвота, боли в животе. Для уменьшения этих реакций рекоменду­ ется назначать антибиотик вместе с пищей и моло­

Фосфомицин

ФОСфомuцun - природный антибиотик обладаю­

щий бактерицидной активностью, введеНН~IЙ в меди­

цинскую практику в 60-х годах. В химическом отно­

шении это низкомолекулярное вещество. Механизм его

действия связывают с нарушением начальных этапов

образования клеточной стенки бактерий. Фосфомицин

специфически и ковалентно связывается с ферментом

пирувилтрансферазой и подавляет активность после­

дней. Это приводит к нарушению взаимодействия UDN- N-ацетилглюкозамина с фОСфоенолпируватом и при

этом не синтезируется UDN-N-ацетилмурамовая кис­

лота.

Антибиотик активен преимущественно в отноше­

нии грамотрицательных бактерий (кишечной палоч­

ки, сальмонеллы, шигеллы, протея). Не активен в от­

ношении синегнойной палочки. Умеренно чувствитель­

ны к нему грамположительные кокки (стафилококки).

При приеме внутрь всасывается на 60 % и хорошо

проникает в различные органы и ткани и выводится

почками в неизменном виде. Высокие концентрации

фОСфомицина обнаружены в почках, поэтому основ­

ным показанием к его назначению являются: неослож­

ненная инфекция нижних отделов мочевыделительной

системы.

Фузафунжин

Фузафуnжun обладает Широким спектром антибак­

териальной активности. Кроме того, у препарата отме­

чена и противовоспалительная активность, которую связывают с подавлением образования свободноради­

кальных реакций и снижением экссудативных и отеч­

ных процессов на слизистой оболочке дыхательных

путей. Активен в отношении грамположительных кок­

ков (стрептококки группы А, С, G, пневмококков, золо-

тистого стафилококка, в том числе и метициллинре­ зистентных штаммов) и грамотрицательных бактерий

(Branhamella catarrhalis, Pasteurella multocida, Нае­

mophilus) , грибов кандида, микоплазм. Перекрестная или приобретенная устойчивость к фузафунжину не

развивается и поэтому не снижается эффективность

антибактериальной терапии.

Основными показания к применению фузафунжина

являются инфекции верхних дыхательных путей и за­

болевания ЛОР-органов (синусит, ринит, фарингит, тон­ зиллит, трахеит, бронхит). В медицинской практике

используется в виде аэрозольной формы.

Поnипептиды

Продуцентами антибиотиков этой группы являют­ ся микроорганизмы из рода Bacillus. Антибиотики-nо­ лunеnmuды были открыты и описаны в 1947 году. В

химическом отношении это простые пептиды с моле­

кулярной массой около 1000 Дальтон с поверхностно активными липофильными и липофобными группами внутри молекулы. Они оказывают действие на многие грамотрицательные бактерии, задерживают рост ки­ шечной и дизентерийной палочки, брюшного тифа,

паратифов, включая Pseudomonas aeruginosa, которые

обычно нечувствительны ко многим антибиотикам. Механизм действия антибиотиков полипептидного

строения бактерицидный обусловлен возможностью на­ рушать целостность цитоплазматической мембраны бактерий, в результате их способности адсорбировать­ ся на фосфолипидах мембран, что приводит к наруше­ нию функции мембраны как осмотического барьера и вызывают лизис микроорганизмов. Устойчивость к этой

группе антибиотиков развивается медленно. Антибио­

тики-полипептиды относительно токсичны и при па­

рентеральном введении вызывают поражения почек.

Из кишечника они почти не всасываются, поэтому их

применение через рот безопасно.

В медицинской практике используются следующие

полипептидные антибиотики: nОЛUМU1Ссuн В и М, 1Со­

лuсmUll, бацumраЦUll, флорuмuцuн, грамициди1l, mи­

роmрици1l.

ПОЛUМU1ССUll В В химическом отношении является

полипептидом основного характера, содержащими по­

липептидную часть и липидный радикал с молекуляр­

ной массой около 1000 Дальтон. Антибиотик оказыва­ ет избирательное бактерицидное действие на многие

грамотрицательные микроорганизмы такие как: E.coly,

Shigella, Pseudomonas aeruginosa, Aerobarter aerogenes, Klebsiella, Haemophylus. Однако Proteus uulgaris обычно

резистентен к полимиксину. Развитие резистентности

у бактерий к препарату в клинических условиях не

отмечалось.

