3 курс / Фармакология / Практическое_руководство_по_антиинфекционной_химиотерапии (1)
.pdfфосфорилаз аналоги нуклеозидов превращаются в трифосфаты, являющиеся конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы, кроме этого, включаясь в цепь вирусной ДНК, препараты блокируют ее дальнейший синтез.
Резистентность ВИЧ к аналогам нуклеозидов формируется достаточно быстро, в этой связи их используют в комбинации с препаратами других классов. К настоящему времени описано большое количество мутаций в генах обратной транскриптазы, приводящих к формированию устойчивости. Некоторые из этих мутаций опосредуют избирательную резистентность к зидовудину или другим аналогам нуклеозидов, другие вызывают перекрестную устойчивость ко всем известным препаратам.
Подавлять активность обратной транскриптазы могут также соединения, отличающиеся по химической структуре от нуклеозидов (невирапин). Они связываются с ферментом в участке, отличном от каталитического центра. Несмотря на то, что связывание ингибитора и фермента происходит вне активного центра, этот процесс приводит к подавлению каталитической активности. Описано около 10 различных мутаций в генах обратной транскриптазы, приводящих к формированию резистентности.
Устойчивость к ингибиторам протеазы (ампренавир, индинавир, ритонавир, саквинавир) также формируется достаточно быстро в результате мутаций в генах фермента, поэтому для монотерапии их не применяют. Известны мутации, опосредующие устойчивость к отдельным ингибиторам, а также вызывающие перекрестную устойчивость к нескольким препаратам.
В заключение необходимо еще раз подчеркнуть, что специфическая терапия ВИЧ-инфекции во всех случаях должна быть комбинированной и соответствовать разработанным строгим схемам, что позволяет предотвратить селекцию резистентности.
Механизмы резистентности к антипротозойным препаратам
Простейшие (Protozoa) представляют собой обширную и разнообразную по свойствам группу эукариотических микроорганизмов. Некоторые метаболические пути простейших сходны с таковыми у бактерий, этим объясняется наличие антипротозойной активности у таких антибактериальных препаратов, как нитроимидазолы и тетрациклины. В данной главе рассматриваются механизмы устойчивости простейших к наиболее известным ЛС.
Противомалярийные препараты
Появление резистентности к противомалярийным препаратам во многом связано с их массовым применением в рамках кампаний по глобальной ликвидации малярии, проводимых под эгидой ВОЗ. Наибольшее значение имеет распространение устойчивости среди P.falciparum и, в меньшей степени, среди P.vivax к дешевым препаратам массового применения: хлорохину и пириметамину/сульфадоксину.
Частота устойчивости к хлорохину варьирует в различных географических регионах даже в пределах одной страны. Так, в Кении резистентность колеблется от 18% до 70%.
Резистентность к хлорохину связана с двумя процессами: снижением транспорта препарата внутрь плазмодия и его активным выведением. Наиболее вероятным геном, ответственным за активное выведение хлорохина является pfmdr (P.falciparum multidrug resistance) - гомолог гена множественной лекарственной устойчивости млекопитающих. У устойчивых штаммов выявляется либо увеличение копийности указанного гена, либо точечные мутации. Увеличение числа копий гена pfmdr вероятно также опосредует устойчивость и к мефлохину. Генетические исследования свидетельствуют, что в формировании резистентности участвуют и другие неустановленные механизмы.
Резистентность к ингибиторам фолиевой кислоты формируется в результате мутаций в генах ферментов биосинтеза фолиевой кислоты: дигидроптероатсинтетазы и дигидрофолатредуктазы. С точечными мутациями в этих генах, а также в генах тимидилат синтетазы связана устойчивость к препарату группы бигуанидов - прогуанилу.
Активное выведение, опосредуемое продуктом гена pfmdr, вероятно, является причиной феномена множественной устойчивости P.falciparum к противомалярийным препаратам.
Нитроимидазолы
Ряд простейших, прежде всего T.vaginalis, G.lamblia и E.histolytica, характеризуются анаэробным метаболизмом, во многом сходным с метаболизмом анаэробных бактерий. Чувствительность этих простейших к нитроимидазолам (прежде всего к метронидазолу) объясняется способностью микроорганизмов к восстановлению нитрогруппы препаратов и, таким образом, трансформации их в активную форму, повреждающую ДНК. Донором электронов, участвующим в активации нитроимидазолов, является ферредоксин. Устойчивость анаэробных простейших к нитроимидазолам связана со снижением
уровня экспрессии ферредоксина и, следовательно, со снижением способности микроорганизмов активировать препараты.
