5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Клиническая_психофармакогенетика_Р_Ф_Насырова,_Н_Г (1)

// Drug MetabDispos. 2003 Sep; 31(9): 1142-50. DOI: 10.1124/dmd.31.9.1142;

14.Karpa K.D., Cavanaugh J.E., Lakoski J.M. Duloxetine pharmacology: profile of a dual monoamine modulator // CNS Drug Rev. 2002 Winter; 8(4): 361-76. DOI: 10.1111/j.1527-3458.2002.tb00234.x;

15.Thor K.B., Kirby M., Viktrup L. Serotonin and noradrenaline involvement in urinary incontinence, depression and pain: scientific basis for overlapping clinical efficacy from a single drug, duloxetine // Int J ClinPract. 2007 Aug; 61(8): 1349-55. DOI: 10.1111/j.17421241.2007.01433.x;

16.Millan M.J. Descending control of pain // Prog Neurobiol. 2002 Apr; 66(6): 355-474. DOI: 10.1016/S0301- 0082(02)00009-6

17.Brunton L.,‎ KnollmanB.,‎ Hilal-Danda R.Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 13th ed. NY McGraw-Hill Education; 2018;

18.Carter N. J., McCormack P.L. (2009). Duloxetine //CNS Drugs. 2009 June; 23(6): 523–541. DOI: 10.2165/00023210-200923060-00006;

19.Bymaster F.P., Lee T.C., Knadler M.P., Detke M.J., Iyengar S. The dual transporter inhibitor duloxetine: a review of its preclinical pharmacology, pharmacokinetic profile, and clinical results in depression // Curr Pharm Des. 2005; 11(12): 1475-93. DOI: 10.2174/1381612053764805;

20.Sharma A., Goldberg M.J., Cerimele B.J. Pharmacokinetics and safety of duloxetine, a dual-serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor // J ClinPharmacol. 2000 Feb; 40(2): 161-7. DOI: 10.1177/00912700022008810;

21.Tianmei S., Knadler M.P., Lim M.T., Yeo K.P., Teng L., Liang S. et al. Pharmacokinetics and tolerability of duloxetine following oral administration to healthy Chinese subjects // ClinPharmacokinet. 2007; 46(9): 767-75; DOI: 10.2165/00003088-200746090-00004;

22.Brandl E.J., Tiwari A.K., Zhou X., Deluce J., Kennedy J.L., Müller D.J., Richter M.A. Influence of CYP2D6 and CYP2C19 gene variants on antidepressant response in obsessive-compulsive disorder // Pharmacogenomics J. 2014 Apr; 14(2): 176-81. DOI: 10.1038/tpj.2013.12;

23.Sawamura K., Suzuki Y., Someya T. Effects of dosage and CYP2D6-mutated allele on plasma concentration of paroxetine // Eur J ClinPharmacol. 2004 Oct; 60(8): 553-

7.DOI: 10.1007/s00228-004-0792-6;

24.Huezo-Diaz P., Perroud N., Spencer E.P., Smith R., Sim S., Virding S. et al. CYP2C19 genotype predicts steady state escitalopram concentration in GENDEP //

J Psychopharmacol. 2012 Mar; 26(3): 398-407. DOI: 10.1177/0269881111414451;

25.Perlis R.H., Fijal B., Adams D.H., Sutton V.K., Trivedi M.H.,HoustonJ.P.Variationincatechol-O-methyltransferase is associated with duloxetine response in a clinical trial for major depressive disorder // Biol Psychiatry. 2009 May 1; 65(9):785-91. DOI: 10.1016/j.biopsych.2008.10.002;

26.Maciukiewicz M., Marshe V.S., Tiwari A.K., Fonseka T.M., Freeman N., Kennedy J.Let al. Genome-wide association studies of placebo and duloxetine response in major depressive disorder // Pharmacogenomics J. 2018 May 22; 18(3): 406-412. DOI: 10.1038/tpj.2017.29;

duloxetine treatment in generalized anxiety disorder // Pharmacogenomics J. 2013 Jun; 13(3): 280-5. DOI: 10.1038/tpj.2011.62;

28.Yang J.J., Wang N., Yang C., Shi J.Y., Yu H.Y., Hashimoto K. Serum interleukin-6 is a predictive biomarker for ketamine’s antidepressant effect in treatment-resistant patients with major depression // Biol Psychiatry. 2015 Feb 1; 77(3): e19-e20. DOI: 10.1016/j.biopsych.2014.06.021;

