1 курс / Психология / Диагностика_и_лечение_психических_и_наркологических_расстройств (4)

ассоциировано с непосредственным антидофаминовым эффектом и тем минимальнымчисломзадействованныхвреализацииответанейрональныхсетей.Чем больше нейрональных сетей функционируют в рамках реализации какого-либо феномена,темклиническисильнееразмывается«ядерная»симптоматикапсихического расстройства и тем более эффективными могут быть АП широкого нейрохимического спектра действия (это справедливо и в отношении АД).

Безусловно, объяснить все фармакодинамические эффекты АП и АД с нейрофизиологических позиций невозможно, да и клиническая активность разных препаратоввнутрихимическихгруппразличаетсявесьмазначительно. Есливотношении блокирующих дофаминергических эффектов можно с уверенностью говорить об их связи с подавлением продуктивной симптоматики, то для АП широкого нейрохимического действия и средств второй генерации избирательное антипсихотическоедействиеразмываетсязасчетболееширокогоспектранейрохимического влияния и нейромодуляции большего числа нейрональных сетей, чтоотражаетсянарастущейширотеклиническогоприменениятакихпрепаратов (Dean C. E., 2011), правда, зачастую в ущерб антипсихотической активности. Рассматривать с подобных позиций действие АД еще труднее, поскольку в отличие от детерминированных дофаминергических нейрональных сетей(мезолимбическая,мезокортикальная,стриопаллидарная,тубероинфундибулярная),скоторыми ассоциированы предсказуемые эффекты АП, диффузное распространение серотонинергических систем мозга не позволяет говорить об избирательном регулированииопределенных физиологических функций (возможнокроме триггера рвотного рефлекса). Таким образом, клиническая эффективность и «специфичность нейромодулирующего действия» мало связаны с фармакодинамикой АД, а в большей мере зависит от вовлечения значительной части нейрональных сетей,функционирующихдляобеспечиваяестественныхфизиологическихфункций мозга.

Исходя из сказанного и с учетом исторических аспектов практического примененияПП,снейрохимическихпозицийизбирательныисвязанысклиническим эффектом лишь бензодиазепиновые АЛ. Их высокая клиническая избирательность действия обеспечивается фармакодинамическими эффектами взаимодействия с ГАМК-ергическими системами и торможением функций мозга. Диффузное распределение мишеней не предполагает дискоординации нейрональных сетей в реализующем действии универсальной системы торможения всех нейронов. Приэтом рядмоментов, связанных саддиктивнойбезопасностью, не позволяет внастоящее время акцентировать поиск противотревожных препаратов в этом направлении.

Резистентные состояния в психиатрии, оцениваемые как первичные, могут определятьсяретроспективноотносительноначалалечения.Известныклинические предикторы потенциальной резистентности, которые в большей степени устанавливаютсянаоснованииоценкиретроспективныхданныховремениначала болезни и степени и динамики выраженности тех или иных симптомов патологии(АвруцкийГ.Я.,НедуваА.А.,1981).Междутемпаттернвоспроизводимо-

9

сти симптомов и синдромов на протяжении значительного исторического периода позволяет выдвинуть предположение о наличии в ЦНС патологически детерминированных нейрональных сетей. Однако, несмотря на успехи нейровизуализационныхтехнологий,выделитьтакиесетидонастоящеговременинеудалось, также не установлена и нейрохимическая специфичность, связанная с развитием психопатологической симптоматики. По всей видимости, те же «вездесущие» нейропластические функции ЦНС являются фактором, затрудняющим объективную идентификацию таких нейрональных сетей вусловиях объективнопредставленногосимптома(симптомов)психическогорасстройства.