Этот антибиотик по своему механизму действия от­

носится к классу ингибиторов клеточной мембраны.

Полимиксин В - поверхностно активный антибиотик,

действующий на клеточные мембраны бактерий, боге­

тых фОСфатидилэтанодамином. Внутри его молекулы

содержится липофильная и липофобная группы. Та­

кая структура предполагает способность антибиотика

встраиваться между липофильными и липофобными

участками фосфолипидного компонента клеточной мем­

браны, в результате этого бактериальная мембрана про­

питывается лекарством. Это необратимо изменяет структуру клеточной мембраны и приводит к высво­

бождению внутриклеточных веществ из бактериаль­ ной клетки. Однако клетки человека и бактерий име­

ют сходное строение, поэтому полимиксин В обладает

низкой избирательной активностью и подавляет рост

не только бактериальных, но и клеток высших орга­

низмов.

Из желудочно-кишечного тракта полимиксин В вса­

сывается в незначительных количествах". После внут­

римышечного введения плохо распределяется в тка­

нях. Пик его концентрации в сыворотке крови наблю­ дается через 60-120 минут после введения, к шестому часу в крови остается около 50% введенной дозы. Вы­

водится почками.

В медицинской практике препарат применяется в

форме растворов и мазей для приема внутрь и наруж­

но. Парентеральное введение (внутримышечно и внут­ ривенно) рекомендуется проводить только в условиях

стационара.

В настоящее время полимиксин В в основном ис­

пользуется для местного применения при поверхност­

ных инфекциях, вызванных преимущественно Pseudomonas aeruginosa, а также с целью профилактики при ожогах и обширных ранах, в виде глазных мазей и перед операциями на глазах. Внутримышечно или внутривенно антибиотик вводят при бактериемии, ме­ нингитах и инфекциях мочевых путей, возбудителем

которых является синегнойная палочка, кишечная

палочка. Антибиотик может вводиться перорально для лечения кишечных заболеваний, вызванных грамот­ рицательными аэробами кишечной флоры у иммуно­ депрессивных больных.

Системное введение полимиксина В может вызвать нейротоксическое действие (парестезию, головокруже­ ние, нарушение координации) и нефротоксическое дей­ ствие (альбуминурия, гематурия, задержка азота, про­

теинурия, что указывает на повреждение почечных ка­

нальцев). Очень большие дозы препарата могут вызы­

вать паралич дыхательного центра. Из-за отсутствия

специфичности действия и чрезвычайно высокой не­ фротоксичности полимиксины почти не применяются

в мировой медицинской практике.

86 Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний

Бациmрациll в химическом отношении слабооснов­

ной полипептидный антибиотик, полученный еще в

1943 году. Он оказывает бактерицидное действие. Ак­

тивен против многих грамположительных микроор­ ганизмов, в том числе в отношении гемолитического и негемолитического стрептококков, стафилококков,

продуцирующих бета-лактамазу, пневмококков, ана­

эробных кокков и клостридий, коринебактерий, спи­

рохет и актиномицетов. К нему чувствительны неко­

торые грамотрицательные кокки (гонококки, менин­

гококки), но против большинства аэробных грамот­

рицательных бактерий он неэффективен. Резистент­

ность микроорганизмов к бацитрацину, как и к дру_

гим антибиотикам полипептидного строения, разви­

вается медленно.

Из желудочно-кишечного тракта бацитрацин не вса­

сывается. Плохо всасывается с поверхности кожи, сли­

зистых, плевры. После внутримышечного введения те­

рапевтическая концентрация сохраняется в крови до

8-ми часов. Выделяется из организма преимуществен­

но с мочой и желчью. Из-за высокой токсичности в

настоящее время препарат применяется только мест­

но, так как при всасывании обладает нефротоксичнос­

тью, вызывает гематурию, протеинурию и задержку

азота. Местное применение приводит к незначитель­

ным локальным побочным эффектам.

