3 курс / Фармакология / Практикум_по_промышленной_технологии_лекарственных_средств_Рубан

фикациям. В 1 мл раствора должно быть 0,388–0,412 г гексаметилентетра-

мина. В растворе не должно быть посторонних механических примесей

(стекло, обугленные частицы органических волокон, волокна из материала и др.), видимых невооруженным глазом. Раствор должен иметь рН 7,8–8,2.

Маркировка и упаковка (см. предыдущие лабораторные работы).

Задание №2. Приготовление раствора эуфиллина для инъекций Производственная рецептура Solutionis Euphillini pro injectioni-

bus

Раствор эуфиллина 24% для инъекций в ампулах по 5 мл Спецификации на исходное сырье

Спецификация на готовую продукцию.

Описание. Прозрачная бесцветная жидкость. рН готового продукта

9,0-9,7. Посторонние примеси – суммарное содержание не более 2%. Сте-

рильность, прозрачность, пирогенность, токсичность – устанавливают в со-

ответствии с требованиями ГФУ.

Хранение – список Б, в хорошо укупоренной таре, предохроняющей от воздействия света, при температуре не выше 20оС.

Срок годности – 2 года.

131

Применение: при острых приступах сердечной или бронхиальной

астмы, при инсультах, для улучшения мозгового кровообращения.

Краткое описание технологии получения

24% раствора эуфиллина для инъекций в ампулах по 5 мл

Состав (ГФ Х, С. 257):

Эуфиллин – 24,0 г Вода для инъекций – до 1 л

Рабочая пропись:

Эуфиллин – 2,4 г Вода для инъекций – до 100 мл

Приготовление. Проводят вскрытие капилляров, мойку, сушку и стерилизацию 5 ампул нейтрального стекла (см. «информационный» материал).

В асептических условиях, согласно рабочей прописи, отвешивают необходимое количество эуфиллина для инъекций и растворяют в стерильной колбе емкости в половинном количестве воды для инъекций, не содержащей углерода двуокиси. Раствор доводят водой для инъекций до метки и перемешивают, корректируют по содержанию эуфиллина и рН.

Содержание эуфиллина определяют согласно ДФУ. В случае необходимости раствор доводят до стандартной концентрации. В 1 мл раствора должно быть 0,021-0,025 г эуфиллина.

Раствор фильтруют через стерильный фильтр «Грибок», а затем через стерильный мембранный фильтр «Владипор». Максимальный размер пор 0,3 мкм.

Наполнение раствором ампул и их запайка проводится согласно лабораторного занятия № 8.

Контроль качества готовой продукции и полупродуктов проводят в соответствии с технологической схемой производства по спецификациям. В растворе не должно быть механических примесей (стекло, обугленные

132

частицы органических волокон, волоски из материала и др.), видимых не-

вооруженным глазом (ГФУ, С. 166), иметь рН 9,0-9,7.

Маркировка и упаковка (см. лабораторные работы выше).

Контрольные вопросы

1.Классы чистоты помещений.

2.Требования GMP к чистым помещениям класса А и В.

3.Требования, предъявляемые к технологическому процессу, обо-

рудованию и персоналу, работающему в чистых зонах.

4.Характеристика растворов для инъекций, содержащих термола-

бильные вещества, их номенклатура.

5.Комплекс мероприятий, обеспечивающий создание асептиче-

ских условий.

6.Особенности производства инъекционных растворов, не под-

вергающихся тепловой стерилизации.

7.Особенности приготовления масляных растворов для инъекций

вампулах.

8.Контроль качества ампулированных препаратов, не подвергаю-

щихся тепловой стерилизации и приготовленных с использованием невод-

ных растворителей.

Лабораторное занятие №10

 Тема: Производство инфузионных лекарственных препаратов

Цель: Изучить технологию производства инфузионных лекарствен-

ных препаратов, особенности их получения. Уметь рационально подби-

рать оборудование, проводить контроль качества, упаковку и маркировку готовой продукции, составлять технологическую схему производства.

