3 курс / Фармакология / Лекарственные_поражения_печени_Буторова_Л_И_,_Калинин_А_В_,_Логинов

3.При хронических интоксикациях печени (лекарствами, промышленными, бытовыми гепатотоксическими соединениями): курсами по 3-4 месяца, 2-3 раза в год.

4.При необходимости медикаментозной терапии пациентам с диффузными заболеваниями печени любой этиологии: 70 мг 3 раза в сутки 3-4 месяца.

5.Для профилактики лекарственных поражений печени работникам вредных производств по 70 мг 3 раза в сутки длительно.

Урсодеоксихолевая кислота УДХК (Урсофальк, Урсосан) — гидрофильная, нетоксичная, третичная желчная кислота. Гепатозащитное действие УДХК при лекарственно-индуцированных заболеваниях печени связано, прежде всего, с ее мембраностабилизирующими свойствами. На фоне продолжительной терапии УДХК происходит дозозависимое изменение соотношения солей желчных кислот: основным компонентом желчи становится нетоксичная третичная желчная кислота. Благодаря наличию гидрофильной группы УДХК встраивается в фосфолипидный бислой мембраны гепатоцита и холангиоцита, улучшает ее текучесть. Конкурентно ингибируя всасывание гидрофобных желчных кислот в подвздошной кишке, УДХК предупреждает их токсическое влияние на гепатоциты. Антиапоптический эффект УДХК реализуется путем снижения концентрации Ca++ в клетках и предотвращения выхода цитохрома С из митохондрий, что, в свою очередь, блокирует активацию ферментов деградации. УДХК подавляет выработку иммуноглобулинов, нормализует антигены HLA-DR на поверхности клеточных мембран, что снижает их аутоиммунность, ингибирует холестаз-опосредованную иммуносупрессию. Определенное влияние при лекарственно-индуцированных заболеваниях печени придается холеретическому влиянию УДХК, которое вследствие увеличения пассажа желчи обусловливает и усиленное выведение токсических веществ из печени. В настоящее время УДХК назначают при лекарственно-ассоциированных заболеваниях печени, протекающих с холестазом. Суточные дозы — 8-15 мг/кг массы тела больного.

S-аденозил-L-метионин (Гептрал) является природным веществом, эндогенно синтезируемым из метионина и аденозина. Адеметионин участвует, по крайней мере, в трех типах биохимических реакций, где служит либо донором групп, либо модулятором ряда ферментов:

1.трансметилировании (биосинтез фосфолипидов);

2.транссульфатировании (синтез и оборот глутатиона и таурина, конъюгация желчных кислот);

3.аминопропилировании (синтез полиаминов).

При приеме адеметионина повышается элиминация свободных радикалов и других токсических метаболитов из гепатоцитов. Имеются сведения о положительном эффекте адеметионина при лекарственном холестазе.

Эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) не обладают специфическим и тропным действием на печень, но, увеличивая содержание фосфолипидов в диете, опосредованно и неспецифически влияют на метаболизм липидов, в том числе и в гепатоцитах (соответствуют категории БАД). Субстанция ЭФЛ представляет собой высокоочищенный экстракт из бобов сои и содержит преимущественно молекулы фосфатидилхолина (ФХ) с высокой концентрацией полиненасыщенных жирных кислот. Мембраностабилизирующее и гепатопротективное действие ЭФЛ достигается путем непосредственного встраивания молекул ЭФЛ

вфосфолипидную структуру поврежденных печеночных клеток, замещения дефектов и восстановления барьерной функции липидного бислоя мембран. Ненасыщенные жирные кислоты фосфолипидов способствуют повышению активности и текучести мембран, уменьшают плотность фосфолипидных структур, нормализуют проницаемость. Экзогенные ЭФЛ способствуют активации расположенных в мембране фосфолипидзависимых ферментов и транспортных белков, что, в свою очередь, оказывает поддерживающее влияние на обменные процессы

вклетках печени, способствует повышению ее детоксикационного и экскреторного потенциала. Гепатозащитное действие ЭФЛ, очевидно, основывается также на ингибировании ПОЛ, которые рассматриваются как один из ведущих патогенетических механизмов развития лекарственных поражений печени. Однако, очевидно, не стоит переоценивать собственные антиоксидантные свойства ЭФЛ, так как они сами могут вовлекаться в процессы липопероксидации.

