3 курс / Фармакология / Метелица_В_И_Справочник_кардиолога_по_клинической_фармакологии_1987

миокарде ионов калия; б) нарушения транспорта ионов кальция, в частности поступления его в саркоплазматический ретикулум; при этом нарушается реакция миокарда на кальций; в) уменьше­ ния активности аденилциклазной системы; г) уменьшения содер­ жания катехоламинов, особенно в стрессовых ситуациях (при физических нагрузках); д) синтеза ненормального миозина с измененной Са-зависимой АТФ-азной активностью ненормально­ го изоэнзима.

Из внесердечных факторов важное значение имеют: 1) нейрогуморальные изменения; 2) увеличение жесткости (неподат­ ливости) артериальной стенки в связи с задержкой в ней ионов натрия и воды. Это обосновывает, в частности, назначение диуретиков; 3) изменения в гладкомышечных клетках сосудов (ГМКС). В сосудистом миоците кальций взаимодействует с кальмодулином, образуя кальций-кальмодулин, который активи­ рует протеинкиназу, участвующую в фосфорилировании миозина легких цепей. В ГМКС в отличие от миокарда не отмечается нарушений метаболизма кальция. Однако ГМКС реагируют на вещества, способные изменить вход или выход кальция из сосудистой миоплазмы: антагонисты кальция, а-антагонисты, средства, приводящие к аккумуляции аденозина (дипиридомол), увеличивающие содержание в сосуде цГМФ (нитропруссид на­ трия и, возможно, гидралазин), увеличивающие содержание цАМФ (р 2-стимуляторы; ингибиторы фосфодиэстеразы, в ча­ стности амринон). Это приводит к релаксации сосудистой стенки, т. е. к вазодилатации. Клиническая картина хронической недо­ статочности кровообращения (ХНК) складывается из повышения венозного давления и венозного полнокровия органов. Далее присоединяются нарушения водно-солевого обмена, что приво­ дит к избыточному накоплению натрия и воды в организме, образованию подкожных отеков и скоплению жидкости в поло­ стях. И, наконец, появляются дистрофические изменения в органах и тканях, которые служат причиной развития сердечной кахексии (уменьшение как сухой массы, так и внутриклеточной жидкости).

Современное лечение больных с ХНК направлено, во-первых, на усиление сократительной способности миокарда; во-вторых, на подавление активности антинатрийуретической и антидиуретической регулирующих систем, задерживающих в организме воду и натрий; в-третьих, на уменьшение венозного притока к сердцу; в-четвертых, на улучшение трофики сердца. Например, к лекар­ ственным средствам с положительными инотропным эффектом относят: сердечные гликозиды; бета-адренергические средства (норадреналин, адреналин, изопреналин, допамин, добутамин), глюкагон, гистамин, метилксантины (кофеин, теофиллин), 3-адреноактиваторы (преналтерол *), (3 2-адреноактиваторы (салбутамол*, тербуталин *, фенотерол*, пирбутерол *), а-адре- нергические средства (фенилэфрин), негликозидные и несим-

220

параты положительного инотропного действия; ингибиторы фер­ мента, конвертирующего ангиотензин I в ангиотензин II; а также р 1-адренергические агонисты, и различные трофические и анабо­ лические средства. Лекарственные средства по-разному оказыва­ ют эффект на клеточном уровне и гемодинамические реакции при ХНК (табл. 16). Все эти лекарственные препараты применя­ ют на фоне соответствующего режима, диеты и устранения основной причины заболевания (лечение ревматизма, коррекция клапанных пороков сердца хирургическим путем, аневризмэктомия, улучшение сердечной проводимости, урежение ритма сердца и т. д.).

Таблица 16

Клеточные и гемодинамические эффекты ряда лекарственных средств, применяемых при сердечной недостаточности (по Opie 1983, с дополнени­ ями)

221

1 Внутрисосудистого объема жидкости; 2 ЧСС—частота сердечных сок­ ращений; 3 ССА—собственная симпатомиметическая активность.

СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ

Все сердечные гликозиды представляют собой комбинацию агликона (генина) с одним или несколькими молекулами сахара.

