3 курс / Фармакология / Диссертация_Горбунова_Ю_В_Психотропная_и_нейропротективная_активность

141

ГЛАВА 6. Изучение нейрофармакологического взаимодействия нового

производного хиназолина

Выполненное исследование показало, что соединение VMA-10-18 обладает выраженными нейропсихотропными и нейропротекторными свойствами, которые в значительной мере могут быть обусловлены взаимодействием с нейротрансмиттерными системами ЦНС. Поэтому мы попытались оценить возможное взаимодействие вещества с некоторыми медиаторными системами головного мозга.

Изучаемое соединение вводилось однократно per os в дозе 5 мг\кг,

контрольной группе вводился 2% крахмальный гель в эквивалентном объеме, при выполнении экспериментов, направленных на изучение механизма действия.

6.1. Изучение взаимодействия производного хиназолина с

дофаминергической нейромедиаторной системой головного мозга

Изучение влияния производного хиназолина на стереотипное поведение,

вызванное введением агониста постсинаптических дофаминовых рецепторов – апоморфина.

Критерием влияния изучаемого соединения в данном эксперименте на апоморфиновую стереотипию являлось время наступления стереотипии и ее выраженность, а также длительность стереотипных реакций.

После введения апоморфина у животных, получавших исследуемое соединение, по сравнению с контрольной группой животных статистически значимо уменьшился латентный период наступления стереотипного поведения на

68,7% и увеличилась ее выраженность на 34%, и незначительно сократилось общее время стереотипного поведения. Результаты эксперимента представлены на рисунке (Рисунок 12).

142

В

Рисунок 12. Влияние на ЛП наступления стереотипии (А), выраженность (Б) и продолжительность стереотипии (В), вызванной введением апоморфина

Примечание: * - p<0,05; *** - p<0,005 – * - р<0,05 - различия статистически значимы по отношению к контрольной группе животных (непараметрический U- критерий Манна-Уитни).

Представленные данные позволяют предполагать, что психотропные эффекты соединения VMA-10-18 обусловлены активацией дофаминовых рецепторов.

6.2. Изучение взаимодействия производного хиназолина с

холинергической нейромедиаторной системой

6.2.1. Изучение возможного взаимодействия производного хиназолина с М-

холинергической системой

Непосредственное взаимодействие с М-холинергической системой оценивалось по влиянию на латентный период наступления тремора, общую продолжительность тремора и его интенсивность, вызванного введением М-

холиномиметика ареколина (Рисунок 13).

143

В

Рисунок 13. Влияние на ЛП возникновения (А), продолжительность (Б) и выраженность (В) тремора, вызванного введением ареколина

Примечание: *** - p<0,005 – различия статистически значимы по отношению к контрольной группе животных (непараметрический U- критерий Манна-Уитни).

Соединение VMA-10-18 при его предварительном введении увеличивало ЛП наступления и продолжительность тремора, вызванного ареколином, но не влияло на выраженность тремора. Выше (Глава 3) мы представили данные о том, что исследуемое вещество уменьшало скополаминовую амнезию. Это может свидетельствовать о возможном взаимодействии соединения с М-

холинергическими структурами головного мозга.

6.2.2. Изучение возможного взаимодействия производного хиназолина с Н-

холинергической системой

Взаимодействие с Н-холинергической системой оценивалось по влиянию соединения на возникновение, продолжительность и интенсивность тремора,

вызванного введением никотина (Рисунок 14).

144

А

Рисунок 14. Влияние на ЛП возникновения (А), общую продолжительность (Б) и интенсивность тремора (В), вызванного введением никотина

Примечание: ЛП – латентный период; ** - p<0,01 – различия статистически значимы по отношению к контрольной группе животных (непараметрический U- критерий Манна-Уитни).

Изучаемое соединение не вызывало статистически значимого изменения латентного периода развития тремора и его выраженности по отношению к контрольной группе животных. При этом, достоверно увеличивало общую продолжительность тремора на 420% по сравнению с контрольной группой животных.

Такое изменение регистрируемых показателей под влиянием исследуемого соединения может свидетельствовать о пролонгировании им действия никотина на ЦНС.