Состояние резистентности к антиинфекционным химиопрепаратам в России
На протяжении последних лет во всем мире отмечается значительный рост устойчивости возбудителей внебольничных и нозокомиальных инфекций к АМП. Возникновение антимикробной резистентности является естественным биологическим ответом на использование АМП, которые создают селективное давление, способствующее отбору, выживанию и размножению резистентных штаммов микроорганизмов.
Резистентность к АМП имеет огромное социально-экономическое значение и в развитых странах мира рассматривается как угроза национальной безопасности. Инфекции, вызванные резистентными штаммами, отличаются длительным течением, чаще требуют госпитализации и увеличивают продолжительность пребывания в стационаре, ухудшают прогноз для пациентов. При неэффективности препаратов выбора приходится использовать средства второго или третьего ряда, которые, зачастую, более дороги, менее безопасны и не всегда доступны. Все это увеличивает прямые и непрямые экономические затраты, а также повышает риск распространения резистентных штаммов в обществе.
Выделяют несколько уровней резистентности к АМП - глобальный, региональный и локальный. Прежде всего, необходимо учитывать глобальные тенденции в развитии резистентности. Примерами микроорганизмов, которые во всем мире стремительно вырабатывают резистентность к существующим АМП, являются стафилококки, пневмококк, гонококк, синегнойная палочка и др. При этом следует помнить, что антибиотикорезистентность не является тотальной, не распространяется на все микроорганизмы и АМП. Так, S.pyogenes и T.pallidum остаются универсально чувствительны к β-лактамам; H.influenzae - к цефотаксиму или цефтриаксону.
Однако при всей важности учета глобальной картины при планировании политики антимикробной терапии более рационально опираться на данные, полученные в конкретной стране (региональные данные). Несомненно, что в такой огромной стране, как Российская Федерация, существуют значительные территориальные вариации распространения резистентности к АМП. В связи с этим неоспоримо значение территориального мониторирования резистентности и доведение его результатов до врачей различных специальностей.
Вкаждом лечебно-профилактическом учреждении необходимо иметь локальные данные по рези-стентности (паспорт резистентности). В первую очередь это относится к отделениям с высокой частотой применения АМП: ОРИТ, ожоговые, урологические и др. Сведения о резистентности следует приводить дифференцированно, по различным отделениям и микроорганизмам. Паспорт резистентности должен быть изложен в письменном виде и его следует регулярно, минимум один раз в год, обновлять. Удобным является его издание в виде приложения к формулярному справочнику.
Данные о состоянии резистентности в России носят разрозненный характер, зачастую они получены с нарушением методологии определения чувствительности, что ставит под сомнение их достоверность. Кроме того, наряду с этим абсолютно необходимо знать и преобладающие механизмы резистентности, в том числе на локальном уровне, что необходимо для выбора рациональной терапии.
Основной проблемой определения чувствительности микроорганизмов в России является отсутствие стандартизированных методик тестирования. Единственные существующие в нашей стране официальные рекомендации - "Методические указания по определению чувствительности микроорганизмов к антибиотикам методом диффузии в агар с использованием дисков" Минздрава СССР (1983 г.) - не описывают методики определения чувствительности "прихотливых" микроорганизмов, в частности S.pneumoniae, H.influenzae и N.gonorrhoeae, не содержат методик определения МПК, не включают критерии интерпретации для современных антибиотиков (цефалоспорины, фторхинолоны, карбапенемы). Более того специальные исследования показали, что рекомендуемая в этих документах среда АГВ непригодна для определения чувствительности к ряду АМП.
Всвязи с этим значительное число данных о чувствительности различных микроорганизмов к антибиотикам, полученных в микробиологических лабораториях страны, не может быть оценено и проанализировано. С осторожностью также следует относиться к публикациям в отчественных и зарубежных источниках, в которых отсутствует информация о методах определения чувствительности и критериях интерпретации.
Вданной главе приведены результаты только тех исследований, которые выполнялись в соответствии с наиболее часто используемыми в мире стандартами NCCLS. Для удобства восприятия и с учетом сложившейся клинической практики, рассматриваемые микроорганизмы были подразделены на внебольничные и нозокомиальные.
Более подробную информацию по предоставленным в настоящей главе данным можно получить в Научнометодическом центре Минздрава РФ по мониторингу антибиотикорезистентности
214019, г. Смоленск, а/я № 5 Электронная почта: cmar@antibiotic.ru
ВОЗБУДИТЕЛИ ВНЕБОЛЬНИЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Streptococcus pneumoniae. В последнее десятилетие отмечается появление и распространение в ряде стран пенициллинорезистентных пневмококков, а также штаммов, устойчивых к макролидным антибиотикам, хлорамфениколу, тетрациклинам и ко-тримоксазолу. При этом в некоторых регионах резистентность к макролидам превалирует над устойчивостью к пенициллину.