Возможно ли в такой ситуации повысить эффективность фармакотерапии, изучая нейрохимические реакции, опосредованные лекарственными препаратами, с одной стороны, а с другой — уточняя психопатологическийстатус пациентов для выделения персонифицированных мишеней в границахочерченных нозологий? Представляется, что подобная постановка вопроса будет носить риторический характер не только на сегодняшний день. Крайне сложно, если не невозможно вовсе, стандартизировать психическую патологию из-за крайнего полиморфизмасимптомов,свойственныхконкретнойличности.Шкальнойстандартизации доступны лишь «ядерные» симптомы патологии, но не личностные черты, которые также имеют свое представительство внейрохимическом гомеостаземозгаиопределяютсяактивностьюсоответствующихнейрональныхсетей.

Входетерапии,как и аутохтонно,вопределенной степенивозможна флюктуация регистрируемых психопатологических симптомов, что связано с изменением нейрохимического гомеостаза. Подобная неустойчиваядинамика психопатологических проявлений может наблюдаться при назначениипрепаратов, но должна сглаживаться при формировании устойчивого нейрохимического гомеостаза. Достижение равновесной концентрации препарата в плазме служит базо-

вой составляющей развития «лекарственного гомеостаза» (нетрудно подсчитать, что от достижения равновесной концентрации препарата в плазме крови до развития специфического эффекта тоже необходимо неопределенное время).

Учитывая сказанное, врачу следует с особой осторожностью относиться к назначениюПП,например,вусловияхприемногопокоя,посколькувтечениенесколькихпоследующихднейклиническаякартинапсихическогозаболеванияможет оказатьсясмазанной, чтозатруднит диагностикупсихическогорасстройства и выбор адекватного препарата для данного пациента. Даже в ургентных случаях в первый момент лучше использовать средства с коротким периодом полувыведения и сильными неспецифическими эффектами. Для коррекции симптомов возбуждения на этом этапе вполне оправдано использование производных бензодиазепина.

Доза — эффективность и безопасность терапии психотропными препаратами

Для эффективного оказания терапевтического пособия адекватность выбора доз имеет крайне важное значение. «Эффективная» и «адекватная» — основные

10

признаки,которымиврачи-психиатрыхарактеризуют используемуюдозупрепарата,достаточнуюдляобеспечениярезультативностифармакотерапии.Припроведении лекарственной терапии психических нарушений понятие «доза» часто носит формальный характер, поскольку большинство руководств и стандартов ограничиваютсяисключительноформальнойрекомендациейиспользованияминимальных доз конкретного препарата. В то же время с понятием «доза» исторически связана тактика подбора и феномен «титрации». Несмотря на то, что препараты базовой терапии (АП и АД) последних поколений имеют фиксированные значениядозы,«историческая реальность» отражаетсяещеивсовременных подходах к лечению психических нарушений. И сказанное в полной мере соотносится с основами лекарственного лечения по Гиппократу — «не навреди».

В то же время экспериментальная психофармакология показывает, что одни эффекты АП и АД связаны с известным феноменом «дозозависимое действие», когда с увеличением концентрации вещества в плазме крови прямо пропорционально растет или падает выраженность регистрируемого эффекта. Однако другая часть эффектов не имеет подобной зависимости, причем для представителей АП и АД развитие основного специфического эффекта принято считать не зависимымотдозы(LeonardB.E.,1992;МюллерМ.исоавт.2007).Вместестемокончательная точка в этом вопросе пока не поставлена (Preskorn S.H. et al., 1988; Sethi S.etal.,2010;LeuchtS.etal.,2015;LeuchtS.etal.,2020;YoshidaK.,TakeuchiH., 2021).