Фармакологическими свойствами обладают в основном агликоны, но некоторые сахара, связанные с агликоном, привносят с собой ту или иную способность к водорастворимости, связыва­ нию с белком плазмы, проницаемости через клетки, что опреде­ ляет активность гликозида. Агликоны высвобождаются из сер­ дечных гликозидов при гидролизе. Они химически подобны желчным кислотам, стеринам, половым и адренокортикотропным гормонам. Основной частью их структуры является циклопентанопергидрофенантреновое ядро, к которому присоединено нена­ сыщенное лактоновое кольцо, а также метильные, гидроксиль­ ные и альдегидные группы. Количество и положение групп ОН имеет важное значение для таких свойств, как водорастворимость или липофильность, связываемость с белками, изменчи­ вость во время метаболизма и продолжительность действия. Ненасыщенное лактоновое кольцо обладает важным свойством: его насыщение уменьшает активность гликозида в 10 раз и более, увеличивая в то же время скорость наступления эффек­ та. Раскрытие кольца приводит к полной утрате активности агликона.

К растениям, содержащим сердечные гликозиды, относятся разные виды наперстянки, горицвета, ландыша, строфанта и т. д. Часть сердечных гликозидов имеет один и тот же агликон,

222

но остатки разных сахаров; другие— отличаются как агликоном, так и сахарами (от одного до четырех).

Неполярные сердечные гликозиды плохо растворяются в воде и хорошо— в липидах. Отсюда их хорошая всасываемость в кишечнике, способность выделяться с желчью и вновь всасы­ ваться из кишечника. Однако они плохо выделяются с мочой из-за недостаточной растворимости в воде. К таким сердечным гликозидам относят дигитоксин, ацедоксин и др. Полярные гликозиды хорошо растворимы в воде и плохо— в липидах. Отсюда, их плохая всасываемость из желудочно-кишечного тракта. Они хорошо выделяются почками. Связывание их с белками плазмы крови низкое. Длительность действия таких гликозидов невелика. К ним относятся строфантин, коргликон и др. По длительности действия препараты можно распределить следующим образом: дигитоксин— 14—21 день, ацетилдигиток­ син— 11— 14 дней, дигоксин, ланатозид — 5— 8 дней, строфан­ тин— 2—3 дня.

Наиболее характерные фармакодинамические и другие свой­ ства сердечных гликозидов см. Наперстянка и ее гликозиды НАПЕРСТЯНКА (Н.) И ЕЕ ГЛИКОЗИДЫ (наперстянка пурпуро­ вая— Digitalis purpurea L., наперстянка шерстистая— Digitalis lanata Ehrh., наперстянка ржавая— Digitalis ferruginea и др.). Листья Н. пурпуровой и Н. шерстистой содержат по два одинаковых гликозида— дигитоксин и гитоксин, а кроме того, по одному отличающемуся гликозиду. Сердечные гликозиды, со­ держащиеся в растениях, являются предшественниками «натив­ ных», «натуральных» гликозидов. Например, в Н. шерстистой содержатся предшественники, названные ланатозидами (или дигиланидами) А, В и С, которые под влиянием щелочного гидролиза (теряют ацетильную группу) и энзиматического гидро­ лиза (теряют глюкозу) переходят соответственно в дигитоксин, гитоксин. Последующий кислый гидролиз отщепляет сахара, и образуются соответствующие агликоны. В Н. пурпуровой пред­ шественниками являются деацетилдигиланиды А и В, которые после энзиматического гидролиза образуют соответственно диги­ токсин и гитоксин (аналога лантозиду С в ней нет).

Ф - д и н а м и к а (общая). Основное свойство— способность усиливать силу сердечных сокращений, т. е. положительный инотропный эффект, что при ХНК приводит к увеличению сердечного выброса, уменьшению размеров сердца, понижению венозного давления и объема крови, снижению давления в правом отделе сердца и в. малом круге кровообращения, увеличе­ нию диуреза и уменьшению (ликвидации) отеков. Этот эффект не завцсит от влияния на сердечный ритм (урежение пульса вторично), а также не зависит от экстракардиальных факторов, высвобождения или усиления действия катехоламинов. Дигита­ лис (Д.) увеличивает способность сердца выполнять работу при данном давлении наполнения. Он обусловливает значительное повышение сердечного выброса при скрытой сердечной недоста­ точности, но не оказывает влияния при нормальном сердце. Д. вызывает повышение скорости и силы сокращения без увеличе­ ния потребности миокарда в кислороде.