Применяется бацитрацин в форме мази, часто в комбинации с nоли,миксино,м или нео,мицино,м для по­

давления смешанной бактериальной флоры на поверх­

ности поврежденной кожи, ран и слизистых, вызван­

ной стафилококками, особенно в случаях резистент­

ности стафилококков к группе пенициллина. При лечении фурункулов, карбункулов и абсцессов бацит­

рацин вводят вокруг пораженного участка. Для лече­

ния нейрохирургической инфекции, включая остео­

абсцессы мозга, антибиотик вводят интеркраниаль­

но, интрацистернально или интрацеребрально. Исполь­

зуется бацитрацин в виде ингаляций при инфекциях

дыхательных путей, но в основном применяется мес­

тно при инфекционных поражениях кожи, горла, носа и при хирургических вмешательствах в ротовой по­

лости.

Среди побочных эффектов, вызываемых бацитра­

цином, отмечается нефротоксическое (альбуминурия,

задержка азота) действие. Из других побочных эф­

фектов встречается потеря аппетита, тошнота, рво­

та.

Гра,мицидин является циклическим декапептидом,

в состав которого входят пять аминокислот: валин, ор­

нитин, лейцин, пролин, фенилаланин. Грамицидин про­

являет сильную противомикробную активность в отно­ шении грамположительных микроорганизмов (стафи­

лококки, стрептококки, пневмококки) и некоторых гра­ мотрицательных бактерий (дизентерии, брюшного тифа, паратифа).

Механизм действия грамицидина связывают со спо­ собностью препарата повышать проницаемость мембра­ ны микробной клетки для неорганических катионов за

счет формирования сети каналов в липидны~ CTPYKT~­

рах мембраны. Это приводит к осмотическои неустои­ чивости микробной клетки. Используется антибиотик

только для местного применения, так как из желудоч­

но-кишечного тракта не всасывается, а при парентераль­

ном введении вызывает генерализованный гемолиз эрит­

роцитов и флебит.

Основными показаниями к применению являются

поверхностные ожоги, инфекционно-воспалительные

заболевания кожи, остеомиелит, эмпиемы, кератоконъ­ юктивиты. Однако присутствие белка крови и нали­

чие экссудата в очаге поражения резко снижают ак­

Гликопептиды

Особенностью антибиотиков этой группы является

высокая избирательность и бактерицидная активность

в отношении грамположительных кокков, в том числе и пенициллинорезистентных штаммов. Во многих слу­ чаях они являются препаратами выбора при тяжелых

инфекциях, таких как септические эндокардиты, ме­

нингиты стафилоили энтерококковой этиологии осо­

бенно при устойчивости этих микроорганизмов к дру_

гим антибиотикам или при непереносимости пеницил­

линов и цефалоспоринов.

К глuкоnеnmuдnым, антибиотикам относят ванко­

.мицин, mейтсоnланuн, даnmо.мицин, каnрео.мицин. Ме­

ханизм действия антибиотиков гликопептидного стро­

ения связывают со специфической блокадой образова­

ния ЛИПИД-фОСфодисахарид-пентапептида в процессе

формирования клеточной оболочки кокка.

Ванко.мицин - ПРИродный трициклический глико­

пептидный антибиотик, высокоактивный против грам­

положительных кокков, стафилококков (включая пе­

нициллинназообразующие и метициллинрезистентные

штаммы), стрептококков, пневмококков, энтерококков, коринебактерий, листерий, актиномицетов, клостри­

дий. Оптимум действия препарата зависит от значе­ Ний рН. Максимальный эффект отмечается при рН 8,

а при снижении рН эффект ослабевает. Необходимо отметить и тот факт, что ванкомицин активно действует

на микроорганизмы, находящиеся в стадии размноже­

ния. Препарат оказывает бактерицидное действие как in vivo, так и in vitro.

Механизм действия ванкомицина заключается в блокаде синтеза клеточной стенки за счет блокады

включения в стенку дисахарид-пентапеттида-Р-фосфо_

липида. Это происходит вследствие образования комп­

лекса с ацил-Д-аланин-Д-аланином мукопептида кле-

точной стенки бактерий. В результате нарушается фор­

мирование оболочки микроорганизмов, изменяется про­

ницаемость цитоплазматической мембраны микроор­

ганизмов. Кроме того, препарат нарушает синтез РНК. Ванкомицин является синергистом аминогликозидов

против энтерококков и других грамположительных бак­ терий.

