3 курс / Фармакология / Руководство_по_психофармакотерапии_Арана_Джордж,_Розенбаум

в дозах, эквивалентных дозе галоперидола 8-10 мг/сутки. Более высокие дозы повышают риск развития побочных явлений без значительного возрастания терапевтического эффекта. После исчезновения маниакальных симптомов прием нейролептиков следует постепенно прекратить и оставить монотерапию карбамазепином. При резистентности к литию и карбамазепину некоторые больные реагируют на комбинацию этих препаратов, принимаемых в полных терапевтических дозах. Наиболее убедительные доказательства такой комбинации получены при продолжительных исследованиях, проведенных по принципу «включен-выключен-включен». Однако в этих открытых исследованиях принимало участие небольшое число больных. Опубликованы также сообщения об успешном применении у некоторых больных с резистентными маниакальными состояниями комбинации карбамазепина и вальпроевой кислоты.

Профилактика биполярного расстройства

Опубликовано несколько исследований, в которых показано, что карбамазепин может быть эффективен при профилактике рецидивов биполярного расстройства. Вместе с тем число исследований, контролируемых плацебо и проведенных двойным слепым методом, недостаточно. Анализируя данные опубликованных исследований и клинической практики, можно заключить, что применение карбамазепина при длительной профилактике биполярного расстройства изучено хуже, чем его применение при маниакальных приступах. Например, в результате одного открытого исследования, проведенного у больных, резистентных к литию, было показано, что карбамазепин эффективен при профилактике биполярного расстройства в среднем в течение 20,2 месяцев: в одних случаях в виде монотерапии; в других в комбинации с литием (Stuppaeck et al., 1990). Ретроспективное исследование у больных, резистентных к литию, обнаружило, что карбамазепин становится относительно неэффективным после 3-4 лет применения (Frankenburg et al., 1988). Интерпретировать столь различные результаты трудно из-за серьезных методологических проблем, возникающих в каждой работе. Очевидно, что необходимы дополнительные исследования, однако в настоящее время считается, что назначать карбамазепин для длительной профилактики (отдельно или в сочетании с литием) целесообразно только тем больным, которые принимали этот препарат при лечении маниакальной фазы. Эффективность карбамазепина или любого другого профилактического средства можно оценить только по прошествии достаточно долгого периода времени. Для этого необходимо сравнить частоту повторения приступов до применения карбамазепина и во время его применения. Этот показатель будет изменяться в зависимости от исходной частоты приступов у больного. Доза препарата для профилактики четко не установлена. Целесообразно использовать ту же дозировку, которая применялась при лечении маниакального эпизода. Уменьшать дозу следует только в случае возникновения побочных эффектов. Есть основания полагать, что карбамазепин более эффективен для профилактики маниакальных рецидивов по сравнению с депрессивными.

Биполярное расстройство с быстрой цикличностью

Литий менее эффективен при лечении биполярного расстройства с быстрой цикличностью (более трех эпизодов в год), чем при лечении типичного биполярного расстройства. Несмотря на отсутствие четких доказательств эффективности карбамазепина при длительной профилактике биполярного расстройства, есть основания считать, что при быстрой цикличности карбамазепин более эффективен, чем литий. Post et al. (1983) исследовали течение заболевания у семи резистентных к литию больных с быстрой цикличностью до и после применения карбамазепина. Больные принимали карбамазепин в течение 1,7 года. При этом общее количество рецидивов (маниакальных и депрессивных) снизилось с 16,4 до 5,6 в год. Важно отметить, что, хотя карбамазепин улучшает течение заболевания с быстрой цикличностью, он не подавляет все аффективные рецидивы. Чтобы оценить эффективность карбамазепина при лечении этой формы биполярного расстройства может потребоваться от 6 месяцев до года.

Депрессивные состояния

За исключением нескольких сообщений, нет данных об антидепрессивной активности карбамазепина. Так же как литий и вальпроаты, он может предотвращать развитие маниакальных приступов у больных, принимающих антидепрессанты.

Атипичные психозы: шизоаффективный психоз и шизофреноформное расстройство

Использование нормотимиков при шизоаффективном психозе и шизофреноформном расстройстве подробно обсуждалось в предшествующих разделах данной главы. Исходя из клинических данных, нормотимики, включая литий, вальпроевую кислоту и карбамазепин (финлепсин), могут применяться при лечении шизоаффективного психоза, особенно если имеются маниакальные симптомы, или шизофреноформного расстройства. Карбамазепин можно рекомендовать при шизоаффективном или шизофреноформном расстройстве у больных с резистентностью к литию или его непереносимостью.

