3 курс / Фармакология / НАУЧНО_МЕТОДИЧЕСКОЕ_ОБОСНОВАНИЕ_БИОСКРИНИНГОВЫХ_ПЛАТФОРМ_ДЛЯ_ИСПОЛЬЗОВАНИЯ

111

Таким образом, эксперимент 1 с базовой точностью прогнозирования 0,025±0,002 показал высокую точность прогнозирования для ареколина (0,43), МДМА 120 мг/л (0,36) и никотина

(0,5), очень низкую точность (~0) для феромона тревоги, кофеина,

кокаина, кетамина, ЛСД и ТГК, и низкую точность для ряда других веществ (табл. 10). В эксперименте 2 базовый уровень точности прогноза составил 0,158 ± 0,004, с высокой точностью прогноза для ареколина

(0,61), МДМА 120 мг/л (0,45), 80 мг/л (0,45) и 40 мг/л (0,35), никотина

(0,75), кетамина 2 мг/л (0,22), 20 мг/л (0,33), 40 мг/л (0,43), ЛСД (0,43) и

фенциклидина (0,73), очень низкая (~0) точность для феромона тревоги,

https://t.me/medicina_free

112

кофеина, кокаина и ТГК, а также низкая точность для всех других протестированных нейротропных препаратов (табл. 10). В эксперименте

3 исходный уровень точности прогноза составил 0,19 ± 0,004, с высокой точности прогноза для ареколина (0,65), МДМА (0,71), никотина (0,83),

кетамина (0,59), фенхлорфенила (0,8) и ТГК (0,59), очень низкой (~ 0) для феромона тревоги, кофеина, псилоцибина и низкой точностью прогноза для всех остальных препаратов (табл. 10). Напротив, точность прогноза для всех препаратов в целом повышалась, когда их рассматривали как отдельные классы, как в экспериментах 1 и 2 (табл. 10).

Таблица 11 показывает, что базовый уровень точности предсказания эксперимента 4 составлял 0,072 ± 0,005, а некоторые контроли были классифицированы с высокой точностью (например, контроли для экспериментов с ареколином (0,9), кетамином (1,0), никотином (0,73) и

фенциклидином (0,87). Таким образом, различные внешние факторы во время экспериментов in vivo могут влиять на результаты анализа на основе ИИ. Тем не менее, отражая сходную фармакологию у зебраданио,

в вадидирующем эксперименте ИИ также чаще (чем для других лекарств)

предсказывал ареколин именно как «никотин».

На рис. 38 показаны матрицы точности прогнозирования воздействия лекарственного средства в экспериментах 5-6 с исходной точностью прогнозирования 0,50 ± 0,02–0,03. Важно отметить, что ареколин и никотин отличались от соответствующих контролей с высокой точностью

(0,9), тогда как контроль эксперимента с ареколином был классифицирован с высокой точностью (> 0,82) как «контроль» эксперимента с никотином, и наоборот. ИИ, обученный на данных о никотине, показал точность прогноза выше, чем базовый уровень (0,6

против 0,5) при тестировании на ареколин, и наоборот. Наконец,

результаты были схожими для экспериментов с ареколином и никотином,

https://t.me/medicina_free

113

поскольку точность их предсказания различалась лишь незначительно

(менее чем на 0,03, рис. 5) между экспериментами 5-6. Эти данные показывают, что обученный ИИ обычно хорошо предсказывал никотин как ареколин, и наоборот.

Вто время как контроли были четко различимы для обоих препаратов,

ИИрассматривал контроли как «похожие» между двумя разными экспериментами, а также демонстрировал одинаковую точность предсказания для обоих препаратов (ареколин по сравнению с никотином) в экспериментах 5 и 6.

Вцелом, проведенное исследование является первым применением

ИИв поведенческих анализах для автоматического извлечения нейрофенотипических данных из большого набора данных локомоторных треков взрослых зебраданио при действии нейротропных препаратов, и

их соответствующих контролей без лекарств. Данный подход является многообещающим методом классификации паттернов нейротропных эффектов препаратов на зебраданио на основе ИИ.

Таблица 11. Точность предсказания системой искусственного интеллекта

(ИИ) для контрольных групп в вычислительном эксперименте 4 (Bozhko

et al., 2022).

https://t.me/medicina_free

Рисунок 38. Графическая сводка данных о точности прогнозирования,

полученных в вычислительных экспериментах 5 и 6, в которых сравнивались два химически и фармакологически близких «эталонных» холинергических препарата, никотин и ареколин (10 мг/л, n = 7-23 в

группе) (Bozhko et al., 2022).

https://t.me/medicina_free

115

4.2. Анализ эффектов новых серотонинергических производных N-

бензил-2-фенилэтиламина на зебраданио

Психоделические серотонинергические препараты являются перспективными соединениями для трансляционной медицины и фундаментальных исследований по физиологии и фармакологии.