29.Alian S., Masoudzadeh A., Khoddad T., Dadashian A., Ali Mohammadpour R. Depression in hepatitis B and C, and its correlation with hepatitis drugs consumption (interfron/lamivodin/ribaverin) // Iran J Psychiatry Behav Sci. 2013 Spring; 7(1): 24-9. PubMed PMID: 24644496;

30.Evon D.M., Ramcharran D., Belle S.H., Terrault N.A., Fontana R.J., Fried M.W.; Virahep-C Study Group. Prospective analysis of depression during peginterferon and ribavirin therapy of chronic hepatitis C: results of the Virahep-C study // Am J Gastroenterol. 2009 Dec; 104(12): 2949-58. DOI: 10.1038/ajg.2009.528;

31.Иванова С.А., Алифирова В.М., Жукова И.А., Бойко А.С., Федоренко О.Ю., Жукова Н.Г., Бохан Н.А. Ассоциацииполиморфизмовгена DRD3 с болезньюПаркинсона // Журналневрологии и психиатрии. 2016(5): 71-74. DOI: 10.17116/jnevro20161165171-74;

32.Dai D., Wang Y., Wang L., Li J., Ma Q., Tao J. et al. Polymorphisms of DRD2 and DRD3 genes and Parkinson’s disease: A meta-analysis // Biomed Rep. 2014 Mar; 2(2): 275-281. DOI: 10.3892/br.2014.220;

33.Wedzony K., Chocyk A., Mackowiak M. Potential roles of NCAM/PSA-NCAM proteins in depression and the mechanism of action of antidepressant drugs // Pharmacol Rep. 2013; 65(6): 1471-8. DOI: 10.1016/S1734- 1140(13)71507-X.

Имипрамин (ИМП) – производное дибензодиазепина, трициклический антидепрессант, известный также под торговым названием Мелипрамин. ИМП применяется для лечения всех форм депрессий (с тревогой или без), панических расстройств и ночного энуреза у детей [1, 2].

ИМП был синтезирован в 1951 году фармацевтической компанией Гайги (ныне Новартис)

впопытках создать антипсихотик, превосходящий по эффективности хлорпромазин, который также является производным дибензодиазепина, и позже использовался для лечения психических расстройств в психиатрической больницей

вМюнстерлингене, в котором тогда вел свою практику доктор Роланд Кун. Он же заметил, что ИМП не купировал симптомы психоза у па-

1.\ Pratt V., McLeod H., Rubinstein W., Dean L., Kattman B., MalheiroA. ImipramineTherapyandCYP2D6 andCYP2C19 Genotype—Medical Genetics Summaries // National Center for Biotechnology Information (US). 2017. PMID: 28520379.

2.\ Инструкция по применению лекарственного препарата Мелипрамин®, согласованная с Минздравом России 2.07.2012 г., регистрационный номер ЛП-001750.

3.\ Cahn C. Roland Kuhn, 1912–2005 // Neuropsychopharmacology. 2006;31(5):1096.doi:10.1038/ sj.npp.1301026.

4.\ Perry P.J., Zeilmann C., Arndt S. Tricyclic antidepressant concentrations in plasma: an estimate of their sensitivity and specificity as a predictor of response //J Clin Psychopharmacol.1994; 14: 230–240. doi:10.1097/00004714-199408000-00002

5.\ Tacke U.L., Leinonen E., Lillsunde P.I., Seppälä T.I., Arvela P.E., Pelkonen O.L. et al. Debrisoquine hydroxylation phenotypes of patients with high versus low to normal serum antidepressant concentrations // Journal of clinical psychopharmacology. 1992;12(4):262-7. doi:10.1097/00004714-199208000-00008.

6.\ Madsen H., Nielsen K. K., Brosen K. Imipramine metabolism in relation to the sparteine and mephenytoin oxidation polymorphisms—a population study //British journal of clinical pharmacology. 1995;39(4): 433-439. doi:10.1111/j.1365-2125.1995.tb04473.x.