Как известно, фармакодинамика АП и АД связана с синаптотропным действиемразнородныхпосвоемухимическомустроению соединений.Сучетом сказанного, если основные терапевтические эффекты АП и АД не зависят от применяемойдозы,асамипрепаратыотносятсякразнымхимическимпроизводным, то правомочность их сопоставления в рамках оценки эквипотенциальности терапевтического действия ограничены (Davis J.M., 1974; Nosè M. et al., 2008), если не невозможны вовсе. При этом очевидно, что имеющиеся «отабличенные» варианты замен для ПП не предполагают их эквипотенциальности в рамках всех фармакоиндуцируемых эффектов (у отдельных препаратов одни эффектыотсутствуют,удругих—выраженывбольшейиливменьшеймере). Уже исходя из этого неоднозначным представляется подход к «свободному» выбору и взаимозаменяемости препаратов (Davis JM., 1974; Leucht S. et al., 2015). При анализе выраженности аффинитета связывания АП с разными рецепторными мишенями было предложено следовать не пересчетам доз, основанным на малопонятных принципах оценки терапевтического действия, а исключительно на пропорциональном изменении доз препаратов в долях, приняв за эталон те, что заявляются производителями и определяются в ходе клинических исследований (Попов М. Ю., Козловская П. В., 2016). К примеру, при условно равном антипсихотическом действии галоперидола вмаксимальной суточной дозе60 мг и хлорпромазина в дозе 1500 мг сопоставление мощности антипсихотического потенциала будет невозможно из-за выраженности гипно-седативных эффектов хлорпромазина. Можно полагать, что и в отношении других фармакодинамиче-

11

ских эффектов при сопоставлении «эквипотенциальных доз» терапевтические ответы на терапию будут различаться столь же драматично (Yoshida K.,

Takeuchi H., 2021).

Изменение дозы конкретного препарата скажется не столько на выраженностиспецифическогоответа АПиАД, сколько на измененииинтенсивности сопутствующих эффектов, индуцированных уникальным нейрохимическим профилем и формирующимися особенностями нейрометаболизма (Козловский В.Л., 2012), врезультатеизасчет вторичных внутриклеточных посредников действия медиаторов вслед за образованным лиганд-рецепторным комплексом (Krauss G., 2003; Энтони П. К., 2004). При таком гетерогенном влиянии оценка изменений функциональной деятельности нейронов в нейрональных сетях мало предсказуема (Козловский В.Л., 2016; Козловский В.Л., Незнанов Н.Г., 2016). Описанная ситуация осложняется еще и тем, что нейроны поличувствительны к действию биологически активных веществ, а их компараторные свойства меняются во времени (Николлс Дж. Г.и соавт., 2003) (см.выше).

Всоответствии с этим относительно константной величиной эффективности действия препаратов является лишь основной эффект, который для АП связан

сблокадой D2/D3 дофаминовых рецепторов (Stahl S. M., 2013) и изменением компараторной активностиклетокв«патологических нейрональных сетях», подверженных нейромодуляции из-за межмедиаторных взаимодействий, на которые также распространяется действие молекул препарата.

Витоге,потентностьантипсихотическогодействияразныхпрепаратовсвязана соблигатной блокадой дофаминергическойсистемыисопутствующимиизме-

нениями синаптотропной активности в других нейрохимических системах

(Yoshida K., Takeuchi H., 2021).

В зависимости от величины дозы изменяется число молекул препарата, которые в соответствии с разным сродством к нейрохимическим мишеням распределяются с разной плотностью в регионах мозга. При этом моделирование процессовсинаптическойпередачипоказывает,чтопресинаптическоеокончаниеможно рассматривать как приоритетную мишень действия активной молекулы, меняющей мощность выброса синаптического пула медиаторов (Pineyro G., Blier P., 1999; Boehm S., Kubista H., 2002). При блокаде ауторецепторов выброс передатчика увеличивается, иесли теже рецепторы локализованы постсинаптически, то от числа молекул/дозы антагониста принципиально может зависеть направленность эффекта. Заведомо высокие дозы определяют стабильную блокаду постсинаптических рецепторов,даженесмотрянаусиленныйвыбросмедиатораизпресинаптических окончаний, как через ауто-, так и через гетерохимические пресинаптические рецепторы.

Таким образом, меньшее число молекул антагонистов формирует повышенный тонус соответствующей медиации (не обязательно дофаминергической) в случае недостаточного блока постсинаптических рецепторов. Экстраполируя сказанное на класс АП, в особенности препаратов, с приоритетным дофаминергическим действием, можно сделать заключение, что в зависимости

12

от выбранной дозы препарата будут наблюдаться эффекты полярной направленности.