Невропатическая боль

Боль может развиться в результате поражения периферических или центральных чувствительных волокон. Нарушение ноцицептивных механизмов сначала приводит к некоторому ослаблению восприятия болевых ощущений (гипалгезия), но через некоторое время развивается сильная невропатическая боль. Такие боли возникают после ампутации, разрыва нерва, хордотомии или периферической невропатии. Имеется несколько форм невропатических болей: фантомные лимбические боли, каузалгия, постгерпетическая невралгия и таламические боли.

Невропатическая боль может проявляться постоянным жжением или неспровоцированными пароксизмами стреляющей боли в нечувствительной области. Больные могут также жаловаться на дизестезию (например, покалывание, омертвение, пощипывание, мурашки и ощущение ползанья насекомых по коже). Кроме того, в этом участке раздражители средней силы могут вызывать сильную боль (гиперпатия) и даже при слабом раздражении могут возникать извращенные ощущения или сильная боль (аллодиния).

Карбамазепин (финлепсин) является препаратом выбора при невралгии тройничного нерва (тригеминальной невралгии) и связанном с нею синдроме, который проявляется по ходу языкоглоточного нерва. Оказывается, что в этом случае карбамазепин действует несколько эффективнее фенитоина, хотя последний тоже достаточно эффективен. Высокоэффективный бензодиазепин клоназепам также помогает. Карбамазепин (финлепсин) может также применяться при диабетической невропатии, рассеянном склерозе, постгерпетической невралгии и других болях, особенно если в них присутствует пароксизмальный, стреляющий компонент. Однако в последнем случае терапию обычно начинают с трициклических антидепрессантов (см. главу 3). Карбамазепин начинают принимать в малых дозах (например, по 100 мг два раза в сутки) и постепенно увеличивают дозу до тех пор, пока не наступит облегчение (обычно в диапазоне 400-800 мг/сутки).

Карбамазепин как детоксицирующий препарат

По данным открытых и контролируемых исследований, карбамазепин эффективен при лечении алкогольной абстиненции. У 86 больных с тяжелой алкогольной абстиненцией было проведено рандомизированное исследование с использованием двойного слепого подхода, которое показало, что карбамазепин, принимаемый по 800 мг/сутки, обладает таким же терапевтическим эффектом, как оксазепам, принимаемый по 120 мг/сутки. Различий в частоте побочных эффектов этих препаратов не наблюдалось (Malcom et al., 1989). Учитывая большой опыт изучения безопасности и эффективности бензодиазепинов, требуются дополнительные исследования, чтобы рекомендовать карбамазепин в качестве препарата выбора для детоксикации больных с этаноловой зависимостью.

Имеются также единичные сообщения об использовании карбамазепина по 200-800 мг/сутки при лечении синдрома отмены алпразолама или других бензодиазепинов. Хотя у некоторых больных такой подход может иметь успех, его эффективность не подтвердилась в ходе большого контролируемого исследования. Карбамазепин может также применяться для временного поддержания больного без бензодиазепинов. Было проведено исследование, в котором карбамазепин назначался по 400 мг за 1-2 недели до детоксикации, проводимой со скоростью 25% в неделю. После постепенного прекращения приема бензодиазепинов карбамазепин назначался в течение еще 14 дней (Schweizer et al., 1991).

Эпилептические припадки

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Применение карбамазепина в качестве противосудорожного средства (табл. 4.8) подробно обсуждается в других публикациях. При лечении эпилепсии используется такой же режим приема и мониторинг побочных эффектов, как при лечении психических заболеваний.

Таблица 4.8. Применение карбамазепина при эпилепсии

Эффективен

Простые парциальные припадки Сложные парциальные припадки Большие эпилептические припадки

Смешанные припадки, включающие сложные парциальные, тонико-клонические или другие парциальные или генерализованные припадки

Неэффективен

Генерализованный абсанс

Применение

Подготовительная работа

Перед назначением карбамазепина необходимо изучить историю болезни и провести осмотр больного, уделяя особое внимание заболеваниям крови и печени. Лабораторные исследования должны включать общий анализ крови с определением числа тромбоцитов и тесты, определяющие функцию печени и почек. У больных с гематологическими нарушениями при лечении карбамазепином имеется высокий риск развития тяжелой патологии крови. Таким больным требуется проводить дополнительные обследования. Больным с тяжелыми заболеваниями печени карбамазепин можно назначать только в крайнем случае. Начальная доза препарата должна быть в два-три раза ниже нормальной дозы. Изменять дозу следует через 5-7 дней.