133

Вопросы для самоподготовки

1. Дополнительные требования к инфузионным растворам: осмотиче-

ское давление, изотоничность (способы достижения изотонической концен-

трации растворов), изогидричность, изоионичность.

2. Депрессия растворов. Коэффициенты депрессии 1% растворов ле-

карственных веществ.

Информационный материал

Инфузионные растворы являются самой сложной группой лекарствен-

ных препаратов для парентерального применения. К ним относятся так назы-

ваемые физиологические растворы, которые по составу растворенных ве-

ществ способны поддерживать жизнедеятельность клеток и органов, не вы-

зывая сдвигов физиологического равновесия в организме.

Растворы, по свойствам максимально приближающиеся к плазме чело-

веческой крови, называют кровезаменяющими жидкостями.

По функциональному назначению инфузионные растворы подразде-

ляют на 6 групп согласно основным функциям крови, обуславливающим направленность их действия:

регуляторы водно-солевого баланса и кислотно-основного равно-

весия: солевые растворы, осмодиуретики. Растворы осуществляют коррекцию состава крови при обезвоживании, вызванном диареей,

отеках мозга, токсикозах;

гемодинамические (противошоковые) растворы предназначены для лечения шока различной этиологии и восстановления нарушений гемодинамики, в том числе микроциркуляции, при использовании аппаратов искусственного кровообращения для разведения крови во время операций;

дезинтоксикационные растворы, способствующие выведению ток-

синов при интоксикациях различной этиологии;

134

препараты для парентерального питания служат для обеспечения энергетических ресурсов организма, доставки питательных ве-

ществ к органам и тканям;

переносчики кислорода восстанавливают дыхательную функцию крови;

растворы комплексного действия, обладающие широким диапазо-

ном действия, т.е. комбинирование вышеперечисленных групп ин-

фузионных растворов.

Многие инфузионные растворы обязательно должны быть изото-

ничны, изоионичны и изогидричны. Их вязкость должна соответствовать вязкости плазмы крови.

Изогидричность – это способность сохранять постоянство концентра-

ции водородных ионов, т.е. значение рН инфузионного раствора должно быть равным рН плазмы крови. Изогидричность достигается введением бу-

ферных растворов.

Изоионичность – это свойство инфузионных растворов содержать определенные ионы в соотношении и количествах, типичных для сыворотки крови. В состав инфузионных растворов входят ионы К+, Са2+, Mg2+, Na+, Cl– , SO 24 , РО 24 и др.

При использовании инфузионных растворов часто возникает необхо-

димость в их длительной циркуляции при введении в кровяное русло. С этой целью добавляют вещества, повышающие вязкость растворов, приближая ее к вязкости плазмы крови человека. Из числа синтетических ВМС наиболее часто используют декстран, к группе натуральных относят желатин.

В норме значения рН крови 7,36-7,47, вязкость – 0,015-0,016 Н с/см2.

Осмотическое давление плазмы крови держится на уровне 72,52 104 Н/м2

(Па) или 7,4 атм. Температура депрессии сыворотки крови – 0,52оС.

135

Изотоническими называют растворы с осмотическим давлением, рав-

ным осмотическому давлению жидкостей организма: спинномозговой жид-

кости, лимфы, слезной жидкости т.д. Растворы с меньшим осмотическим давлением называют гипотоническими, с большим – гипертоническими. Рас-

творы, отличающиеся по осмотическому давлению от плазмы крови, при введении в организм вызывают болевые ощущения.

Изотоничность достигается добавлением расчетных количеств натрия хлорида, глюкозы, натрия сульфата и др.

Изотонические концентрации лекарственных веществ в растворах можно рассчитать следующими способами:

криоскопическим методом, основанном на законе Рауля;

методом, основанном на законе Вант-Гоффа;

по изотоническим эквивалентам натрия хлорида;

графическими методами по номограммам.