Механизм положительного инотропного эффекта Д., повидимому заключается в ингибировании (Na+, К +)-АТФ-азы, что

223

приводит к накоплению ионов Na в миоплазме кардиомиоцитов, стимуляции N a— Са— обмена и в итоге к увеличению внутрикле­ точной концентрации Са. Однако существует гипотеза, что увеличение притока ионов Са в клетку связано не с ингибирова­ нием АТФ-азной активности, а с увеличением проницаемости клеточных мембран для ионов Са. Возможно, что сердечные гликозиды способствуют также высвобождению Са из внутрик­ леточных депо.

Д. влияет на электрофизиологические свойства сердца: уве­ личивает возбудимость (способность отвечать на стимулы), автоматизм, что приводит к аритмиям; угнетает проводимость, что может вызвать брадикардию и даже полную поперечную блокаду. Резистентность миокарда к возбудимости при больших дозах Д. уменьшается от предсердия к желудочкам. При введении больших доз Д. повышается автоматизм миокарда и могут возникнуть парные желудочковые экстрасистолы по типу аллоритмии (бигеминия). Повышенный атоматизм волокон Пур­ кинье увеличивается при возрастании ионов Са и угнетается при увеличении ионов К. Предсердная тахикардия с атриовентрику­ лярной блокадой может встречаться при очень малых дозах Д. и быть единственным проявлением дигиталисовой интоксикации, особенно при комбинированной терапии с диуретиками, когда имеется потеря калия. Симпатомиметические амины и эуфиллин увеличивают возбудимость сердца и способствуют появлению аритмий при дигитализации больных. Поэтому в сочетании с дигиталисом их следует применять с большой осторожностью. Резерпин также может содействовать появлению дигиталисных аритмий. Д. способен укорачивать рефрактерный период в желудочках, и это может привести к их фибрилляции, что является обычно причиной смерти при отравлении препаратом.

Д. увеличивает рефрактерный период в атриовентрикулярном узле и предсердно-желудочковом пучке, что приводит к удлине­ нию атриовентрикулярной проводимости. Это может приводить как к положительному, так и отрицательному эффекту. В тех случаях, когда ХНК сопровождается тахикардией либо мерца­ тельной тахиаритмией, это свойство Д. является весьма благо­ приятным. Здесь играет роль не только удлинение рефрактерно­ го периода в атриовентрикулярном соединении, но и увеличение активности блуждающего нерва при одновременном снижении симпатической активности. Д. может вызвать и другие измене­ ния ЭКГ в зависимости от дозы и чувствительности больного к препарату: уменьшение волны Т, снижение сегмента ST, которые не поддаются действию атропина; увеличение интервала PR (обычно не более чем до 0,25 с), изменение размеров и формы зубца Р, уширение комплекса QRS при синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта (после введения атропина устраняется).

Артериальное давление повышается частично вследствие прямого сосудосуживающего периферического эффекта, частич­ но благодаря центральному или рефлекторному действию. Сосу­ досуживающий эффект Д. может проявиться и в области чревных артерий, что надо иметь в виду, учитывая исходное нарушение кровообращения в них при шоке. Подъем систоличе­ ского давления вызван увеличением ударного объема; при этом пульсовое давление увеличивается, так как диастолическое

224

снижается, что способствует улучшению оксигенации тканей. Наличие гипертонии не является противопоказанием к назначе­ нию Д.

Данные о влиянии Д. на коронарное кровообращение проти­ воречивы. При терапевтических концентрациях коронарное кровообращение обычно не ухудшается.

Прямое влияние на почки проявляется торможением каналь­ цевой реабсорбции натрия (в больших дозах). Однако этот эффект Д. не играет существенной роли в диурезе.

Рефрактерность к сердечным гликозидам зависит: а) от патогенеза сердечной недостаточности, протекающей с перегруз­ кой или недогрузкой миокарда кальцием. При перегрузке каль­ цием трудно рассчитывать на эффект Д.; б) у больных с боль­ шим конечно-систолическим объемом (—220 см3) и конечно­ диастолическим объемом (~300 см ) недостаточен положитель­ ный инотропный эффект Д., дополнительно требуется назначе­ ние и других препаратов; в) повышенная активность симпатикоадреналовой системы (упорная тахикардия) требует присоедине­ ния 0-адреноблокаторов при снижении дозы сердечных гликози­ дов и диуретиков. После приема пропранолола по 80— 100 мг/сут возможно временное усиление симптомов сердечной недостаточ­ ности, не требующее отмены адреноблокаторов.