7.\ Brøsen K., Otton S.V., Gram L.F. Imipramine demethylation and hydroxylation: impact of the sparteine oxidationphenotype//ClinicalPharmacology&Therapeutics. 1986;40(5): 543-549.doi:10.1038/clpt.1986.221.

8.\ Schenk P.W., Van Fessem M.A.C., VerploeghVan Rij S., Mathot R.A.A., Van Gelder T., Vulto A.G. et al. Association of graded allele-specific changes in CYP2D6 function with imipramine dose requirement in a large group of depressed patients //Molecular psychiatry. 2008;13(6): 597.doi:10.1038/sj.mp.4002057.

9.\ Sigg E.B. Pharmacological Studies with Tofrānil // Canadian Psychiatric Association Journal. 1959; 4(1):75–85. doi:10.1177/070674375900401s07.

10.\ Регистрационные удостоверения препаратов с действующим веществом имипрамин с сайта Государственного реестра лекарственных средств (http://grls. rosminzdrav.ru/GRLS.aspx?RegNumber=&MnnR=%d0%b8 %d0%bc%d0%b8%d0%bf%d1%80%d0%b0%d0%bc%d0 %b8%d0%bd&lf=&TradeNmR=&OwnerName=&MnfOrg=& MnfOrgCountry=&isfs=0&isND=-1&regtype=1%2c&pageSi ze=10&order=RegDate&orderType=desc&pageNum=1)

11.\ Bijl M.J., Visser L.E., Hofman A., Vulto A.G., Van Gelder T., Stricker B.H.C. et al. Influence of the CYP2D6* 4 polymorphism on dose, switching and discontinuation of antidepressants //British journal of clinical pharmacology. 2008;65(4): 558-564.doi:10.1111/j.1365- 2125.2007.03052.x.

12.\ Koyama E., Sohn D.R., Shin S.G., Chiba, K., Shin, J. G., Kim Y.H. et al. Metabolic disposition of imipramine in oriental subjects: relation to metoprolol alpha-hydroxylation and S-mephenytoin 4’-hydroxylation phenotypes // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1994;271(2): 860-867.doi:10.1038/clpt.1992.125.

13.\ Morinobu S., Tanaka T., Kawakatsu S., Totsuka S., Koyama E., Chiba K. et al. Effects of genetic defects in the CYP2C19 gene on the N demethylation of imipramine, and clinical outcome of imipramine therapy //Psychiatry and clinical neurosciences. 1997;51(4): 253-257. doi:10.1111/j.1440-1819.1997.tb02593.x.

14.\ Schenk P.W., van Vliet M., Mathot R.A.A., van Gelder T., Vulto A.G., Van Fessem M.A. et al. The CYP2C19* 17 genotype is associated with lower imipramine plasma concentrations in a large group of depressed patients //The pharmacogenomics journal. 2010;10(3): 219.doi:10.1038/ tpj.2009.50.

15.\ Cypalleles.ki.se. http://www.cypalleles.ki.se. Published 2019. Accessed September 7, 2019.

16.\ Bradford L.D. CYP2D6 allele frequency in European Caucasians, Asians, Africans and their descendants // Pharmacogenomics 2002; 3: 229–43. doi:10.1517/14622416.3.2.229.

17.\ Gaedigk A., Blum M., Gaedigk R., Eichelbaum M., Meyer U.A. Deletion of the entire cytochrome P450 CYP2D6 gene as a cause of impaired drug metabolism in poor metabolizers of the debrisoquine/sparteine polymorphism // Am J Hum Genet. 1991; 48: 943–50. PMID: 1673290.

18.\ Sachse C., Brockmoller J., Bauer S., Roots I. Cytochrome P450 2D6 variants in a Caucasian population: allele frequencies and phenotypic consequences //Am J Hum Genet 1997; 60: 284–95.PMID: 9012401.

19.\ Qin X.P., Xie H.G., Wang W., He N., Huang S.L., Xu Z.H. et al. Effect of the gene dosage of CYP2C19 on diazepam metabolism in Chinese subjects // Clinical Pharmacology & Therapeutics. 1999;66(6):642-6.doi:10.1016/s0009- 9236(99)90075-9.

20.\ Home page of the Human Cytochrome P450 (CYP) Allele Nomenclature Committee. http://www.imm.ki.se/ CYPalleles/. Published 2019. Accessed September 7, 2019.