Ванкомицин при приеме внутрь из желудочно-ки­

шечного тракта не всасывается, а при внутримышеч­

ном введении сильно повреждаются ткани, что приво­

дит К их некротизации. Поэтому обычно антибиотик назначается внутривенно для системной терапии. Пре­ парат практически не связывается с белками плазмы

крови, способен быстро проникать в полость плевры и

перикарда, синовиальную и асцитическую жидкости,

создавая высокие концентрации. При парентеральном

введении практически полностью элиминирует через

почки. Однако ванкомицин может назначаться и энте­

рально при лечении псевдомембранозного колита. Те­ рапевтические концентрации антибиотика в крови лег­

ко поддерживаются путем введения препарата два раза

в сутки.

Главным показанием для назначения препарата па­

рентерально являются тяжелые инфекционно-воспали­

тельные заболевания, вызванные чувствительными к ванкомицину микроорганизмами (при неэффективно­

сти и непереносимости пенициллинов, цефалоспори­

нов и других антибиотиков), сепсис, эндокардиты или

септицемии, абсцесс легких, остеомиелит, менингит. При кратковременном применении ванкомицина по­

бочные реакции встречаются редко. При длительном

его применении могут иметь место кожные сыпи, чув­

ство озноба или лихорадки, иногда могут отмечаться и нарушения кроветворения (нейтропения, эозинофи­

лия, тромбоцитопения). В редких случаях препарат ока­

зывает ОТО- и нефротоксич~ское действие. После внут-

ривенного введения в результате раздражающего дей­

ствия на эндотелий вен могут развиваться тромбофле­

биты, васкулиты. При быстром внутривенном введе­

нии возможно появление чувства жжения, покрасне­

ние верхней части тела (синдром «красной шеи»), боль и мышечный спазм в области груди, артериальная ги­

потензия.

Тей1Соnланuн является аналогом ваН1Со.мицина и при­

меняется у больных, которые не могут переносить ван­ комицин. Характер антибактериального действия - бак­

терицидный. Тейкопланин образует комплекс с ацетил­

аланин-аланином мукопептида клеточной стенки, бло­

кирует синтез клеточной стенки микроорганизмов, воз­

действуя на цитоплазматическую мембрану микроорга­

низмов, подавляет образование сферопластов. Как и ван­

комицин, он не всасывается из желудочно-кишечного

тракта, но препарат может вводиться внутримышечно

и внутривенно. Для тейкопланина характерен длитель­

ный период полувыведения (до 70 часов).

Препарат активен в отношении золотистого и коагу­

лазонегативного стафилококка (включая штаммы ре­

зистентные к .метuцuллuну), стрептококков, энтерокок­

ков, коринебактерий и грамположительных анаэробных

бактерий. Резистентность к тейкопланину развивается

медленно. Не отмечено перекрестной устойчивости с

другими группами антибиотиков.

Назначается тейкопланин при тяжелых инфекциях

дыхательных и мочевыводящих путей, включая эндо­ кардиты и остеомиелит у пациентов с повышенной чув­

ствительностью к пенициллинам, цефалоспоринам.

Среди побочных эффектов, вызываемых препаратом, необходимо отметить диспепсические расстройства, го­

ловокружение, дерматиты, токсический некроз кожи,

бронхоспазм. При длительной терапии необходим по­

стоянный контроль за функцией печени, почек, орга­

нов кроветворения, слуха.

Тетрациклины

Теmрацuклuuы - это большая гр~па антибио~и­

ков широкого спектр действия с общеи структурои и

активностью. До недавнего времени они считались наиболее важными для клиники. Все препараты дан­

ной группы сходны между собой по химической струк­

туре, в основе которой лежит конденсированная че­

тырехциклическая система, названная тетрацикли­

ном.