Во избежание таких осложнений парентерального введения лекар-

ственных средств как гипо- и гиперосмолярные состояния, нарушение свер-

тываемости крови, образование тромбов и т.д., в последние годы в растворах для инъекций определяют показатели осмоляльности и осмолярности.

Согласно определению Европейской фармакопеи, осмоляльность ( т)

– это показатель, позволяющий оценить суммарный вклад различных раство-

ренных веществ в осмотическое давление раствора.

т VmФ ,

где: V – суммарное число ионов, которые образуются из одной молекулы растворенного вещества в результате диссоциации. Если растворенное веще-

ство не диссоциирует на ионы, V = 1;

т – моляльность раствора, т.е. количество растворенного вещества на килограмм растворителя;

136

Ф – моляльный осмотический коэффициент, который учитывает взаи-

модействие между ионами противоположного знака в растворе и зависит от величины т.

Наряду с понятием «осмоляльность» на практике используется поня-

тие «осмолярность». Эти показатели близкие по своему значению и отлича-

ются только способом обозначения концентрации растворов – моляльной и молярной.

Осмоляльность – количество осмолей на 1 кг растворителя.

Осмолярность – количество осмолей на 1 л раствора.

К самым распространенным инфузионным растворам относят: 0,9%

раствор натрия хлорида изотонический, физиологический раствор плазмы крови, а так же многокомпонентные препараты электролитов: дисоль, три-

соль, ацесоль, хлосоль, квинтасоль, раствор Рингера и др.

Ведущее место в номенклатуре инфузионных растворов занимают рас-

творы глюкозы 5%, 10%, 20% и 40%. Изотонический раствор глюкозы 5%

является источником легко усваиваемого организмом ценного энергетиче-

ского материала. Раствор глюкозы широко применяют в медицинской прак-

тике при гипогликемиях, инфекционных заболеваниях, болезнях печени,

отеках легких и различных интоксикациях.

Гипертонические (концентрированные 10-40%) растворы глюкозы ис-

пользуют в качестве поставщиков углеводов при парентеральном питании.

В качестве парентерального питания в медицинской практике нашли широкое применение инфузионные растворы на основе декстрана, такие как реополиглюкин, полиоглюкин.

Одним из самых распростроненных инфузионных растворов, поддер-

живающих коллоидное осмотическое давление на уровне аналогичного по-

казателя крови, являются препараты на основе поливинилпирролидона,

называемые «Неогемодез» и «Гемодез Н».

137

Растворители для инфузионных лекарственных препаратов. Одним из основных растворителей, применяемых в приготовлении инфузионных лекарственных средств, является вода для инъекций. Вода – самый удобный с физиологической точки зрения растворитель, так как она по своему составу и рН близка к жидкостям организма. Используют также изотонический рас-

твор натрия хлорида, раствор Рингера, раствор глюкозы 5% и другие водные растворы, а также неводные растворители – жирные растительные масла.

Для улучшения растворимости труднорастворимых субстанций и по-

вышения стабильности раствора применяют одно- и многоатомные спирты.

Из одноатомных спиртов – спирт этиловый, из многоатомных – пропи-

ленгликоль, глицерин, полиэтиленгликоль.

Стабилизация инфузионных растворов. В процессе приготовления и при последующем хранении препаратов возможно разложение лекарствен-

ных веществ, подвергающихся изменениям, в основе которых лежат различ-

ные химические процессы: гидролиз, окисление-восстановление, омыление,

декарбоксилирование и др. Если такие препараты не стабилизировать, то в них может наблюдаться муть, осадок, изменение цвета, изменение фаз эмульсий.

Стабильность инфузий зависит от физико-химических свойств лекар-

ственных веществ, значения рН раствора, наличия ионов тяжелых металлов,

попадающих в раствор из лекарственных веществ, кислорода, содержаще-

гося в воде и воздухе над раствором, температуры стерилизации.

Химическая стабильность определяется, в основном, устойчивостью активных ингредиентов к гидролитическому разложению и окислению и до-

стигается добавлением соответствующих стабилизаторов или антиоксидан-

тов.