У здоровых детей дошкольного возраста из организованных коллективов (Москва, Смоленск и Ярцево) в среднем 7,5% пневмококков, выделенных из носоглотки, были умеренно резистентны к пенициллину (МПК 0,12-1 мг/л). Не было обнаружено штаммов с высоким уровнем резистентности (МПК і 2 мг/л). Все штаммы с умеренной устойчивостью к пенициллину были чувствительны к амоксициллину/клавуланату. Уровень резистентности к макролидным антибиотикам составил 4,6%. Наиболее высокий уровень резистентности был отмечен к ко-тримоксазолу - 56,8% пневмококков.
По данным многоцентрового исследования "ПеГАС-1" умеренно резистентные к пенициллину штаммы S.pneumoniae составили 7%, при этом 2% штаммов имели МПК пенициллина і 2 мг/л. Все штаммы с промежуточной устойчивостью к пенициллину сохраняли чувствительность к цефалоспоринам. Частота резистентности к эритромицину составила 6,2%. Наиболее существенной проблемой является устойчивость S.pneumoniae к тетрациклину (27,1%) и к ко-тримоксазолу (32,4%).
Результаты многоцентрового исследования резистентности пневмококков, выделенных у детей 1-14 лет с инфекциями ДП (исследование CARTI, 2001), представлены на рис. 1.
Рисунок 1. Резистентность (%) S.pneumoniae (CARTI, 2001 г.)
* |
Умереннорезистентные |
штаммы. |
Сокращения:
ЭРИ - эритромицин; КЛА - кларитромицин; АЗМ - азитромицин; МДК - мидекамицин; СПМ - спирамицин; КЛД - клиндамицин; Х/Д - хинупристин/дальфопристин.
Многоцентровое исследование распространенности антимикробной резистентности клинических штаммов S.pneumoniae, проведенное в 2000-2001 гг. Научно-методическим центром Минздрава РФ по мониторингу антибиотикорезистентности и НИИ антимикробной химиотерапии (г. Смоленск) в различных регионах России, выявило значительные региональные вариации лекарственной устойчивости (табл. 1). Штаммы пневмококка со сниженной чувствительностью к пенициллину встречались редко, за исключением центров из Сибири, где были обнаружены не только умереннорезистентные к пенициллину изоляты, но и штаммы с МПК 4-8 мг/л.
Таблица 1. Резистентность (%) клинических штаммов S. pneumoniae в различных регионах России
(2000-2001 гг.)
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Регион (N) |
|
|
ПЕН |
|
|
ТЛМ |
|
|
ЭРИ |
|
|
АЗМ |
|
|
КЛА |
|
|
КЛД |
|
|
ЛВФ |
|
|
Х/Д |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
Центральный (75) |
5,3 |
|
0 |
|
4 |
|
4 |
|
4 |
|
1,3 |
|
0 |
|
0 |
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
Северо-Западный (323) |
2,5 |
|
0 |
|
1,9 |
|
1,9 |
|
1,9 |
|
0,6 |
|
0 |
|
0 |
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
Южный (10) |
0 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
Урал (8) |
0 |
|
0 |
|
1,3 |
|
1,3 |
|
1,3 |
|
1,3 |
|
0 |
|
0 |
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
Сибирь (52) |
13,5 |
|
0 |
|
3,8 |
|
3,8 |
|
3,8 |
|
1,9 |
|
0 |
|
0 |
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
Все (468) |
4,1 |
|
0 |
|
2,6 |
|
2,6 |
|
2,6 |
|
1,1 |
|
0 |
|
0 |
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Сокращения: |
|
|
|
|
|
|
|
|
ПЕН |
- |
пенициллин; |
ТЛМ |
- |
телитромицин; |
ЭРИ |
- |
эритромицин; |
АЗМ |
- |
азитромицин; |
КЛА |
- |
кларитромицин; |
КЛД |
- |
клиндамицин; |
ЛВФ - левофлоксацин; Х/Д - хинупристин/дальфопристин.
Резистентность пневмококков к макролидам была обусловлена, преимущественно, активным выведением антибиотиков из бактериальных клеток и изменением мишени действия (метилирование рибосом). Однако впервые были обнаружены штаммы с новыми механизмами устойчивости (мутации в 23S рРНК и рибосомальных белков L4).