Начало терапии

Больным старше 12 лет карбамазепин назначают по 200 мг один или два раза в сутки. Каждые 2- 4 дня дозу увеличивают не более чем на 200 мг до появления терапевтического эффекта. При необходимости можно наращивать дозу быстрее. При лечении маниакальных состояний дозу можно увеличивать ежедневно на 200 мг до 800-1000 мг. При появлении побочных симптомов дозу следует увеличивать медленнее. При амбулаторном лечении более легких больных изменять дозу следует постепенно. При быстром увеличении дозы могут появиться тошнота и рвота или симптомы легкой неврологической интоксикации: сонливость, дискоординация, атаксия, замедленность движений или диплопия. При возникновении побочных эффектов дозу следует временно уменьшить, а после их исчезновения увеличивать более медленно. Как уже указывалось выше, терапевтическая концентрация карбамазепина при лечении биполярного расстройства не установлена. Некоторые врачи ориентируются на средний диапазон доз для лечения эпилепсии — 6-10 мкг/мл. Через 2-4 недели лечения концентрация в крови обычно падает вследствие аутоиндукции цитохромов P450 3А4, приводящей к усилению метаболизма карбамазепина. Когда это происходит, требуется увеличить дозу препарата. Для документирования клинических исследований или для установления эффективной для данного больного концентрации наибольшее значение имеет самый низкий в течение суток уровень препарата в крови. Поэтому пробы крови обычно берут перед первым утренним приемом препарата. Учитывая время полувыведения карбамазепина, определять его концентрацию следует не чаще чем через 5 дней после изменения дозировки. Как при биполярном расстройстве, так и при эпилепсии средняя поддерживающая доза составляет 1000 мг/сутки, однако диапазон доз, используемых в клинике, достаточно широк (200-1800 мг/сут). Дозы, рекомендуемые изготовителями, не превышают 1600 мг/сутки.

Сочетание с литием

Карбамазепин часто назначается биполярным больным, резистентным к литию и вальпроевой кислоте. Во многих случаях до назначения карбамазепина больной уже использует медикаментозное

Таблица 4.9. Побочные и токсические эффекты карбамазепина

Распространенные побочные эффекты, зависящие от дозы

Головокружение

Атаксия

Заторможенность

Седация

Дизартрия

Диплопия Тошнота и расстройство пищеварения

Небольшая обратимая лейкопения Небольшое обратимое повышение показателей функциональных печеночных тестов

Менее распространенные побочные эффекты, зависящие от дозы

Тремор Ухудшение памяти

Спутанность сознания (чаще в пожилом возрасте и при комбинации с литием или нейролептиками)

Замедление проводимости в сердце Синдром избыточной секреции антидиуретического гормона

Идиосинкразическая токсичность

Высыпания (в том числе эксфолиативные) Помутнение хрусталика Гепатит Болезни крови

Апластическая анемия Лейкопения Тромбоцитопения

Гематологическая токсичность

Карбамазепин может вызывать как легкие, так и выраженные нарушения кроветворения. Часто наблюдается клинически незначимое снижение количества лейкоцитов. Серьезное или необратимое сокращение числа эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов или сразу всех форменных элементов крови происходит редко. По имеющимся в литературе данным, тяжелые заболевания крови возникают у 1 из 20 000 больных. К 1982 году было зарегистрировано 22 случая апластической анемии (6 из них возникли в первый месяц лечения) и 17 случаев агранулоцитоза.

Поскольку карбамазепин часто вызывает легкие гематологические побочные эффекты, важно уметь выявлять серьезные нарушения, требующие отмены препарата и пристального внимания врача. Hart and Easton (1982) на основе литературных данных и клинического опыта разработали следующие рекомендации для обследования психических больных при применении карбамазепина:

1.До начала лечения провести OAK и лабораторную диагностику функции печени.

2.Больные с исходными аномалиями рассматриваются как группа риска. Таким больным необходим частый мониторинг.

3.В течение первых 2 месяцев общий анализ крови и функциональные печеночные тесты проводят каждые 2 недели.

4.При нормальных лабораторных показателях и при отсутствии симптомов угнетения кроветворения или гепатита анализы проводятся раз в три месяца.