В этой связи известное положение о минимизации дозы и ее постепенном повышении — «титрации» — лишено всякого смысла, если ориентироваться на эффективность. Ставя во главу угла безопасность и используя минимальные дозы, в конце концов возникнет абсурдная ситуация, когда вся фармакотерапия может свестись к назначению плацебо. В такой ситуации становятся совсем непонятны рекомендации по минимизации доз особенно в отношении препаратов последнего поколения, исходно разработанных как безопасные. Достаточно абсурдной представляется и рекомендация «титраций». Для АП терапевтический ответ если и наступит, то через 6–8 недель. При этом, если титруется переносимость/безопасность препарата, то непереносимость может проявиться в любом диапазоне доз. Если наращивание дозы происходит слишком медленно, а достижениетерапевтическогоэффектанаступитвсреднемдиапазонедоз,торасплачиватьсязаупущенные«терапевтическиевозможности»придетсяпотеряннымвременем. На этапах еженедельного изменения доз у препаратов с периодом выведения около 24 часов через пятикратный период формируется специфический гомеостаз, но для конкретной дозы. Если же режим назначения препарата выбирается после 1–2-дневной оценки переносимости и быстром достижении средних значений дозы, заявляемых производителем, то потеря времени на подбор дозы минимальна. В режиме подбора дозы «сверху вниз» (от средней) поиск эффективной и безопасной дозы займет существенно меньше времени.

Диапазон действия терапевтически эффективных доз препарата в соответствии с законом нормальности распределения патологического состояния при верификации его на основе диагностических критериев показывает, что приблизительно 99,7% всех случаев математического ожидания патологии лежат в пределе трех сигм, а из них 68% случаев патологии — в пределах всего одной сигмы. 68%—этотачастьпациентовсконкретнойнозологией,котораяapriori способна ответить на проводимую терапию, и в максимальной дозе все пациенты этой популяции способны формировать терапевтический ответ. Пациенты, составляющие 2/3 от одной сигмы, способны ответить на терапию в диапазоне средних и малых доз, но чуть более трети пациентов получает возможность позитивно отреагировать при назначении минимальных суточных доз. Этоозначает, что помимо пациентов с первичной резистентностью не более трети «потенциальных респондеров» способны ответить на малые дозы и почти 70% — на дозы в среднем терапевтическом диапазоне.

Следует подчеркнуть, что в рамках представленного на минимальные дозы могут ответить лишь те пациенты, клиническая симптоматика у которых наиболееполноотвечаетнозологическомудиагнозу,аизбранныйдлятерапиипрепарат воздействует на целевые нейрохимические мишени, ответственные за развитие патологических симптомов. В ситуации «размыва» нозологических границ эффективность препарата будет снижаться, что, возможно, в некоторой степени можно преодолеть увеличением дозы.

13

Примечание. На графике симметричного нормального распределения в соответствии

справилом «трех сигм» (СмирновА.В., Дунин-Барковский И.В., 1969) отражена плотность распределения популяции респондеров (площадь под графиком).

На оси Y — число пациентов, отвечающих диагностическим критериям в соответствии

свыраженностью симптомов (ось X). Вся популяция пациентов в пределах «±3σ» распределена вплощади фигурыподграфиком нормального распределения. Площадь фигуры впределах

«±1σ» отражает число пациентов, чувствительных к фармакотерапии —68%, чтосоответствует популяции пациентов, из которой исключены резистентные случаи. За пределами этой об- ласти,вдиапазоне«±1σ—±3σ»,располагаютсяпациенты,нечувствительныекдействиюлекар- ственныхпрепаратовсрезистентностьюнеменее30%,авзависимостиотнозологии—до40% иболее(БалашовА.М.,2009;БурчинскийС.Г.,2010;МарутаН.А.исоавт.,2014;AbudyA.etal., 2011; Suzuki T.et al., 2011; Hamani C. et al., 2016; Dold M. et al., 2017). Отрезок на оси абсцисс в пределах «±1σ» пропорционально поделен в соответствии с гипотетической чувствительностью пациентов в рамках диапазонов доз от минимальных до максимальных. Площади фигур, очерченные фрагментами графика, отражают плотность распределения пациентов, чувствительных только к минимальным дозам — 26% (Мин.), что в сочетании с площадью следующей фигуры (Средние) в пределах интервала «±1σ» отражает число респондеров, получающих терапию в диапазоне средних терапевтических доз (почти в 50%).