Проспективное исследование резистентности пневмококков, выделенных при инфекциях ДП у госпитализированных пациентов в нескольких стационарах Москвы в 1998-1999 гг. и 2000-2001 гг., продемонстрировало некоторое снижение частоты резистентности к пенициллину и, в меньшей степени, к макролидам (табл. 2).
Таблица 2. Резистентность (%) S.pneumoniae, выделенных в стационарах Москвы в 1998-2001 гг.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Период |
|
|
ЭРИ |
|
|
КЛА |
|
|
АЗМ |
|
|
СПМ |
|
|
КЛД |
|
|
ПЕН |
|
|
ХФ |
|
|
ТЕТ |
|
|
ТСМ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
1998-1999 |
|
12,1 |
|
|
НД |
14,3 |
|
14,8 |
|
9,5 |
|
23,7 |
|
12,6 |
|
42,6 |
|
35,6 |
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
2000-2001 |
|
8,4 |
|
6,6 |
|
7,9 |
|
7,5 |
|
1,8 |
|
10,0 |
|
35,8 |
|
22 |
|
|
НД |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Сокращения: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
НД |
- |
нет |
данных; |
ЭРИ |
- |
эритромицин; |
КЛА |
- |
кларитромицин; |
АЗМ |
- |
азитромицин; |
СПМ |
- |
спирамицин; |
КЛД |
- |
клиндамицин; |
|
ПЕН |
- |
пенициллин; |
ХФ |
- |
хлорамфеникол; |
ТЕТ |
- |
тетрациклин; |
ТСМ - ко-тримоксазол.
Streptococcus pyogenes отличается высокой и полной чувствительностью к пенициллинам и цефалоспоринам. β-лактамы остаются единственным классом антибиотиков, к которым у S.pyogenes не развилась резистентность. Актуальной проблемой является устойчивость к макролидам, которая в некоторых регионах мира превышает 30%.
Результаты первого многоцентрового исследования резистентности S.pyogenes в России, проведенного в рамках исследования ПеГАС-1 в 2000 г., представлены на рис. 2.
Рисунок 2. Резистентность (%) S.pyogenes (ПеГАС-1, 2000 г.)
Сокращения: |
|
|
|
|
|
|
|
|
ПЕН |
- |
пенициллин; |
ЭРИ |
- |
эритромицин; |
АЗМ |
- |
азитромицин; |
КЛА |
- |
кларитромицин; |
КЛД |
- |
клиндамицин; |
ТЕТ |
- |
тетрациклин; |
ЛВФ - левофлоксацин.
Многоцентровое исследование резистентности клинических штаммов S.pyogenes, проведенное в 2000-2001 гг., позволило изучить распространенность устойчивости прежде всего к макролидам в различных регионах России (табл. 3). Частота резистентности к эритромицину варьировала и достигала 11,4%, при этом не было обнаружено штаммов, устойчивых к телитромицину, представителю нового класса антибиотиков - кетолидов. Почти в 90% случаев резистентность к макролидам была обусловлена метилированием рибосом, в остальных случаях она была связана с активным выведением (эффлюксом) антибиотика из клетки.
Таблица 3. Резистентность (%) клинических штаммов S.pyogenes, 2000-2001 гг.
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Регион (N) |
|
|
ПЕН |
|
|
ТЛМ |
|
|
ЭРИ |
|
|
АЗИ |
|
|
КЛА |
|
|
КЛД |
|
|
ЛВФ |
|
|
Х/Д |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
Центральный (45) |
0 |
|
0 |
|
8,9 |
|
8,9 |
|
8,9 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
Северо-Западный (498) |
0 |
|
0 |
|
11,4 |
|
11,4 |
|
11,4 |
|
0,4 |
|
0 |
|
0 |
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
Южный (10) |
0 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
Урал (31) |
0 |
|
0 |
|
3,2 |
|
3,2 |
|
3,2 |
|
6,5 |
|
0 |
|
0 |
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
Сибирь (16) |
0 |
|
0 |
|
25 |
|
25 |
|
25 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
Все (468) |
0 |
|
0 |
|
11 |
|
11 |
|
11 |
|
0,7 |
|
0 |
|
0 |
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Сокращения: |
|
|
|
|
|
|
|
|
ПЕН |
- |
пенициллин; |
ТЛМ |
- |
телитромицин; |
ЭРИ |
- |
эритромицин; |
АЗМ |
- |
азитромицин; |
КЛА |
- |
кларитромицин; |
КЛД |
- |
клиндамицин; |
ЛВФ - левофлоксацин; Х/Д - хинупристин/дальфопристин.