Первым тетрациклином, нашедшим широкое при­ менение в клинике, был хлортетрацu1СЛUU, выделен­

ный из культуры микроорганизмов в 1948 году. Через

два года в клинику был внедрен 01Ссuтетрацu1СЛUН и в

1952 году - тетрацu1СЛUН. Последний был получен

путем каталитического восстановления хлорт;трацик­

лина, а позже - путем биосинтеза. В дальнеиших ис­

следованиях по получению новых антибиотиков этого

ряда шли по пути химической модификации тетра~ик­ линов с сугубо практической и весьма конкретнои це­

лью: получить производные тетрациклинов, которые

хорошо всасываются при пероральном применении и

не вызывают раздражения на месте введения, с дли­

тельным периодом полувыведения и поддержания те­

рапевтического уровня антибиотика в крови, с мини­ мальными побочными эффектами. Группы тетрацик­

линов делят на:

природные: 01Ссuтетрацu1СЛUН, тетрацu1СЛUН,

полусинтетические: хлортетрацu1СЛUН, де.ме1СЛО­ ЦU1СЛUН, .метацu1СЛUН, до1ССUЦU1СЛUН, .миноци1С-

В зависимости от фармакокинетических своиств тет­ рациклины делят на короткоживущие (хлортетрацu1С­

ЛUН, тетрацu1СЛUН, 01Ссuтетрацu1СЛUН) - перио~ полу­

выведения до 6 часов, средней длительности деиствия

(доксuцuклuн, .мuноцuклuн) - тетрациклины, период по­

лувыведения которых составляет 12-16 часов.

Спектр антимикробного действия тетрациклинов

включает граМположительные играмотрицательные

бактерии, риккетсии, лептоспиры, хламидии, спиро­

хе::ы, возбудители сибирской язвы, столбняка, газо­

вои гангрены, чумы, холеры, некоторые простейшие

- амебы и крупные вирусы. Малоактивны тетрацик­

лины в отношении большинства грибов инеактивны против протея, синегнойной палочки. Тем не менее,

существуют большие различия в чувствительности от­

дельных штаммов и видов микроорганизмов. Тетра­ циклины оказывают губительное действие на микро­ организмы, которые приобрели резистентность к пе­ нициллинам, стреnто.мицину, эрuтро.мuцuну и дру_

гим антибиотикам.

Механизм антимикробного действия тетрациклинов

на ~икробную клетку сложен. Отмечено воздействие

ЭТОИ группы антибиотиков на многие звенья метабо­ лизма микроорганизмов, но ведущее значение имеет нарушение синтеза белка. Тетрациклины внедряются в Микроорганизмы путем пассивной диффузии или

частично через ГИДРОФильные каналы активным транс­

портом. В результате этого создается более высокая

концентрация антибиотика внутри клетки, чем снару­

жи. Необходимо отметить и тот факт, что концентра­

ция тетрациклинов в тканях и жидкостях почти соот­

ветствует эквивалентной антимикробной активности.

Попав в клетку, тетрациклины связываются с 308

субъединицей в такой позиции, при которой блокиру­

ется процесс связывания т-РНК с рибосомальной РНК.

Это эффективно предотвращает введение новых ами­

нокислот в растущие пеПтидные цепи, что и приводит

к блокаде синтеза белка. Высокие концентрации тет­

рациклинов приводят к нарушению синтеза белка и в

клетках млекопитающих. Различия в клинической

эффективности тетрациклинов в основном связаны с

их способностью связываться, распределяться и экс­

кретироваться. Из всех описанных тетрациклинов .ми­ ноцuклuн, обладает наибольшей липофильностью.

Фармакокинетика

Все тетрациклины всасываются из желудочно-ки­

шечного тракта в достаточных количествах, но не пол­

ностью. Всасывание лучше всего идет из верхних от­ делов желудочно-кишечного тракта, особенно до при­ ема пищи. Так, тетрацuклuн всасывается на 60-80% , доксuцuклuн и .мUНОЦU1СЛUН на 90-100%.

Тетрациклины можно вводить внутривенно, внут­ римышечно, применять местно. В крови от 40 до 80% введенных тетрациклинов связывается с белками кро­

ви и равномерно распределяется в тканях и жидко­

стях организма, за исключением цереброспинальной

жидкости. Тетрациклины хорошо проникают через

плацентарный барьер, достигая плода. В относительно больших концентрациях они экскретируются с моло­ ком кормящих матерей.