203

Кломипрамин (КЛМ) — ЛС из группы трициклических антидепрессантов, хлорированный аналог имипрамина [1, 2], применяемый при лечении обсессивно-компульсивного расстройства, фобий, нарколепсии, хронических болевого синдрома, панического расстройства, а так же при фармакорезистентной депрессии [3, 4]. КЛМ более эффективен, чем имипрамин после 2 недель лечения, однако через 6 или 10 недель терапии оба препарата показали одинаковую эффективность. Другие двойные слепые исследования показали, что КЛМ более эффективен, чем плацебо, и, по крайней мере, так же эффективен, как флувоксамин и окситриптан в лечении панического расстройства и связанной с ним тревоги [5]. Также было показано, что КЛМ превосходит по эффективности, но имеет более выраженные НПР, чем циталопрам или пароксетин[6].

КЛМ был разработан швейцарской фармацевтической компанией Ciba-Geigy. Впервые он упоминался в литературе в 1961 году и, после клинических испытаний, был одобрен для медицинского применения в Европе для лечения депрессии в 1970 году [7].FDA первоначально рассматривало КЛМ, как недостаточно эффективный препарат для лечения депрессивного расстройства, однако в 1989 году КЛМ был одобрен в США для терапии обсессивно-ком- пульсивного расстройства [8]. НР, связанные с терапией КЛМ носят дозозависимый характер, имеют легкую или умеренную степени тяжести

иявляются преимущественно результатом антихолинергической активности препарата[5].У 0,48% пациентов, получающих КЛМ в дозе 250 мг/день, и у 2,1% пациентов, получающих препарат в дозе 300 мг/день, возникают судорог [5]. Также при приеме КЛМ регистрируются следующие НР: гипонатриемии [9], миоклонуса [10], гиперпролактинемии, аменореи и галактореи [11]

итромбозе церебральной вены [12], сексуальной дисфункцией [13, 14].

Механизм действия

Механизм действия КЛМ в настоящее время изучен недостаточно. Показано, что КЛМ является ингибитором обратного захвата серотонина с более сильным сродством к серотонину по сравнению с другими ТЦА [18]. Изменение уровня серотонина в тромбоцитах и 5-гидрокси- индолуксусной кислоте (главном метаболите серотонина) в спинномозговой жидкости является

одним из механизмов развития обсессивно-ком- пульсивных и депрессивных нарушений [19,20]. Ингибирование обратного захвата серотонина КЛМ также является слабым, но клинически значимым антагонистом дофаминовых D1, D2 и D3 рецепторов [18, 21]. КЛМ является антагонистом α1-адренергических рецепторов, гистаминовых Н1-рецепторов и мускариновых ацетилхолиновых рецепторов (M1-М5) [22,23].КЛМ, как идругиеТЦА, слабо блокирует натриевые каналыпериферический нервов, чтообуславливает его терапевтическое действие при хронической боли невропатической этиологии [24].

Лекарственные формы

КЛМ доступен для перорального приема, внутримышечного и внутривенного введения. Препарат выпускается в форме таблеток и драже с дозировкой действующего вещества 10 и 25 мг, таблеток пролонгированного действия по 75 мг и раствора для инъекций с дозировкой действующего вещества 12,5 мг/мл. Начальная доза для взрослых и детей составляет 25 мг/сут. Доза титруется с шагом 25 мг/сут каждые 4–7 дней до достижения терапевтической дозы от 100 до 250 мг в день. Для детей и подростков рекомендуемая суточная доза составляет от 1 до 3 мг на кг массы тела. Резкая отмена приема КЛМ может привести к развитию симптомов прекращения приема препарата, проявляющаяся головокружением, раздражительностью или головной болью. Для прекращения приема препарата необходимо постепенное уменьшение дозы на 50% каждые 3 дня до достижения минимальной дозы 25мг/сут с последующей полной отменой[18].

Фармакокинетика и фармакодинамика

КЛМ подвергается биотрансформации в печени системой цитохрома Р450 в том числе CYP2C19 [25], CYP3A4 и CYP1A2 [26]. Десме- тил-КЛМ — активный метаболит КЛМ, который является более сильным ингибитором обратного захвата норэпинефрина и более слабым ингибитором обратного захвата серотонина по сравнению с исходным препаратом [27]. КЛМ и его активный метаболит подвергаются гидроксилированию, катализируемому CYP2D6 до 8-гидроксидесметил-КЛМ, 8-гидрокси-КЛМ, 2-гидрокси-КЛМи 2-гидроксидесметил-КЛМ. Гидроксилированные метаболиты выводятся преимущественно почками в форме глюкуро-

1.Kornhaber A., Horwitz I.M. A comparison of clomipramine and doxepin in neurotic depression // Journal of Clinical Psychiatry. 1984; 45: 337-341.