Лечение лекарственных повреждений печени остается традиционно трудной проблемой для практических врачей. Отмена гепатотоксичного препарата зачастую невозможна без создания непосредственной или отсроченной угрозы для жизни пациента или без существенного ухудшения качества жизни. Вместе с тем, широко известные данные о способности ткани печени к регенерации позволяют достаточно оптимистично оценивать перспективы и потенциальные возможности патогенетической терапии лекарственно-индуцированных повреждений печени гепатопротекторами. Примерные схемы терапии, которые, по нашим данным и литературным источникам, являются наиболее эффективными, приведены в таблице 23.

Таблица 23. Схемы патогенетической терапии лекарственных поражений печени

Таким образом, препаратами выбора для лечения лекарственных поражений печени являются лекарственные средства, имеющие высокодоказательную экспериментально-клиническую базу:

•при гепатоцеллюлярном типе медикаментозного гепатита — Легалон®,

•при холестатическом лекарственном повреждении печени — УДХК или адеметионин.

Критерии эффективности лечения.

Нормализация общего состояния больного, биохимических показателей функционального состояния печени.

Продолжительность лечения зависит от тяжести процесса и составляет от 3-4 недель до нескольких месяцев.

В тяжелых случаях лечение проводится стационарно.

Профилактика лекарственных повреждений печени:

1.не допускать полипрагмазии;

2.не назначать лекарственные средства, на которые в анамнезе отмечалась реакция;

3.при наличии хронических заболеваний печени не рекомендуются лекарственные средства с установленной гепатотоксичностью;

4.постоянный контроль нежелательных реакций со стороны печени у конкретных больных (регулярное исследование активности АЛТ, АСТ, ЩФ каждый месяц первые 6 месяцев лечения, своевременная отмена препарата при нарушении печеночных проб);

5.назначать гепатопротекторы с доказанной эффективностью перед началом лечения или в период применения потенциально гепатотоксичных препаратов.

Заключение.

В печени происходит метаболизм большинства лекарственных препаратов. При заболеваниях печени любой этиологии, при длительном применении препаратов, полипрагмазии нарушается ее способность метаболизировать лекарственные средства, поэтому при их назначении в обычных дозировках могут возникать неожиданные токсические реакции.

Возможность токсических эффектов лекарственных препаратов всегда следует учитывать при дифференциальной диагностике печеночной недостаточности, желтухи, повышении трансаминаз. К изолированному повышению маркеров цитолиза на фоне приема лекарств необходимо относиться с большой настороженностью, так как это может свидетельствовать о развитии лекарственной патологии печени.

Выявление лекарственных гепатитов по-прежнему остается одной из самых трудных задач внутренней медицины. Диагноз устанавливается редко и, как правило, на стадии желтухи или гепатомегалии. Спектр клинических проявлений заболеваний печени, вызванных лекарственными веществами, чрезвычайно разнообразен и часто имеет сходства с «классическими» формами печеночных болезней. Основу диагностики составляет тщательно собранный анамнез о применяющихся лекарственных средствах.

Следует иметь в виду, в связи с большим количеством малосимптомных лекарственных поражений печени, что у больных, получающих потенциально гепатотоксические лекарственные препараты, целесообразно регулярно определять активность аминотрансфераз, щелочной фосфатазы и уровень билирубина в сыворотке крови.

Основным методом лечения данной патологии является отмена гепатотоксического средства. Для ускорения восстановления структуры и функции печени используются гепатопротективные средства, подбор которых основан на учете основных патогенетических механизмов развития и характера морфологических изменений в печени.

Список литературы

1.Буеверов А.О. Лекарственный гепатит: если лекарство нельзя отменить. Клинические перспективы гастроэнт., гепатологии. 2007; 5 (13-18).

2.Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей. 2-е изд. М.: Издат. дом «М-Вести», 2005; с. 217-224.

3.Ильченко Л.Ю., Карлович Т.И. Гепатопротекторы при лекарственных поражениях печени. Фарматека. 2007; 8 (54-58).