Haemophilus influenzae. Основным механизмом устойчивости H.influenzae к аминопенициллинам (ампициллину и амоксициллину) является продукция плазмидных β-лактамаз. Согласно данным, полученным при исследовании в Москве, Смоленске и Ярцево в 1998 г., продукция β-лактамаз пока не является существенной проблемой: резистентность к ампициллину составила 2,3%.
Наибольшее значение имеет резистентность H.influenzae к ко-тримоксазолу, которая составила 20,9%
(рис.3).
Рисунок 3. Резистентность (%) клинических штаммов H.influenzae (ПеГАС-1, 2000 г.)
Сокращения: |
|
|
|
|
|
|
|
|
АМП |
- |
ампициллин; |
АМК - |
амоксициллин/клавуанат; |
ЦФМ |
- |
цефуроксим; |
|
ЦТМ |
- |
цефотаксим; |
АЗМ |
- |
азитромицин; |
ТЕТ |
- |
тетрациклин; |
ЦИП - ципрофлоксацин; ХФ - хлорамфеникол; ТСМ - ко-тримоксазол.
Neisseria gonorrhoeae. Определение чувствительности гонококков представляет трудную задачу и требует использования специальных питательных сред, поэтому в России практически отсутствуют достоверные данные о резистентности N.gonorrhoeae к АМП.
Результаты исследования чувствительности гонококков в Москве и Смоленске в 2000 г. представлены на рис. 4. Примечателен высокий уровень резистентности гонококков к пенициллину, тетрациклину. Обращает внимание устойчивость гонококков в Москве к спектиномицину (23%) и ципрофлоксацину (7%), причем в последнем случае за счет резистентных, а не умеренно резистентных, штаммов.
Рисунок 4. Резистентность (%) N.gonorrhoeae (2000 г.)
Сокращения:
ПЕН - пенициллин; АМК - амоксициллин/клавуанат; СКМ - спектиномицин; ТЕТ - тетрациклин; ЦИП - ципрофлоксацин; ЦФС - цефтриаксон.
Escherichia coli является наиболее частым возбудителем внебольничных инфекций МВП. На рис. 5 представлены результаты многоцентровых исследований резистентности к антибиотикам грамотрицательных возбудителей инфекций МВП у женщин с острым и рецидивирующим циститом, находившихся на амбулаторном лечении (исследование UTIAP). В 1998 г. исследование проводилось в Москве, Смоленске и Новосибирске; в 2001 г. участвовали центры из Москвы, Санкт-Петербурга, Смоленска, Ростова-на-Дону, Екатеринбурга, Новосибирска.
Рисунок 5. Резистентность (%) уропатогенных E.coli (UTIAP, 1998-2001 гг.)
Сокращения:
AMП - ампициллин; ГЕН - гентамицин; TСМ - ко-тримоксазол; НФ - нитрофурантоин; НАЛ - налидиксовая кислота; ЦИП - ципрофлоксацин; НОР - норфлоксацин.
Как следует из представленных данных, наиболее высокий уровень резистентности наблюдался к ампициллину (33,3%) и ко-тримоксазолу (18,4%). Наименьшая устойчивость отмечалась к фторхинолонам. При сравнительном анализе результатов исследований в 1998 г. и в 2000 г. отмечается повсеместный небольшой рост резистентности ко всем исследовавшимся АМП, в том числе к фторхинолонам (ципрофлоксацин, норфлоксацин).
В 2000 г. было проведено первое многоцентровое исследование резистентности к АМП возбудителей внебольничных инфекций МВП у детей - исследование АРМИД-2000. Наиболее частым возбудителем во всех центрах-участниках была E.coli (табл. 4). Обращает на себя внимание высокий уровень устойчивости E.coli к амоксициллину (31-67,6%) и ко-тримоксазолу (17,2-45,9%). Наименьшая резистентность отмечалась
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
к амоксициллину/клавуланату, фосфомицину, ципрофлоксацину, налидиксовой кислоте, гентамицину и нитрофурантоину.
Таблица 4. Резистентность (%) E.coli, выделенных у детей с внебольничными инфекциями МВП
(АРМИД-2000).