2.Lemoine P., Achaintre A., Balvay G., Bonnet H., Burgat R., Carrier C. et al. Double-blind trial of amineptine and clomipramine in the treatment of depression // Current Medical Research and Opinion. 1981; 7(4): 234-240. doi:10.1185/03007998109114268.

3.Drago F., Motta A., Grossi E. Intravenous maprotiline in severe and resistant primary depression: a dou- ble-blind comparison with clomipramine // Journal of International Medical Research. 1984; 11(2): 78-84. doi:10.1177/ 030006058301100203.

4.Kielholz P. Treatment for therapy-resistant depression // Psychopathology. 1986; 19(2): 194-200. doi:10.1159/000285154.

5.McTavish D, Benfield P. (1990). Clomipramine. An overview of its pharmacological properties and a review of its therapeutic use in obsessive compulsive disorder and panic disorder. Drugs. 1990 Jan;39(1):136-53

6.Danish University Antidepressant Group. Paroxetine: a selective serotonin reuptake inhibitor showing better tolerance but weaker antidepressant effect than clomipramine in a controlled multicenter study // Journal of Affective Disorders. 1990;18(4), 289-299. doi:10.1016/0165- 0327(90)90081-i.

7.Andersen J., Kristensen A.S., Bang-Andersen B., Strømgaard K. Recent advances in the understanding of the interaction of antidepressant drugs with serotonin and norepinephrine transporters. Chemical Communications. 2009; (25), 3677.doi:10.1039/b903035m.

8.Hudak R., Dougherty D.D. (2011). Clinical Obses- sive-Compulsive Disorders in Adults and Children //Cambridge University Press. pp. 31ISBN 978-0-521-51569-6.

9.Pledger D.R., Mathew H. Hyponatraemia and clomipramine therapy // British Journal of Psychiatry. 1989; 154: 263-264. doi:10.1192/bjp.154.2.263.

10.Myers B.A., Klerman G.L., Hartmann E. Nocturnal cataclysms with myoclonus: a new side effect of clomipramine // American Journal of Psychiatry. 1986; 143: 14901491. doi:10.1176/ajp.143.11.1490b.

11.Anand V.S., Clomipramine-induced galactorrhoea and amenorrhoea //British Journal of Psychiatry. 1985; 147: 87-88.doi:10.1192/bjp.147.1.87.

12.Eikmeier G., Kuhlmann R., Gastpar M. Thrombosis of cerebral veins following intravenous application of clomipramine // Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry. 1988; 51(11): 1461. doi:10.1136/jnnp.51.11.1461.

13.Beaumont G. Sexual side-effects of clomipramine (Anafranil) // Journal of International Medical Research. 1973; 1(5), 469-472. doi:10.1177/030006057300100540.

14.Monteiro W.O., Noshirvani H.F., Marks I.M., Lelliot P.T. Anorgasmia from clomipramine in obsessive-compulsive disorder //A controlled trial. British Journal of Psychiatry. 1987; 151(01): 107-112. doi:10.1192/bjp.151.1.107.

15.Danish University Antidepressant Group (DUAG). Clomipramine dose-effect study in patients with depression: clinical end points and pharmacokinetics. Clinical Pharmacology Therapeutics.1999;66(2):152–165.doi:10.1053/ cp.1999.v66.99720.

16.Shimoda K., Jerling M., Bottiger Y., Yasuda S., Morita S., Bertilsson L. Pronounced differences in the disposition of clomipramine between Japanese and Swedish patients. Journal of Clinical Psychopharmacology. 1999; 19(5):393400.PMID 10505580.

17.Antoniazzi S., Tatulli A., Falvella F.S., Cigliobianco M., Paoli R.A., Cattaneo, D.et al. The combination of pharmacogenetic and pharmacokinetic analyses to optimize clomipramine dosing in major depression: a case report // Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. 2016; 42(1), 119–121. doi:10.1111/jcpt.12478.