Д. в комбинации с хинидином приводит к значительному снижению амплитуды и удлинению продолжительности потенци­ ала действия, вызывает удлинение интервала PR, появление непароксизмальных тахикардий атриовентрикулярного соедине­ ния. Поэтому при присоединении хинидина ранее эффективную дозу Д. следует уменьшить на 7з или /2.

Ф - к и н е т и к а (общая). Для изучения абсорбции, распределе­ ния и экскреции сердечных гликозидов используют два типа методов, основанных на конкурентной связи с белком: определе­ ние степени торможения гликозидами включения в эритроциты 86Rb и радиоиммунологически. Первый метод основан на способ­ ности сердечных гликозидов подавлять активность мембранной Na+— К -активируемой АТФ-азы, что приводит к уменьшению способности ионообменного насоса вызывать движение ионов калия из экстрацеллюлярного пространства в клетки. Однако вместо калия в этом методе применяют 86Rb, который в организме ведет себя аналогично калию, но имеет более длитель­ ный период полураспада, что делает его более удобным для применения. Степень подавления активности мембранной АТФазы эритроцитов определяют по величине поступления 86Rb в эти клетки, что находится в прямой зависимости от тормозящего фактора — содержания сердечного гликозида в среде. Следова­ тельно, количество гликозида в исследуемой сыворотке можно определить по степени, с которой тормозится включение 86Rb в эритроциты в смеси с исследуемой сывороткой по сравнению с эффектом в смеси со стандартной сывороткой, в которой содержание гликозида известно. Второй— радиоиммунный ме­ тод— широко используется в определении концентрации дигоксина. Он основан на принципе конкурентного замещения в стандартном комплексе антиген — антитело дигоксина, меченного 1251 или тритием (концентрация которого известна), дигоксином исследуемой сыворотки или плазмы. Поскольку молекулы ди-

токсина не могут служить антигеном (из-за своей малой величи­ ны), их используют в качестве гаптенов для сывороточного альбумина. Конъюгаты, представляющие собой меченый дигок- син-альбумин, вводят кроликам и получают антитела высокой специфичности и с высоким сродством к свободным гликозидам. Количество измеряемого дигоксина в исследуемой сыворотке

226

лица 17 сердечных гликозидов

больного определяют по количеству вытесненного из комплекса меченого дигоксина в стандартном растворе.

Определение концентрации гликозидов в плазме имеет прак­ тическое значение для подтверждения того, что больной дей­ ствительно получает гликозиды, при толерантности к лечению и при признаках дигиталисной интоксикации.

Прослеживается связь структуры, полярности препарата со степенью абсорбции и метаболизмом сердечных гликозидов. У пожилых лиц снижается абсорбция, объём распределения и экскреция почками сердечных гликозидов (см. далее препа­ раты).

П р и м е н е н и е (общее). На основании особенностей Ф-ки- нетики в лечении больных ХНК различают две фазы. В первую — насыщающую — фазу, т. е. в период от начала лечения вплоть до компенсации, в 1-й день нередко прибегают к одному из трех методов дигитализации: а) метод быстрой дигитализа­ ции— вводят нагрузочную дозу в первые 24— 36 ч. Этот метод применяют только при клинических испытаниях новых сердеч­ ных гликозидов, так как при нем существует опасность передо­ зировки препарата; б) метод умеренно быстрой дигитализации — добиваются терапевтического эффекта в течение 3 дней. В первые сутки обычно вводят 50% средней терапевтической дозы. Препарат назначают дробно, причем величину каждой последу­ ющей дозы определяют по ответной реакции на предыдущую и вводят не ранее чем через 1 ч после наступления максимального эффекта. Следующие 2 дня гликозид также вводят дробно, подбирая в конечном итоге оптимальную дозу. Этот метод показан при ХНК, протекающей с тахикардией, наджелудочковыми тахиаритмиями. О насыщении препаратами дигиталиса можно судить по замедлению частоты сердечных сокращений до 65— 75 в 1 мин, увеличению диуреза до 150% исходного, умень­ шению одышки. При этом не должно быть симптомов интокси­ кации; в) метод медленной (постепенной) дигитализации неболь­ шими и средними дозами (табл. 17). Его применяют при ХНК, протекающей с нормальной частотой сердечных сокращений (ЧСС) или с брадикардией. Фиксированную дозу сердечного гликозида вводят ежедневно до получения терапевтического эффекта. Насыщение строфантином или дигоксином наступает на 5— 7-е сутки, а дигитоксином — на 2— 3-й неделе. Если за

может быть очень длительной, иногда пожизненной. Если в первой фазе прибегают к назначению препарата паренте­ рально или внутрь, то в поддерживающую фазу, как правило, внутрь.