4.Кравченко Ю.С., Мараховский Ю.Х. Генетический полиморфизм метаболизма – сухая теория или насущная практика? Медицина 2002; 2.

5.Матвеев А.В., Коняева Е.И., Курченко В.П., Щекатихина А.С. Гепатопротективные свойства силимарина. Клиническая фармакология 2011; 2 (130-135).

6.Никитин И.Г. Гепатопротекторы: мифы и реальные возможности. Фарматека. 2007; 13 (14-18).

7.Питер Р. Мак Нелли. Секреты гастроэнтерологии. М.: ЗАО Издательство БИНОМ 2, СПб.: Невский диалект, 1999; с. 235-247.

8.Подымова С.Д. Болезни печени. М.: Медицина, 1998; с. 246–64.

9.Полунина Т.Е. Лекарственные поражения печени: патогенез, диагностика, лечение. Фарматека 2006; 6 (50-55).

10.Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчевыводящих путей. М.: Медицина,1999; с. 386-417.

11.Шульпенкова Ю.О. Лекарственные поражения печени. Врач (спец. выпуск) 2010 (4-8).

12.Яковенко Э.П., Яковенко А.В., Иванов А.Н., Агафонова Н.А. Патогенетические подходы к терапии лекарственных поражений печени. Гастроэнтерология 1. 2009. приложение Consilium medicum (2731).

13.Abdelmalek M.F, Angulo P., Jorgersen R.A. et al. Betaine, a promising new agent for patients with nonalcoholic steatohepatitis: results of a pilot study. Am J Gasstroenterol 2001; 96: 2711–77.

14.Aleynik M.K., Leo M.A., Aleynik S.I., Lieber C.S. Polyenylphosphatidylcholine opposes the increase of cytochrome P-4502E1 by ethanol and corrects its iron-induced decrease. Alcohol Clin Exp Res 1999; 23 (1): 96–100.

15.Aleynik S.I., Leo M.A., Aleynik M.K., Lieber C.S. Increased circulating products of lipid peroxidation in patients with alcoholic liver disease. Alcohol Clin Exp Res 1998; 22 (1): 192–6.

16.Clemmesen J.O., Hoy C.E., Jeppesen P.B., Ott P. Plasma phospholipid fatty acid pattern in severe liver disease. J Hepatol 2000; 32 (3): 481–7.

17.DeLeve L.D., Kaplowitz N. Mechanisms of drug-induced liver disease. Gastroenterol Clin N Am 1995; 24: 787–810.

18.Harrison S.A., Torgerson S., Hayashi P. et al. Vitamin E and vitamin C treatment improves fibrosis in patients with non-alcoholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol 1987; 82: 650–4.

19.Kuntz E., Kuntz H.-D. Hepatology. Principles and practice. Springer Medizin Verlag Heidelberg 2002, 2006.

20.Laurin J., Lindor K.D., Cripin J.S. et al. Ursodeoxycholic acid or clofibrat in the treatment of non- alcoholic-induced statohepatitis: a pilot study. Hepatology 1996; 23: 1464–7.

21.Mi L.J., Mak K.M., Lieber C.S. Attenuation of alcohol-induced apoptosis of hepatocytes in rat livers by polyenylphosphatidylcholine (PPC). Alcohol Clin Exp Res 2000; 24 (2): 207–12.

22.Ohbayashi H. Twelve-month chronic administration of polyenephosphatidylcholine (EPL) for improving hepatic function of fatty liver patients. Progr Med 2004; 24: 1751–6.

23.Oneta C.M., Mak K.M., Lieber C.S. Dilinoleoylphosphatidylcholine selectively modulates lipopolysac- charide-induced Kupffer cell activation. J Lab Clin Med 1999; 134 (5): 466–70.

24.Poniachik J., Baraona E., Zhao J., Lieber C.S. Dilinoleoylphosphatidylcholine decreases hepatic stellate cell activation. J Lab Clin Med 1999; 133 (4): 342–8.

25.Zern M.A., Leo M.A., Giambrone M.A., Lieber C.S. Increased type I procollagen mRNA levels and in vitro protein synthesis in the baboon model of chronic alcoholic liver disease. Gastroenterology 1985; 89 (5): 1123–31.