18.Hollander E., Kaplan A., Allen A., Cartwright C. Pharmacotherapy for obsessive-compulsive disorder // Psychiatric Clinics of North America.2000;23(3):643-656. doi:10.1016/s0193-953x(05)70186-6.

19.AsbergM.,Ringberger V.,Sjoqvist F.,Thoren P.,Traskman L., Tuck J. Monoamine metabolites in cerebrospinal fluid and serotonin uptake inhibition during treatment with chlorimipramine //Clinical Pharmacology and Therapeutics. 1977; 21(2): 201-207. doi:10.1002/cpt1977212201.

20.Flament M.F., Rapoport J.L., Murphy D.L., Berg C.J., Lake C.R. Biochemical changes during clomipramine treatment of childhood obsessive-compulsive disorder //Archives of General Psychiatry. 1987; 44: 219-225.doi:10.1001/ archpsyc.1987.0180015002500.

21.Austin L.S., Lydiard R.B., Ballenger J.C., Cohen B.M., Laraia M.T., Zealberg J.J. et al. Dopamine blocking activity of clomipramine in patients with obsessive-compul- sive disorder //Biological Psychiatry.1991; 30 (3): 225–32. doi:10.1016/0006-3223(91)90107-w.

22.Richelson E., Nelson A.Antagonism by antidepressants of neurotransmitter receptors of normal human brain in vitro //The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics.1984; 230 (1): 94–102.PMID:6086881.

23.Millan M.J., Gobert A., Lejeune F., Newman-Tan- credi A., Rivet J.M., Auclair A. et al.S33005, a novel ligand at both serotonin and norepinephrine transporters: I. Receptor binding, electrophysiological, and neurochemical profile in comparison with venlafaxine, reboxetine, citalopram, and clomipramine //The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2001;298(2): 565–5фрд80. PMID:11454918.

24.Stephen M. Stahl (28 October 2013). Mood Disorders and Antidepressants: Stahl’s Essential Psychopharmacology. Cambridge UniversityPress. pp. 103–104, 106–108.

25.De Vos A., van der WeideJ.,Loovers, H.M. Association between CYP2C19*17 and metabolism of amitriptyline, citalopram and clomipramine in Dutch hospitalized patients

//The Pharmacogenomics Journal. 2011; 11(5), 359–367. doi:10.1038/tpj.2010.39.

26.Grasmader K., Verwohlt P., Rietschel M., Dragicevic A., Muller M., Hiemke, C. et al. Impact of polymorphisms of cytochrome-P450 isoenzymes 2C9, 2C19 and 2D6 on plasma concentrations and clinical effects of antidepressants in a naturalistic clinical setting //European Journal of Clinical Pharmacology.2004; 60(5).doi:10.1007/s00228-004-0766-8.

27.Balant-Gorgia A. E., Gex-Fabry M., Balant L.P. Clinical Pharmacokinetics of Clomipramine // Clinical Pharmacokinetics. 1991; 20(6), 447–462.doi:10.2165/00003088- 199120060-00002.

28.Nielsen K.K., Brøsen K., Gram L.F. Steady-state plasma levels of clomipramine and its metabolites: impact of the sparteine/debrisoquine oxidation polymorphism // European Journal of Clinical Pharmacology. 1992; 43(4), 405-

411.doi:10.1007/bf02220617.

29.CORTE L.D., VALOTI M., PALMI M., GIOVANNINI M. G., SGARAGLI G. P. Pharmacokinetics of Chlorimipramine, Chlorpromazine and their N-Dealkylated Metabolites in Plasma of Healthy Volunteers After a Single Oral Dose of the Parent Compounds // JournalofPharmacyandPharmacology. 1993; 45(9), 825–829.doi:10.1111/j.2042-7158.1993.tb05694.x.

30.\ Williams DA Antidepressants (Chapter 21) in Foye’s Principles of Medicinal Chemistry, Sixth Edition (Lemke TL, Williams DA, eds; Roche VF, Zito SW, asst. eds) Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 547-600, 2008.

31.\ Vandel P., Haffen E., Nezelof S., Broly F., Kantelip J.P., Sechter, D. Clomipramine, fluoxetine and CYP2D6 metabolic capacity in depressed patients // Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental. 2004; 19(5), 293–298. doi:10.1002/hup.598.