Широко распространена технология обеспечения стабильности рас-

творов посредством введения в их состав:

 кислотных или щелочных агентов – кислот хлористоводородной,

138

метансульфоновой, пропионовой, малеиновой, янтарной, уксусной, а также солей натрия хлорида, калия хлорида, кальция хлорида, магния хлорида,

натрия гидрокарбоната;

 антиоксидантов – кислот аскорбиновой и тиомолочной, сульфитов,

L-цистеина, монотиоглицерина, пропилгаллата и др.;

солюбилизаторов – маннита, карбоксиметилцеллюлозы, сорбита;

поверхностно-активных веществ различной химической природы –

полиоксиэтилированный эфир сорбитана, полиоксиэтилированное касторо-

вое масло или анионные – натрия лаурилсульфат, натрия и калия лаураты,

натрия олеат.

Производство инфузионных растворов (см. технологическую блок-

схему) включает в себя следующие стадии и операции: подготовку производ-

ства, подготовку лекарственных веществ и растворителей, подготовку фла-

конов и укупорочных средств, приготовление и очистку раствора, наполне-

ние, укупорку и закатку контейнеров (флаконов), стерилизацию контейнеров

(флаконов), упаковку, маркировку готовой продукции. Подготовку произ-

водства инфузионных растворов осуществляют также, как и инъекционных.

Очистка воздуха, подаваемого в помещения А, В и С классов чистоты,

должна быть трехступенчатой. На первой ступени применяются ячейковые фильтры типа ФЯВ или ФЯП, на второй – сухие рулонные фильтры типа ФРП, на третьей – ячейковые фильтры типа ФЯЛ, ЛАЙК, комбинированные фильтры типа УФ или фильтры типа НЕРА, VEPA или ULРА.

Специальное оборудование в помещении класса чистоты А создает го-

ризонтальные потоки стерильного воздуха во всем объеме.

Согласно GМР ВОЗ, для производства стерильной лекарственной про-

дукции следует использовать оборудование, которое возможно эффективно стерилизовать паром, сухим жаром или другими способами.

Подготовку воды для инъекций, как правило, осуществляют по техно-

логиям, предлагаемым в технологических регламентах (производственной

139

рецептуре и технологических инструкциях) каждым предприятием изготови-

телем.

Подготовка тары и укупорочных материалов включает в себя ряд опе-

раций: мойки наружной и внутренней поверхностей флаконов, в основном с применением шприцевого или ультразвукового методов или их сочетания.

Стерилизацию флаконов проводят в сушильно-стерилизующих уста-

новках туннельного типа, где флаконы проходят три зоны: нагрева до темпе-

ратуры стерилизации в пределах 315 35оС, выдержки при этой температуре и охлаждения.

Мойку пробок и колпачков осуществляют с применением нескольких чередующихся операций: обработки моющими средствами, разрешенными к применению, кипячения в растворе натра едкого, кальцинированной соды и кипячением в растворе кислоты хлористоводородной. После каждой опера-

ции проводят промывку пробок водой проточной водопроводной, а затем во-

дой очищенной.

Стерилизацию пробок проводят в автоклаве обработкой насыщенным паром с последующей сушкой стерильным горячим воздухом.

Для подготовки пробок используют промышленные стиральные ма-

шины и котлы для кипячения пробок.

Мойку, сушку и стерилизацию колпачков проводят идентично опера-

циям подготовки пробок.

Приготовление и очистку растворов осуществляют в соответствии с требованиями технологического процесса.

Растворы для инфузий готовят массообъемным способом, в случае приготовления невязких растворов, т.е. растворимые вещества берут по массе, а растворитель добавляют до получения необходимого объема.

Растворение лекарственных веществ, изотонирование и стабилизацию растворов для инфузий проводят в реакторах (стеклянных, фарфоровых или из специальных сортов высококачественной стали), герметически закрытых,

140