|
АМП |
|
|
Москва, |
|
|
С.- |
|
|
Смоленск, |
|
|
Казань, |
|
|
Оренбург, |
|
|
Иркутск, |
|
|
Н.- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
N=85 |
|
|
Петербург, |
|
|
N=73 |
|
|
N=45 |
|
|
N=26 |
|
|
N=37 |
|
|
Новгород, |
|
|
|
|
|
|
|
|
N=36 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N=29 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Амоксициллин |
49,4 |
|
48,6 |
|
57,5 |
|
48,9 |
|
50 |
|
67,6 |
|
31 |
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
Амоксициллин/ |
1,2 |
|
8,6 |
|
5,5 |
|
4,4 |
|
0 |
|
8,1 |
|
0 |
|
|||||||||
клавуланат |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
Цефуроксим |
0 |
|
8,6 |
|
5,5 |
|
13,3 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
Цефоперазон |
1,2 |
|
8,6 |
|
5,5 |
|
13,3 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
Цефтриаксон |
0 |
|
2,9 |
|
2,7 |
|
11,1 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
Цефотаксим |
0 |
|
2,9 |
|
2,7 |
|
8,9 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
Цефтазидим |
0 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
Цефтибутен |
0 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
Цефепим |
0 |
|
2,9 |
|
1,4 |
|
2,2 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
Имипенем |
0 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
Налидиксовая |
9,4 |
|
2,9 |
|
6,8 |
|
8,9 |
|
0 |
|
0 |
|
17,2 |
|
|||||||||
кислота |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
Ципрофлоксацин |
1,2 |
|
0 |
|
2,7 |
|
4,4 |
|
0 |
|
0 |
|
13,8 |
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
Гентамицин |
4,7 |
|
5,7 |
|
11 |
|
15,5 |
|
3,8 |
|
13,5 |
|
0 |
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
Нетилмицин |
2,4 |
|
2,9 |
|
2,7 |
|
0 |
|
3,8 |
|
2,7 |
|
0 |
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
Амикацин |
0 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
Фосфомицин |
0 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
Ко-тримоксазол |
32,9 |
|
34,3 |
|
39,7 |
|
35,6 |
|
38,5 |
|
45,9 |
|
17,2 |
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
Нитрофурантоин |
5,9 |
|
0 |
|
1,4 |
|
2,2 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Вторым по частоте возбудителем инфекций МВП у детей в амбулаторных условиях была K.pneumoniae (рис. 6), наибольшей активностью в отношении которой обладали ципрофлоксацин, налидиксовая кислота и фосфомицин.
Рисунок 6. Резистентность (%) K.pneumoniae, выделенных у детей с амбулаторными ИМП (АРМИД2000).
Сокращения: |
|
|
|
|
|
|
|
АМЦ |
- |
амоксициллин; |
АМК |
- амоксициллин/клавуанат; |
ЦФМ |
- |
цефуроксим; |
НАЛ |
- |
налидиксовая |
кислота; |
ЦИП - ципрофлоксацин; |
ГЕН |
- |
гентамицин; |
ФСМ - фосфомицин; ТСМ - ко-тримоксазол; НФT - нитрофурантоин.
Shigella flexneri и Shigella sonnei. Результаты многоцентрового исследования чувствительности шигелл, проведенного в 1998-2000 гг., представлены в табл. 5 Наибольшей резистентностью отличались штаммы S.flexneri, которые практически полностью были устойчивы к аминопенициллинам, ко-тримоксазолу, тетрациклину и хлорамфениколу, с незначительными вариациями в различных центрах. Все штаммы Shigella spp. были чувствительны к ципрофлоксацину, норфлоксацину, налидиксовой кислоте (исключение - Москва, где 2,3% штаммов были устойчивы) и цефотаксиму.
Таблица 5. Резистентность (%) Shigella spp. в различных регионах России, 1998-2000 гг.
|
АМП |
|
|
S.flexneri |
|
|
|
|
|
|
|
S.sonnei |
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
Брянск, |
|
Москва, |
|
С.- |
|
Смоленск, |
|
|
Брянск, |
|
С.- |
|
Смоленск, |
|
|
|
|
|
(N=14) |
|
(N=44) |
|
Петербург, |
|
(N=89) |
|
|
(N=64) |
|
Петербург, |
|
(N=192) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(N=29) |
|
|
|
|
|
|
(N=21) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Ампициллин |
100 |
|
95,5 |
|
96,6 |
|
95,5 |
|
10,9 |
|
38,1 |
|
30,7 |
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
Ампициллин/ |
92,9 |
|
93,2 |
|
100 |
|
95,5 |
|
9,4 |
|
33,3 |
|
29,7 |
|
||||
сульбактам |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
Ко-тримоксазол |
92,9 |
|
100 |
|
65,5 |
|
96,6 |
|
75 |
|
95,2 |
|
96,4 |
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
Тетрациклин |
92,9 |
|
100 |
|
100 |
|
97,8 |
|
62,5 |
|
66,7 |
|
92,2 |
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
Хлорамфеникол |
100 |
|
95,5 |
|
100 |
|
93,3 |
|
26,6 |
|
66,7 |
|
45,8 |
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
Ципрофлоксацин |
0 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
Норфлоксацин |
0 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
Налидиксовая кислота |
0 |
|
2,3 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
Цефотаксим |
0 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
0 |
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Представленные в табл. 6 данные о резистентности шигелл, выделенных в Екатеринбурге, также показывают, что S.sonnei были менее резистентны к пенициллинам и тетрациклину, по сравнению с S.flexneri. Исключение составляет ко-тримоксазол, к которому резистентность у S.sonnei была значительно выше. Особый интерес представляют данные о появлении резистентности шигелл к ципрофлоксацину.