Площадь фигуры под графиком (плотность распределения респондеров) в диапазоне «±1σ»отражаеттолькопопуляцию«потенциальныхреспондеров»иопределяетсяпоформуле:

P(x )=2 (1)=0,68, что согласуется с популяцией пациентов, резистентных к лекарственной терапии (32%).

14

P — математическая вероятность события;

x — критерии диагностики/выраженности симптоматики; µ — математическое ожидание (среднее); σ — среднеквадратическое отклонение;— функция Лапласа.

Долявсей популяции пациентов,отвечающих натерапию в диапазоне средних дозсостав-

ляет 49,5%:

При этом из числа потенциальных респондеров часть пациентов, отвечающая на малые

дозы, составляет 38%:

0,261 = 0,38.

0,68

И в средне-терапевтическом диапазоне — 73%: 0, 495 = 0,73.

0,68

Для представленного примера (см. рис. 1) расчет площади фрагментов фигуры по дозам на условной сетке (на график вграфическом редакторе накладывали сетку) показывает близкие к расчетным значения: от всей площади фигуры доля пациентов, реагирующих на минимальные дозы, составляет лишь 39,3%; в средних дозах на терапию отвечают еще 33,3%. На максимальные дозы приходится 27,4%потенциальных респондеров(очевидно, что онибудут отвечать инаминимальные, и на средние дозы).

Итак, применение малых доз предоставляет возможность ответить на терапию менее половины всех респондеров, что нельзя признать ни рациональным, ни адекватным. Безусловно, использовать максимальные дозы препаратов опасно всвязисвысокимрискомпоявлениянежелательных явлений,втомчисле серьезного характера. Поэтому оптимален выбор доз среднего диапазона, на которые реагируют пациенты,отвечающие инаминимальные дозы (39,3 + 33,3 = 72,6%от всех потенциальных респондеров).

Как известно, суточное дозирование препаратов определяется кратностью назначения и величиной разовой дозы. Для препаратов последнего поколения наиболее часто рекомендуется однократный прием, что в значительной мере способствует повышению лекарственной комплаентности. Препараты первого поколения рекомендовалось делить на2–4приемавсутки.Этовбольшинстве случаевможет объясняться у них наличием неспецифических или центральных побочных, но желательных психотропных эффектов (снижение/повышение уровня когнитивного функционирования, седации или стимуляции), а также профилактикой развития периферических нежелательных явлений при однократном введении сразу

15

всей суточной дозы. В то же время понятно, что на наступлении специфического терапевтического действия режим суточного дозирования не отражается, так же какнесказываетсяинаизмененииравновеснойконцентрациипрепаратоввплазме крови, формирующей специфический лекарственный гомеостаз. В этой связи безопасна альтернативнаястратегиявыходана среднююдозупутембыстрогонаращивания (за двое-трое суток) при 2–3-кратном назначении минимальных ча- стейдозыпрепаратадообщейсуммысредне-терапевтическогодиапазона.

К сожалению, в эпоху существования множества генерических препаратов дозы, заявляемые разными производителями, нередко различаются и столь же нередкоэтидозыотличныотрекомендованныхведомственныминормативными документами. Представляется, что вспорных ситуациях приоритет следует отдавать показателям, приводимым в официальной инструкции к препарату, представленной разработчиком и утвержденной отраслевым ведомством к применению в клинической практике.