При переводе больного на поддерживающую дозу гликозида следует решить вопрос о целесообразности поддержания того же уровня дигитализации, как и в первой фазе. Достижение компен­ сации при одном и том же уровне гликозида в крови иногда сопровождается заметным урежением ЧСС. В этих случаях следует еще больше снизить дозу препарата, при этом обычно не снижается его положительный инотропный эффект. Однако при стойкой декомпенсации терапевтический эффект сердечных гли­

228

назначения препарата. Одной из основных причин неадекватного ответа на длительную поддерживающую терапию сердечными гликозидами может быть значительное расширение двигательной активности после выписки больного из стационара. Тогда подоб­ ранная в стационаре доза препаратов становится неадекватной. В этих случаях иногда следует ограничить двигательный режим, а не прибегать к повышению дозы гликозидов или к назначению мочегонных средств.

Парентерально сердечные гликозиды вводят чаще всего в/в, так как в/м инъекции строфантина, дигиталиса и др. болезненны (при необходимости в/м инъекции эти препараты вводят вместе с 1— 2 мл 2% раствора новокаина).

Внутрь можно вводить сердечные гликозиды, которые устой­ чивы к среде желудка и кишечника: дигоксин, дигитоксин, ацетилдигитоксин, лантозид и некоторые другие. Препараты строфантина, коргликона быстро разрушаются в желудочнокишечном тракте. При явлениях портального застоя резко снижается абсорбция сердечных гликозидов и лучше их вводить ректально в виде свечей или микроклизм либо перейти к в/в введению.

Дигитоксин (Digitoxinum) (Дт.). Патентованные названия: Сагdigin, Carditoxin и др. Гликозид получают из разных видов наперстянки: пурпуровой, шерстистой. Таблетки по 0,1 мг; свечи по 0,15 мг; за рубежом ампулы по 0,1—0,2 мг в 1 мл 40— 50% спиртового раствора.

Ф - д и н а м и к а см. общую часть. Действие Дт. начинается после в/в введения через 30 мин— 2 ч, а после приема внутрь — через 2— 5 ч. Максимальный эффект после в/в введения через 4— 8 ч, а после приема внутрь — через 7— 12 ч. Действие препа­ рата прекращается через 14— 21 день после отмены. При передо­ зировке Дт. токсические явления сохраняются в течение 3— 14 дней после отмены препарата.

Ф - к и н е т и к а (особенности). Из желудочно-кишечного трак­ та абсорбируется почти полностью (90— 100%), поэтому общая концентрация его в плазме в 15— 20 раз выше, чем после приема такой же дозы дигоксина; к тому же почечный клиренс Дт. намного ниже, чем дигоксина. Дт.— наименее полярный из всех применяемых в клинике гликозидов. Он на 97% связывается с белком плазмы. В отличие от дигоксина Дт. в основном метаболизируется в печени путем гидролиза и в виде неактивных генинов (эпидигитоксигенина) экскретируется главным образом почками. Примерно 20— 30% введенной дозы экскретируется с желчью, но затем вновь реабсорбируется из желудочнокишечного тракта (энтеропеченочная рециркуляция). Около 25% продуктов метаболизма Дт. экскретируется с фекалиями.

Концентрация в плазме: терапевтическая 14— 26 нг/мл, ток­ сическая более 34 нг/мл. Период полувыведения 7 дней. Дт. обладает кумулятивным действием. Снижение почечной элимина­ ции мало влияет на экскрецию препарата цз организма. Поэтому Дт. можно применять и при почечной недостаточности.

П р и м е н е н и е . Внутрь (см. табл. 17). В/в — по 0,25 мг через каждые 6— 8 ч; вводят после разбавления в 20 мл 5% раствора глюкозы. Общая суточная доза 1— 2 мг, в среднем 1 мг.

Показания и противопоказания общие (см. ниже).

229