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Таблица 6. Резистентность (%) Shigella spp. (Екатеринбург, 1999 г.)
|
|
|
|
|
АМП |
|
|
АМС |
|
|
ЦФТ |
|
|
ЦФС |
|
|
ТЕТ |
|
|
ЦИП |
|
|
|
ТСМ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
S.flexneri |
|
98,1 |
|
98,2 |
|
0 |
|
20,4 |
|
91,8 |
|
3,8 |
|
|
73,6 |
|
|
||||||||
|
(n=53) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
S.sonnei |
|
7,3 |
|
7,3 |
|
2,4 |
|
0 |
|
66,7 |
|
4,9 |
|
|
97,6 |
|
|
||||||||
|
(n=41) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Сокращения: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
АМП |
- |
ампициллин; |
АМС |
- |
|
ампициллин/сульбактам; |
ЦФТ |
- |
|
|
цефотаксим; |
|||||||||||||||
ЦФС |
- |
цефтриаксон; |
|
ТЕТ |
|
- |
тетрациклин; |
|
ЦИП |
- |
|
ципрофлоксацин; |
ТСМ - ко-тримоксазол.
Salmonella spp. Как видно из табл. 7, антибиотикорезистентность у сальмонелл пока не представляет реальной угрозы. Не было выявлено штаммов, устойчивых к цефотаксиму, ципрофлоксацину и котримоксазолу. Наибольшая резистентность наблюдалась к тетрациклину (10,5%) и хлорамфениколу (9,5%).
Таблица 7. Резистентность (%) Salmonella spp. (Смоленск, 1999 г.)
|
|
АМП |
|
|
АМС |
|
|
ЦТМ |
|
|
НАЛ |
|
|
ЦИП |
|
|
НОР |
|
|
ХФ |
|
|
ТЕТ |
|
|
ТСМ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
S.enteritidis |
2,7 |
|
2,7 |
|
0 |
|
2,7 |
|
0 |
|
0 |
|
6,7 |
|
4 |
|
0 |
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
Salmonella spp. |
6,3 |
|
6,3 |
|
0 |
|
3,2 |
|
0 |
|
0 |
|
9,5 |
|
10,5 |
|
0 |
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Сокращения: |
|
|
|
|
|
|
|
|
АМП |
- |
ампициллин, |
АМС |
- |
ампициллин/сульбактам, |
ЦТМ |
- |
цефотаксим, |
НАЛ |
- |
налидиксовая |
кислота, |
ЦИП |
- ципрофлоксацин, |
НОР |
- |
норфлоксацин; |
ХФ - хлорамфеникол, ТЕТ - тетрациклин, ТСМ - ко-тримоксазол.
Однако представленные данные не отражают всей картины антибиотикорезистентности в России. Так в Санкт-Петербурге в 1996 г. были выделены клинические штаммы S.typhimurium и изоляты из окружающей среды, резистентные к цефотаксиму. Молекулярный анализ этих штаммов, а также цефотаксиморезистентных изолятов из стационаров Белоруссии, показал, что они представляют собой один клон, а резистентность к β-лактамам обусловлена одновременной продукцией БЛРС типа CTX-M и пенициллиназы типа SHV.
ВЕкатеринбурге в 1999 г. 16,7% сальмонелл были резистентны к ампициллину и ампициллину/сульбактаму, 13,8% к тетрациклину и 6,1% к ко-тримоксазолу. Все исследованные штаммы были чувствительны к фторхинолонам. Кроме того, был выделен клинический штамм, резистентный к цефалоспоринам III поколения, но чувствительный к фторхинолонам и ко-тримоксазолу.
Mycobacterium tuberculosis. Одной из основных ведущих причин неэффективности терапии туберкулеза является увеличение частоты множественнорезистентных M.tuberculosis, то есть устойчивых минимум к изониазиду и рифампицину.
В1991-1994 гг. в девяти областях северо-западного региона России (Республика Коми, Псков, Новгород, Санкт-Петербург и Ленинградская область, Карелия, Вологда, Архангельск, Мурманск) частота выделения M.tuberculosis, первично резистентных к одному и более противотуберкулезным препаратам, увеличилась с 17% до 24%. Уровень вторичной резистентности существенно не изменился и составил около 50%.