Безусловно, доза и эффекты, индуцированные препаратами, связаны с их специфической фармакодинамикой и развитием, помимо базового действия, неспецифических реакций, которыеразличны даже упредставителейоднойфармакологической группы (см.выше). Зачастую именно эти различия определяют выборконкретногопрепаратадлялечения. Вышеотмечалось, чтоантипсихотическое

иантидепрессивное действие, по-видимому, не связаны с уровнем плазменной концентрации препарата и назначаемой дозой. При этом у разных пациентов специфическое действие формируется при различных дозах. Само по себе это указывает на то, что при известной фармакодинамике препаратов высокая или низкая терапевтическая активность определяется способностью молекул препаратавзаимодействоватьсбиологическимимишенями,накоторыенаправленоих действие врегионах мозга свысокойилинизкойплотностьюраспределения. При этом неспецифические эффекты (влияние на когнитивные функции, седация, стимуляция) оказываются связаны в основном с абсолютной величиной дозы применяемого препарата и системной нейромодуляцией. Таже зависимость определяет и развитие прогнозируемых побочных эффектов со стороны ЦНС

ивегетативной системы (Iwamoto Y.et al.,2012).

Вфармакологических группах бензодиазепиновых АЛ, противосудорожных

иснотворных основное действие препаратов прямо связано с применяемой дозой. Это обусловлено особенностями фармакодинамики в рамках рекомендованных значений доз, не вызывающих диссоциативных эффектов при взаимодействии нейронов в нейрональных сетях.

Таким образом, суммируя сказанное, следует подчеркнуть, что ориентация практикующих врачейна применение исходноминимальногодиапазона доз препаратов не оправдана ввиду ложных представлений об опасности назначения

иих декларируемой равноэффективности. Ультрабыстрое наращивание (дробное введение малых доззасутки) илиназначение препарата непосредственно всреднем диапазоне доз с последующим снижением при появлении побочных эффектов следует признать приоритетным, особенно для средств нового поколения.

16

При переходе в амбулаторную фазу терапии коррекция дозы препаратов в сторону понижения при хорошей переносимости лечения не представляется целесообразной так же, как и любые вариации дозы, способные нарушить стабильность равновесной концентрации препарата в плазме крови.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленные методические рекомендации предназначены для врачейпсихиатров. Онипосвященыопределениюграниц проведения эффективнойфармакотерапии при лечении психических расстройств. В рекомендациях подробно рассматриваются два аспекта проблемы, связанной с проведением фармакотерапии: нейромодуляции психических функций, индуцированные назначением ПП, и фармакотерапевтические особенности развития психотропного эффекта (как результат применения разных доз).

Врамках первогонаправлениятеоретическиобоснованымножественные эффекты действия ПП, которые способны вызывать диссоциативные изменения

вработеактивныхнейрональныхсетейчерезизменениесинаптическоговзаимодействиямеждунейронамипривключениимеханизмовсистемнойнейромодуляции. Обосновано, что собственно участие фармакогенных влияний в реализации терапевтическогоответаприлечениипсихическибольныхврядлиможетпревысить пороговое значение в 20%. Возможности лекарственной терапии ограничены индивидуальными особенностями пластических функций каждого пациента. Максимальным диссоциативным эффектом на констелляции нейрональных сетей обладают АП как препараты прямого нейролитического действия, близко

вэтом отношении к ним располагаются АД рецепторного действия. Аналогичное действие для АЛ бензодиазепиновойструктуры частосвязаносприменяемойдозой и сопутствующей терапией стимулирующего действия.

Рекомендации к применению малых дозтерапевтического диапазона основаны исключительно на соображениях безопасности в ущерб эффективности. При этомустаревшаятактика«титраций»дозыпо-прежнемурекомендованакприме- нению для некоторых препаратов. С учетом того, что для базовых средств (АП и АД) эффект формируется на протяжении нескольких недель, такой режим назначения позволяет только выявить порог переносимости препарата, но бесполезен для достижения терапевтического действия при формировании лекарственного гомеостаза.Сиспользованиемматематическоймоделинаоснове«нормальности» распределенияпациентовспсихическойпатологиейустановлено,чтотерапевтический ответ при использовании малых рекомендуемых доз позволяет достигнутьположительногорезультатаменеечему40%потенциальныхреакторов,вто время как при назначении доз среднетерапевтического диапазона тот же результатотмечаетсясвышечему70%респондеров.Предложенаметодика«ускоренно- гонаращиваниядозы»—дробныесуточныевведения,позволяющие за2–3суток выйти всреднетерапевтический диапазон доз, значимо сократив продолжительность достижения эффективного лекарственного гомеостаза.