32.\ Yokono A., Morita S., Someya T., Hirokane G., Okawa M., Shimoda K. The effect of CYP2C19 and CYP2D6 genotypes on the metabolism of clomipramine in Japanese psychiatric patients. Journal of Clinical Psychopharmacology. 2001; 21(6), 549–555. doi:10.1097/00004714-200112000- 00002.

33.\ Bertilsson L., Dahl M.-L., Sjöqvist F., Åberg-Wist- edt A., HumbleM., Johansson, I.Molecular basis for rational megaprescribing in ultrarapidhydroxylators of debrisoquine

// The Lancet. 1993; 341(8836), 63.doi:10.1016/0140- 6736(93)92546-6.

34.\ Baumann P., Broly F., Kosel M., Eap C.Ultrarapid Metabolism of Clomipramine in a Therapy-Resis- tant Depressive Patient, as Confirmed by CYP2 D6 Genotyping //Pharmacopsychiatry. 1998; 31(02), 72–72. doi:10.1055/s-2007-979303.

35.\ Whale R., Quested D. J., Laver D., Harrison P.J., Cowen P.J. Serotonin transporter (5-HTT) promoter genotype may influence the prolactin response to clomipramine //Psychopharmacology. 2000; May;150(1):120-2. doi:10.1007/s002130000432.

36.\ Bijl M.J., Visser L.E., Hofman A., Vulto A.G., van Gelder T., Stricker B.H. et al. Influence of the CYP2D6*4 polymorphism on dose, switching and discontinuation of antidepressants //British Journal of Clinical Pharmacology. 2008; 65(4), 558–564. doi:10.1111/j.13652125.2007.03052.x.

Миансерин (МНС) – дибензоазепин, ЛС из группы тетрациклических (ТеЦА) антидепрессантов, известное в Российской Федерации под торговым названием Леривон. МНС структурно

ифункционально схож с другим представителем ТеЦА – миртазапином, тем не менее между ними есть существенные различия. Основным показанием к применению МНС является депрессивное расстройство, в этом случае препарат назначают в больших дозировках (30–90 мг/ день) [1]. В малых количествах (до 10 мг/день) он может быть использован при бессоннице, так как помимо антидепрессивного оказывает еще анксиолитическое и умеренное седативное действие [2]. Впервые патент на МНС был оформлен компанией Organon International в Нидерландах (1967г.), производство же было запущено лишь спустя 12 лет [3]. Частота назначения МНС в среднем по восточной Азии составляет 2.8%, мало отличаясь от таковой в Европе, при этом в последнее десятилетие наблюдается положительная тенденция в динамике: прирост составил более 30% [4].

Среди НР для МНС наиболее характерны запор, сонливость и сухость во рту. Являясь представителем класса дибензоазепина, МНС, как

иклозапин, может индуцировать агранулоцитоз [5]. Также для МНС характерен выраженный синдром прекращения приема препарата

при резком падении его концентрации в ПК [6]. Известно, что МНС обладает малой биодоступностью, а его фармакокинетические показатели значительно варьируют. Последнее обстоятельство делает принципиально важным индивидуальный подбор количества и частоты приема препарата, что будет способствовать значительному повышению безопасности и эффективности терапии.

Механизм действия

МНС оказывает антидепрессивное действие преимущественно путем ингибирования обратного захвата норадреналина. При этом для этого ЛС характерен широкий спектр аффинности: МНС является антагонистом/обратным агонистом для H1-гистаминорецепторов, рецепторов серотонина, таких как 5-HT1D, 5-HT1F, 5-HT2A,

5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6 и 5-HT7, а также α1- и α2-адренорецепторов [7, 8]. Проявляя

выраженное антигистаминное и адренолитическое воздействие, МНС вызывает долговременную седацию [9]. Между тем, холинолитические свойства препарата выражены в минимальной степени. МНС обладает относительно низкой аффинностью к k-опиоидным рецепторам, его роль, как парциального агониста, может объяснять антидепрессивное и седативное действие [10]. Блокируя 5-HT2A и α1-адренорецепторы,

207

МНС ингибирует активацию внутриклеточной фосфолипазы C, которая, по-видимому, является распространенной мишенью для различных классов антидепрессантов. Путем блокады α2-а- дренорецепторов, которые функционируют преимущественно в качестве ингибирующих ауторецепторов и гетерорецепторов, МНС способен оказывать растормаживающее действие [11, 12].