6.3. Изучение взаимодействия производного хиназолина с

серотонинергической системой

Взаимодействие соединения с серотонинергической системой исследовалось по изменению наступления латентного периода гиперкинеза, вызванного введением 5-окситриптофана (предшественника серотонина) (Рисунок 15). У

контрольной группы животных, получавших эквивалентный объем 2%

крахмального геля, после введения 5-окситриптофана отмечалось развитие

145

гиперкинеза, который был наиболее выражен на 40 мин. эксперимента, на 50-60

мин. количество кивательных движений у контрольных животных значительно

уменьшалось.

Рисунок 15. Влияние на интенсивность гиперкинеза, вызванного введением 5- окситриптофана

Примечание: * - p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,005– достоверность различий по сравнению с контрольной группой животных (непараметрический U- критерий Манна-Уитни).

Выраженность гиперкинеза (количество кивательных движений)

исследуемое соединение достоверно снижало вплоть до 60 минуты регистрации показателей. Полученные данные могут свидетельствовать о стимуляции данным соединением серотонинергической нейропередачи. Такой эффект изучаемого вещества может быть связан как с модулирующим влиянием соединения на конформацию рецептора, так и с агонизмом или частичным агонистическим взаимодействием с серотониновыми рецепторами.

6.4. Изучение взаимодействия производного хиназолина с ГАМК-

ергической системой

Возможное взаимодействие производного хиназолина VMA-10-18 с ГАМК-

ергической системой было изучено с использованием нескольких веществ различным образом блокирующих ГАМК-ергическескую систему и, вследствие этого ослабляющие ее тормозную функцию, что приводит к развитию судорог.

6.4.1. Изучение влияния производного хиназолина на судороги, вызванные введением пикротоксина

146

Взаимодействие исследуемого соединения с ГАМК-А рецепторами изучалось при введении пикротоксина. Пикротоксин является неконкурентным антагонистом пресинаптических и постсинаптических ГАМК-А рецепторов.

ГАМК-А-литический эффект пикротоксина осуществляется путем блокады хлорного канала ГАМК-А рецепторного комплекса. При введении пикротоксина животным данный эффект проявляется возникновением судорог.

Рисунок 16. Влияние на показатели судорог, вызванные введением пикротоксина

Примечание: ЛП – латентный период.

Введение пикротоксина животным, получавших исследуемое вещество вызывало менее выраженные проявления судорог в сравнении с контрольной группой. Это проявлялось в большем латентном периоде наступления и в меньшем проявлении клонических и тонических судорог, и соответственно общая длительность и интенсивность судорожных проявлений были достоверно меньше,

чем у животных контрольной группы. Это свидетельствует о том, что соединение усиливает ГАМК-ергическую передачу, усиливая ее тормозную функцию.

6.4.2. Изучение влияния производного хиназолина на судороги, вызванные введением коразола

Коразол представляет собой блокатор хлорного канала ГАМК-А

рецепторного комплекса, при введении животным угнетает ГАМК-ергическое торможение в центральной нервной системе.

На основании проведенных исследований соединение проявляло выраженный антагонизм с коразолом: достоверно относительно контрольной группы вдвое увеличивался латентный период конвульсий и на 29,5% уменьшалась

147

длительность клонико-тонической фазы судорог и число летальных исходов,

относительно группы контроля.

Рисунок 17. Влияние на ЛП наступления (А) и длительность судорог (Б), индуцированных коразолом

Примечание: ЛП – латентный период; ** - p<0,01 – различия статистически значимы по отношению к контрольной группе животных (непараметрический U- критерий Манна-Уитни).

Исходя из полученных данных соединение проявляет выраженный антиконвульсантный эффект на модели коразоловых судорог, что свидетельствует о наличии противосудорожного действия, очевидно обусловленного ГАМК-

миметическим действием.

Суммированные данные изучения нейрофармакологического взаимодействия наиболее активного производного хиназолин-4(3Н)-она под лабораторным шифром VMA-10-18 представлены в таблице (Таблица 59) и

отражают взаимодействие соединения с различными нейромедиаторными системами.

Неоднородное влияние исследуемого соединения на различные нейротрансмиттерные системы мозга и объясняет широкий спектр его психотропного действия.

На основании полученных данных, проведенных с помощью ряда тестов,

установлено, что производное хиназолина VMA-10-18 стимулирует ГАМК-

ергическую нейропередачу, что, в определенной мере, может указывать на наличие у него выраженных ноотропных и нейропротекторных свойств, поскольку участие данных систем в процессах памяти, адаптации и нейропротекции является доказанным фактом. Выявлено также стимулирующее влияние соединения на

148

дофаминергическую нейропередачу, очевидно этим можно объяснить его

антидепрессивное и частично активирующее действие.