Тетрациклины легко образуют хелатные соединения с 2-х и 3-х валентными ионами металлов, такими как кальций, магний, железо, алюминий. Образующиеся

при этом нерастворимые комплексы нарушают процес­

сы всасывания антибиотика из желудочно-кишечного тракта. Тетрациклины не рекомендуется назначать од­

новременно с молоком, препаратами железа, антаци­

дами. В результате хелации с ионами кальция тетра­ циклины в форме кальций-фосфатных комплексов от­ кладываются в растущих костях и зубах. Это приво­

дит к нарушению формирования костной ткани и проч­

ности зубной эмали.

Все тетрациклины концентрируются в печени и с

желчью попадают в кишечник, откуда вновь частично

всасываются. В желчи концентрация антибиотика в 5- 10 раз выше, чем в плазме крови. Это явление и обус-

ловливает способность тетрациклинов длительно на­ ходиться в крови даже после отмены препаратов. Вы­

водятся тетрациклины почками в неизменном виде

клубочковой фильтрацией и частично с содержимым

кишечника.

Клиническое применение

Тетрациклины были первыми высокоэффективны­ ми антибиотиками широкого спектра, и на сегодняш­ ний день они остаются самыми востребованными ан­

тибиотиками в медицинской практике, хотя их часто

используют не по назначению. Среди всех тетрацик­

линов лучшим считается дО1ссицин:лин.

Тетрациклины являются средствами выбора при: ми­

коплазменной пневмонии, хламидиозах, риккетсиозах

и некоторых спирохетозах. Эффективны они при бак­

териальных инфекциях дыхательного тракта (синуси­

тах, бронхитах) и при бактериальных грамположитель­

ных и грамотрицательных инфекциях. При холере тет­

рациклины быстро останавливают распространение ви5-

рионов, но во время эпидемии они быстро становятся

резистентными. Показано назначение тетрациклинов

при желудочно-кишечных и урогенитальных инфек­

циях. Иногда они используются при лечении прото­

З0ЙНЫХ инфекций - амебиаза и малярии. При бруцел­

лезе и туляремии тетрациклины назначают вместе с

аминогликозидами. ДОН:СUЦUН:ЛUН эффективен для про­

филактики лептоспироза.

Часто тетрациклины используются при различных

локальных инфекциях в дерматологии, офтальмоло­

гии, отоларингологии и гинекологии.

Тетрацин:лuн применяют внутрь и наружно. Назна­ чают больным внутрь для лечения бактериальных и протозойных инфекций, так как из всех используемых

тетрациклинов он быстрее всех всасывается в кишеч-

нике. Можно использовать препарат для предупреж­ дения послеоперационных осложнений у' хирургичес­

ких больных. Местно тетрациклин применяется при инфекционных заболеваниях глаз, ожогах, флегмонах,

маститах. Тетрациклин назначается в дозе 0,25-0,6 г

каждые 6-12 часов в день взрослым в течение 3-5

дней. При тяжелых инфекциях системные дозы тет­

рациклина выше в 2-3 раза.

Хлортетрацuн:лuн отличается от тетрациклина луч­

шей растворимостью в водных растворах. Обычно его используют для внутримышечных инъекций, для вве­ дения в брюшную полость. В дерматологической, оф­

тальмологической практике хлортетрациклин применя­

ется в виде мази. Показания для назначения аналогич­

ны тетрациклину. В настоящее время хлортетрациклин

в клинической практике используется редко.

Метацин:лин - полусинтетический тетрациклин.

Как и другие тетрациклины, активен в отношении

большинства грамположительных и грамотрицатель­

ных микроорганизмов, спирохет, лептоспир, риккет­

сий, некоторых простейших и крупных вирусов. Ос­

новными показаниями к его назначению являются:

заболевания легких, бруцеллез, инфекции мочевыво­ дящих путей, лихорадка КУ, сифилис, трахома, хла­

мидиоз, гонорея, инфекции желчевыводящих путей,

энтероколит. Минимально эффективная доза для ме·

тацин:лина - 600 мг В сутки.