Например, однократное воздействие псилоцибина может уменьшить тревогу и улучшить настроение (Grob et al., 2011)(Griffiths et al., 2008, Carhart-Harris et al., 2016b). В дополнение к исследованиям на людях,

модели на животных показали улучшение когнитивных способностей,

снижение депрессивно-подобного поведения и повышение пластичности коры после действия препаратов-психоделиков (Grob et al., 2011, CarhartHarris et al., 2016a).

Рисунок 39. Используемая в работе линейка препаратов-производных

N-бензил-2-фенилэтиламина (NBPEA) (Demin et al., 2022).

Один из новых семейств синтетических серотонинергических галлюциногенов класса фенилэтиламинов является NBOMe, например,

25I-NBOMe, обладающие высокой специфичностью к серотониновым 5-

https://t.me/medicina_free

116

НТ2а рецепторам. Основой для синтеза NBOMe является фенетиламин,

также принадлежащий к группе эндогенных соединений, называемых следовыми аминами, которые, как предполагается, действуют как нейротрансмиттеры или нейромодуляторы (Berry, 2004). В работе была протестирована группа из десяти новых производных N-бензил-2-

фенилэтиламина (NBPEA) с 2,4- и 3,4-диметоксизамещениями в фенетиламиновой части и -OCH3, -OCF3, -F, -Cl., и -Br замещениями в орто-положении фенильного кольца N-бензильного фрагмента (рис. 39),

оценивая их острые поведенческие и нейрохимические эффекты на взрослых зебраданио.

Рисунок 40. Поведенческие эффекты острого (20 мин) воздействия 5-20

мг/л производных NBPEA на взрослых зебраданио в 5-минутном ТНА

(Demin et al., 2022). *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001, ****p<0,0001 против контроля (n = 10-15 в группе), апостериорный критерий Данна для значимых данных теста Крускала-Уоллиса.

https://t.me/medicina_free

117

Горизонтальные челночные движения относительно скорости локомоции

Рисунок 41. Поведенческие эффекты на горизонтальное челночное поведение (маркер галлюцинаторного поведения) при остром (20 мин)

воздействии 5-20 мг/л производных NBPEA на взрослых зебраданио в 5-

минутном ТНА (Demin et al., 2022). *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001,

****p<0,0001 против контроля (n = 10-15 в группе), апостериорный критерий Данна для значимых данных теста Крускала-Уоллиса.

Проведенный вычислительный анализ также выявил фенотипическое сходство поведенческой активности некоторых NBPEA

с активностью ряда традиционных серотонин- и глутаматергических галлюциногенов. Моделирование функциональной молекулярной активности in silico дополнительно подтвердило перекрывание мишеней лекарственных средств для протестированных NBPEA и классических

https://t.me/medicina_free

118

серотонин- и антиглутаматергических галлюциногенов. В целом,

полученные результаты свидетельствуют о сильных нейроактивных свойствах нескольких новых синтетических NBPEA, обнаруженных в чувствительной модельной системе зебраданио, что повышает вероятность как потенциального клинического использования данных веществ, так и риска развития аддикции, а также подчеркивает важность и перспективность скрининговых платформ на основе зебраданио для поиска новых нейротропных препаратов.

Средняя скорость, см/c

Рисунок 42. Локомоторные эффекты острого (20 мин) воздействия 5-20

мг/л производных NBPEA на взрослых зебраданио в 5-минутном ТНА

(Demin et al., 2022). *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001, ****p<0,0001 против контроля (n = 10-15 в группе), апостериорный критерий Данна для значимых данных теста Крускала-Уоллиса.

https://t.me/medicina_free

119

Рисунок 43. Кластеризация поведенческих ответов зебраданио,

сравнивающая все синтезированные NBOMe-подобные соединения в аналогичной острой дозе 20 мг/л в 5-минутном ТНА (Demin et al., 2022).

Пройденное расстояние, см

Время мобильности, с

Рисунок 44. Поведенческие эффекты в ТИХ, вызванные у зебраданио анксиолитическими производными NBPEA (Demin et al., 2022). *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 против контроля (n = 7-10 в группе), U-критерий Манна-Уитни.

https://t.me/medicina_free

120

Серотонин

Дофамин

Рисунок 45. Изменения метаболизма серотонина и дофамина в мозге зебраданио, вызванные производными NBPEA (Demin et al., 2022). *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001, ****p<0,0001 против контроля (n = 10-15

в группе), апостериорный критерий Данна для значимых данных теста Крускала-Уоллиса.

Вцелом, замены в N-бензиловой части модулируют локомоцию рыб,

азамены в фенетиламиновой части изменяют тревожно-подобное поведение зебраданио, также влияя на метаболизм серотонина и/или дофамина в мозге. Действие 24H-NBOMe(F) и 34H-NBOMe(F) также

https://t.me/medicina_free