Лекарственная форма МНС выпускают в форме гидрохлорида, по-

следний представляет из себя кристаллическую субстанцию, растворимую в воде (1:50). Назначают МНС внутрь в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой (30 мг) [1]. Также существуют суппозитории с МНС [13].

Фармакокинетика

МНС обладает малой биодоступностью (2030%), после однократного приема внутрь пиковая концентрация в ПК достигается спустя 3-4ч, при этом до 95% препарата находится в связи с белками ПК [14]. МНС метаболизируется в печени при участи изофермента цитохрома Р450 печени CYP2D6 путем N-окисления и N-демети- лирования [14]. Период полураспада широко варьирует в значениях от 20 до 60 часов в зависимости от фармакогенетического профиля пациента [15], его возраста [16] и сопутствующих патологий печени и почек. МНС выделяется с калом (до 28%) и мочой (до 7%) в виде метаболитов[17].

Фармакогенетика

Для МНС были разработаны рекомендации по применению, учитывающие индивидуальный фармакогенетический профиль пациента. На данный момент можно условно выделить следующие приоритетные направления поиска маркеров.

1)Фармакогенетические аспекты фармакокинетики МНС(табл. 1):вариантыгенов ферментов системы цитохрома P450 (CYP2D6 и CYP3A4), переносчика серотонина (SLC6A4), рецепторов серотонина (HTR2A, HTR6), адренорецептора (ADRA2A) и других (AKT1-киназы и G-белка).

2)Фармакогенетические аспекты фармакодинамики МНС.

1. Фармакогенетические аспекты фармакоки-

нетики МНС.

В фармакокинетике МНС особую роль играет стереоспецифичность метаболизма. Так, молекула МНС имеет один хиральный центр, который обуславливает одновременное пребывание в организме S- и R-изомеров. Биохимической осо-

бенностью МНС является то, что его левовращающий (S) изомер обладает примерно в 200–300 раз большей биологической активностью и, следовательно, ассоциирован с более выраженным терапевтическим ответом. Так, в исследовании Mihara H. и соавт. [15], была обнаружена ассоциация между концентрацией S-МНС, (но не R-МНС) и эффективностью терапии. При этом эффективность терапии была значительно выше у пациентов, имевших концентрацию МНС в ПК в терапевтическом коридоре от 10 до 23 нг/мл. У гетерозигот по аллели мажорного типа, имеющих сниженную по сравнению с гомозиготами активность CYP2D6, была выявлена повышенная концентрация МНС и меньшая скорость клиренса, что позволяла данным пациентам сохранять концентрацию МНС в пределах терапевтического коридора. При этом данные пациенты продемонстрировали лучший терапевтический ответ, чем гомозиготы. У лиц с минорной аллелью, расцениваемых как ММ, концентрация S-МНС была выше терапевтической, что, соответственно, снизило эффективность терапии [15]. У ММ последних соотношение S- и R-МНС существенно выше [18].

Для МНС существуют рекомендованные дозы, скорректированные для каждого фенотипа метаболизаторов [27]:

Некоторые НР также могут быть обусловлены метаболическим профилем. Так, для ММ была показана повышенная склонность к развитию акатизии [20]. Ассоциацию носительства представленных полиморфных вариантов генов с риском развития миоклонических судорог обнаружить не удалось [21].Для других изоформ цитохрома значимых ассоциаций показано не было [22].

2. Фармакогенетические аспекты фармакоди-

намики МНС

Стоит отметить, что по сравнению с предыдущим разделом, в данном, исследований, посвященных конкретно МНС, нет. Большинство из них показали ассоциацию с общим терапевтическим ответом на АД из данного класса. Однако, МНС обязательно присутствовал в каждой выборке (табл. 1).Отдельно стоит отметить, что МНС может быть успешно применен у пациентов, страдающих от полидипсии на фоне антипсихотической терапии [28]. Хотя авторам и не удалось достичь статистически значимой ассоциации, они сообщают, что ОНВ -1291 С>G гена ADRA2A может в дальнейшем рассматриваться как перспективный маркер риска развития полидипсии [23].