Миноцuн:лuн назначается внутрь и внутривенно. Внутрь препарат принимается независимо от приема

пищи. Используется для лечения бактериальных про­ тозойных инфекций, гонореи. Минимально эффектив­ ная доза для мuноцuн:лuна - 200 мг В сутки.

Он:ситетрацин:лин по противомикробной активно­

сти аналогичен хлортетрациклину. Однако он слабее

действует на многие грамположительные бактерии.

Наиболее целесообразно применять окситетрациклин

для лечения протозойных инфекций и риккетсиозах.

Препарат показан при пятнистой лихорадке Скалис­

тых гор, мышином тифе, орнитозе, трахоме, сибирс­

кой язве, туляремии, актиномикозе. Внутрь препарат

назначают за 1 час до еды. При внутримышечном вве­

дении отмечается сильная боль и раздражение в месте

инъекции. Внутривенно окситетрациклин вводят ка­

пельно.

Деме1СЛОЦU1СЛUН в основном используется для лече­

ния бактериальных или протозойных инфекций. Обыч­

но препарат назначают за 1 час до еды или через 2

часа после приема пищи.

ДО1ССUЦU1Слuн является полусинтетическим производ­

ным тетрациклина. Он быстро, хотя и не полностью

всасывается в желудочно-кишечном тракте, растворя­

ясь в липидах. Период полужизни доксициклина

18-22 часа. Большая его часть выводится с фекалия­

ми и около 40% - с мочой. Антибиотик хорошо про­

никает в ткани и жидкости организма. Концентрация

Доксициклина в мышечной, легочной, в ткани пред­

стательной железы, в печени и почках превышает или.

соответствует концентрации препарата в крови. Комп­

лексообразование ДОКСИциклина с кальцием выраже­

но значительно меньше по сравнению с другими тет­

рациклинами.

Применяют Доксициклин, как и другие антибиоти­

ки тетрациклинового ряда, при риккетсиозах, спиро­ хетозах, микоплазмозах, инфекциях вызванных грам­

положительными кокками, коагулаз-отрицательными

стафилококками и стрептококками. Препарат высоко­

активен против грамотрицательных кокков (гонореи,

менингита), палочек (Bordetella, Brucella, Саmру­ lobacter, Legionella) и против простеЙших.

Обычно доксициклин назначается при сыпном тифе,

окопной лихорадке, лихорадке Скалистых гор, болезни

Лайма (вызванной боррелями), актиномикозе, сибирс­

кой язве, лептоспирозе, сифилисе, гонорее, амебной ди­

зентерии. ДО1ССUЦU1Слuн назначают один-два раза в день в дозе до 600 мг В сутки.

Внутривенно тетрациклины вводятся в дозах 0,1- 0,5 г каждые 6-12 часов. Наличие сильной болезнен­

ной и воспалительной реакции при внутримышечном введении антибиотиков резко ограничивает этот спо­

соб введения. Препараты тетрациклинов противопока­

заны беременным женщинам и детям до 8-ми лет.

Побочное действие

Редко встречаются реакции гиперчувствительности, характеризующие появление на коже кореподобной

сыпи, крапивницы, при применении тетрациклинов.

Чаще наблюдается воспаление слизистой оболочки полости рта, языка и губ. Однако большинство побоч­

ных эффектов обусловлено прямым токсическим дей­

ствием антибиотиков на организм. Расстройство фун­

кции желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота,

боли в эпигастральной области, диарея) обычно связа­

ны с прямым раздражающим действием тетрацикли­

нов. Через несколько дней после начала лечения тет­

рациклинами изменяется нормальная микрофлора ки­

шечника и проявляется активация устойчивых форм синегнойной палочки, протея, стафилококков, клост­

ридий, кандид. Это может привести к функциональ­

ным кишечным расстройствам, вагинальному, ораль­ ному кандидозу, энтероколиту с шоком и смертью. Тош­

ноту, рвоту, анорексию можно контролировать введе­

нием антибиотика с пищей или карбоксиметилцеллю­

лозой, снижением дозы антибиотика или прекраще­

нием его назначения.

Тетрациклины в форме кальций-фосфатных комплек­ сов откладываются в костной ткани, особенно в период