ВЛенинградской области в 1992-1994 гг. первичная резистентность составила 29,2%, частота выделения первичных множественнорезистентных штаммов достигала 5,1% без значительных колебаний в течение всего периода исследования. Вторичная устойчивость внелегочных изолятов в 1989-1994 гг. составила 45,6% по сравнению с 69,5% у штаммов, выделенных из респираторных образцов. Распространенность вторичных множественнорезистентных штаммов, полученных из респираторных образцов, значительно увеличилась и составила 33% по сравнению с 8,8% для внелегочных штаммов микобактерий.
ВИвановской области при тестировании 222 штаммов первичная множественная резистентность составила в 1998 г. 9%, а частота множественноустойчивых штаммов среди 54 изолятов, выделенных у пациентов, получавших ранее противотуберкулезные препараты, составила 25,9%.
ВТомске (1995-1996 гг.) первичная резистентность микобактерий достигала 27,7%, множественная резистентность - 3,4%. Исследования, проведенные в 1999 г., выявили уже 6,5% (27/417) множественноустойчивых штаммов у пациентов, не получавших ранее терапию, и 26,7% (62/232) у больных, ранее лечившихся противотуберкулезными средствами.
Приведенные данные показывают, что в последние годы наблюдается выраженная тенденция роста множественной устойчивости в целом и, особенно, к двум основным препаратам для лечения туберкулеза: изониазиду и рифампицину.
ВОЗБУДИТЕЛИ НОЗОКОМИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ
S.aureus и коагулазонегативные стафилококки. В многоцентровом исследовании чувствительности стафилококков в Москве и Санкт-Петербурге (1998 г.) были выявлены различия в распространении резистентности в отдельных стационарах. При этом устойчивость к оксациллину значительно чаще встречалась среди КНС (до 65,9%), чем среди S.aureus (до 40%). В целом в Москве частота выделения MRSA составила 33,4%, в Санкт-Петербурге - 4,1%. Все резистентные к оксациллину стафилококки были чувствительны к ванкомицину, а 95%, 84% и 70% штаммов MRSA были чувствительны к фузидиевой кислоте, рифампицину и ципрофлоксацину, по сравнению с 80%, 85% и 61% КНС, соответственно.
Результаты многоцентрового исследования распространенности резистентности S.aureus в ОРИТ России (исследование СтЭнт), проведенного в 2001 г., показаны на рис. 7.
Рисунок 7. Резистентность (%) нозокомиальных штаммов S.aureus (СтЭнт, 2001 г.).
Сокращения: |
|
|
|
ВАН |
- |
ванкомицин; |
ЛНЗ |
РФМ |
- |
рифампицин; |
ЛВФ |
ОКС |
- |
оксациллин; |
ГЕН |
ЭРИ - эритромицин; ХФ - хлорамфеникол.
- |
линезолид; |
ТСМ |
- |
ко-тримоксазол; |
- |
левофлоксацин; |
КЛД |
- |
клиндамицин; |
- |
гентамицин; |
ТЕТ |
- |
тетрациклин; |
Enterococcus spp. В Москве и Санкт-Петербурге в 1995-1996 гг. было выявлено 16% E.faecalis, резистентных к ампициллину, при этом наблюдались значительные различия частоты устойчивости между отдельными лечебными учреждениями. Высокий уровень резистентности к аминогликозидам составил 44% к стрептомицину и 25% к гентамицину. Не было выявлено умереннорезистентных или резистентных к ванкомицину штаммов энтерококков. В отличие от E.faecalis, 75% штаммов E.faecium было устойчиво к ампициллину, чувствительность к другим антибиотикам существенно не отличалась.
С эпидемиологической целью было проведено определение чувствительности штаммов энтерококков, выделенных из кала у детей, находящихся в отделении выхаживания недоношенных новорожденных (табл.
8).
Таблица 8. Резистентность (%) |
Enterococcus spp. к |
АМП у недоношенных новорожденных |
||||
(Смоленск, 1995-1996 гг.) |
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
Антибиотик |
|
E.faecalis (N=33) |
|
E.faecium (N=61) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Ампициллин |
|
3 |
|
77 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Гентамицин |
|
0 |
|
64 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Стрептомицин |
|
3 |
|
56 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Ванкомицин |
|
9* |
|
10* |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Хлорамфеникол |
|
39 |
|
54 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Рифампицин |
|
88 |
|
93 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Хинупристин/ |
|
15 |
|
3 |
|
|
дальфопристин |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
* Умереннорезистентные штаммы. |
|
|
|
|
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/