17

Такимобразом,представленные методические рекомендациинаправлены на расширениенавыковрациональногопрактическогоиспользованияарсеналаПП:

•Гипотетически определены границы эффективного применения препаратов, показана роль фармакогенного фактора в развитии эффектов АД и АП при проведении терапии.

•Опровергнут принцип «равноэффективности действия» базовых ПП.

•Предложена методология выбора эквипотенциальных доз препаратов по базовым эффектам и назначаемой дозе.

•Предложена практически ориентированная схема быстрого наращивания доз ПП до достижения терапевтического диапазона.

Список литературы

1.Аведисова А. С., Чахава В. О., Люпаева Н. В. Плацебо-эффект в психиатрии (обзор литературы). Психиатрия и психофармакотерапия. 2004; 6 (2): 57–60.

2.Авруцкий Г. Я., Недува А. А. Лечение психически больных (руководство для врачей).

М.: Медицина, 1981. 496 с.

3.БалашовА.М. К вопросу о резистентности к фармакотерапии. Журнал неврологии

ипсихиатрии им. C. C. Корсакова. 2009; 109 (1): 90–91.

4.Бурчинский С.Г. Проблема фармакорезистентности при лечении антидепрессантами

ивозможности ее преодоления. Таврический журнал психиатрии. 2010; 14 (50): 7–10.

5.Данилов Д. С. Терапевтическая резистентность при шизофрении и биологические методы ее преодоления. Журнал неврологии и психиатрии им. C. C. Корсакова. 2008; 108 (10): 81–86.

6.Козловский В. Л. Клиническая фармакология — основа адекватной фармакотерапии

антипсихотиками и антидепрессантами. Сборник статей научно-практической кон- ференции,посвященный50-летнемуюбилею5ГПБ-ГПНДС-7.СПб.,2010:99–103.

7.Козловский В. Л. Кризис психофармакологии, или куда ведет нейрохимическая парадигма ХХстолетия?(реферат). Обозрение психиатрии имедицинской психологии им. В. М. Бехтерева. 2011; 3: 4–7.

8.Козловский В. Л. Рациональная фармакотерапия в психиатрии. Врач. 2012; 12: 21–26.

9.Козловский В. Л. Нейроэволюционный подход в психофармакологии (к пониманию фармакодинамики психотропных препаратов). Психическое здоровье. 2016; 14 (10):

56–60.

10.Козловский В. Л., Незнанов Н. Г. Комбинированная терапия антипсихотиками и антидепрессантами(рациональность, стратегия, тактика). Часть 2.Обозрение психиатрии

имедицинской психологии им. В.М. Бехтерева. 2008; 4: 4–7.

11.Козловский В. Л., Незнанов Н. Г. Эволюционные аспекты психопатологии и перспективы развития психофармакологии в свете представлений о модульной организации работы мозга. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C.Корсакова. 2016; 116 (2): 116–123.

12.Лапин И. П. Плацебо и терапия. СПб.: Лань, 2000. 222с.

13.Лапин И.П. Личность и лекарство. Введение в психологию фармакотерапии. СПб.:

Деан, 2001. 416 с.

14.Малин Д. И. Эффективность кветиапина (сероквеля) в лечении острых психозов при адекватном дозировании. Психиатрия и психофармакотерапия. 2005; 7 (3): 149–151.

15.Марута Н.А., Явдак И. А., Колядко С. П., Череднякова Е. С. Резистентные тревожно-

фобические расстройства (факторы формирования и методы коррекции). Таврический журнал психиатрии. 2014; 18 (66): 5–12.

18