Таблица 59 - Результаты взаимодействия производного хиназолина по данным нейрофармакологического анализа с некоторыми нейромедиаторными системами ЦНС.

Холиномиметическое действие соединения VMA-10-18 может лежать в

основе когнитивных эффектов, особенно в условиях ишемического повреждения

головного мозга.

149

ГЛАВА 7. Заключение

Распространенность психических заболеваний во всем мире по данным ВОЗ занимает одно из лидирующих мест и продолжает расти. Психические расстройства включают депрессию, которая затрагивает около 300 миллионов человек, тревоги и биполярное расстройство (около 60 миллионов человек),

деменцию (около 50 миллионов человек), и шизофрению, и другие психозы, что составляет 23 миллиона человек во всем мире (https:

//gateway.euro.who.int/ru/indicators/hfa_391-2410-prevalence-of-mental-disorders/

(дата обращения 01.07.2019)). Психические и неврологические нарушения часто осложняют сердечно-сосудистые заболевания и, в частности нарушения кровоснабжения головного мозга [Кожанова Е.Г., 2015]. В России регистрируется ежегодно более чем 450000 случаев инсультов

(https://www.gks.ru/search/relevance.pdf), которые в 25-30% заканчиваются летальным исходом. При этом лица, перенесшие инсульт, к прежней жизни, работе могут вернуться не более 15%, остальные остаются инвалидами разной степени тяжести и нуждаются в непосредственном лечении и реабилитации [Кулеш С.Д.,

2011; Румянцева С.А., 2013; Савина М.А., 2019]. На фоне перенесенной сосудистой патологии головного мозга тяжесть и исход, восстановление трудоспособности в значительной мере и напрямую зависят от психоневрологического состояния больного. Сопутствующие психоэмоциональные и когнитивные нарушения относят к неблагоприятным факторам течения сердечно-сосудистых,

цереброваскулярных заболеваний и требует дополнительного применения лекарственных средств, корригирующих психоэмоциональные и когнитивные нарушения.

Нарушение мозгового кровообращения и сопутствующие психоневрологические нарушения требуют комплексного подхода к фармакотерапии этих патологий и применения одновременно нескольких

150

препаратов. В этой связи могут заслуживать особого внимания лекарственные препараты, действие которых может быть направлено на основное заболевание и способные благоприятно влиять на настроение, память и соматическую сферу

(сенсорно-моторные и др. функции).

Очевидно, одним из таких подходов является поиск препаратов с поливалентным действием. Поэтому поиск соединений с анксиолитической,

антидепрессивной, ноотропной, нейропротективной, антигипоксической,

противовоспалительной, антиоксидантной активностью при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения является актуальной задачей современной фармакологии.

Природные и синтетические производные хиназолина могут быть отнесены к привилегированному классу химических соединений, так как обладают широким спектром биологической активности. Среди природных соединений, содержащих хиназолиновое ядро в структуре, наиболее известным является алкалоид пеганин.

Гидрохлорид этого алкалоида применяется как антихолинэстеразное средство при миопатии и миастении [Herraiz T., 2017]. Рутекарпин является представителем хиназолинового ряда, для которого установлены нейропротективные свойства при ишемических поражениях головного мозга [Hua H. A., 2002]. Также среди хиназолиновых алкалоидов выделяют фебрифунгин, который оказывает противомалярийное действие, во много раз сильнее чем у хинина [Herman, J.D.,

2015; McLaughlin N.P., 2014].

Среди синтетических производных хиназолина в клинической практике применяют: метаквалон, который обладает высокой психотропной активностью

[Hammer H. A., 2015], празозин и доксазозин – альфаадреноблокаторы, которые широко применяются для лечения артериальной гипертонии, гиперплазии простаты, посттравматического стресса [Antonello A., 2005, Karaman M.İ., 2014; Roepke S., 2017], препарат лонетил, применяющийся при расстройстве сна, тревоге и невротических расстройствах [Магалифа А.Ю., 1999], хинетазон – как диуретическое средство [Carta F., 2013; РЛС, 2017] и хиназолиновое производное эфавиренца, обладающие противовирусной активностью [Corbett J.W., 1999;