5.Если количество лейкоцитов меньше 3000/мкл или количество нейтрофилов меньше 1500/мкл, или показатели функциональных печеночных тестов повышаются в три раза, прекратить прием препарата.

В настоящее время неврологи и психиатры используют менее консервативный подход. Как правило, анализы крови проводят реже, определяя тем не менее повышенный риск заболеваний крови в первые недели и месяцы терапии. Вместе с тем особое внимание уделяется таким симптомам, как лихорадка, ангина, бледность, необычная слабость, петехиальные кровоизлияния, повышенная кровоточивость. Сочетанное использование лития может маскировать (но не уменьшать) лейкопению, вызванную приемом карбамазепина. Поэтому при значительном снижении числа лейкоцитов добавлять

Поскольку карбамазепин всасывается медленно, при передозировке максимальная концентрация может быть достигнута только на второй или третий день после приема препарата. Несмотря на трициклическую структуру карбамазепина, его передозировка менее опасна, чем передозировка трициклических антидепрессантов. Наиболее опасными симптомами передозировки карбамазепина являются атриовентрикулярная блокада (требуется ЭКГ мониторинг), ступор и кома с риском аспирационной пневмонии. Может затрудняться дыхание, однако обычно незначительно. К другим симптомам передозировки относятся нистагм, тремор, баллистические движения, мидриаз, офтальмоплегия, орофациальная дискинезия, миоклония, гипо- и гиперрефлексия, мышечная ригидность и судорожные припадки.

При передозировке карбамазепина применяется гомеостатическая терапия, направленная на поддержание жизненно важных функций организма. Поскольку этот препарат прочно связывается с белками плазмы, гемодиализ неэффективен. Гемоперфузия не дает определенного эффекта и поэтому не показана.

Таблица 4.10. Лекарственные взаимодействия карбамазепина

Снижает эффект

Варфарина

Этосуксимида Вальпроевой кислоты Тетрациклина Галоперидола (вероятно)

Циклических антидепрессантов (вероятно) Бензодиазепинов, включая клоназепам

Непредсказуемое влияние

Фенитоин

Усиливает эффекты

Наперстянки (может вызывать или усиливать брадикардию)

Препараты, понижающие концентрацию карбамазепина

Фенобарбитал

Примидон

Фенитоин

Препараты, повышающие концентрацию карбамазепина

Эритромицин (заметное повышение) Изониазид (заметное повышение) Пропоксифен Циметидин СИОЗС

Другие противосудорожные препараты

Ламотриджин

Ламотриджин — фенилтриазин, который изначально применялся как дополнительный препарат при лечении парциальных припадков. По данным небольших испытаний и клинических сообщений, ламотриджин эффективен при лечении маниакальных состояний как в виде монотерапии, так и в сочетании с литием или вальпроевой кислотой. На основании первых наблюдений предполагалось, что ламотриджин может быть особенно эффективным при лечении быстрой цикличности или депрессивной фазы биполярного расстройства. [К настоящему времени имеется уже много рандомизированных контролируемых исследований, доказывающих эффективность применения ламотриджина при лечении депрессивных фаз и профилактике рецидивов биполярного расстройства (см., например, обзор Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г.. Социальная и клиническая психиатрия, 2003, №4, с. 106-114). В России препарат разрешен к применению как при эпилепсии, так и при биполярном расстройстве. — Прим. ред.]

Габапентин является мягким, хорошо переносимым препаратом и не вызывает тяжелых побочных эффектов. Чаще всего больные жалуются на сонливость, быструю утомляемость, головокружение и нарушение координации. Иногда возникают перевозбуждение и увеличение массы тела. Заболевания печени или крови не описаны. Значимые лекарственные взаимодействия не выявлены. Фактически, хорошая переносимость является основным фактором, определяющим использование этого препарата при биполярном расстройстве, учитывая слабые доказательства его эффективности. По наблюдениям врачей, состояние некоторых больных улучшается при использовании габапентина в качестве дополнительного препарата. Оказывает ли он истинное нормотимическое действие или же задействован его анксиолитический эффект — неясно.

Топирамат

Топирамат — фруктопиранозное соединение — одобрен для дополнительной терапии устойчивых парциальных эпилептических припадков у взрослых. В настоящее время литература по лечению биполярного расстройства состоит из случайных сообщений и данных групповых исследований, описывающих в основном дополнительную терапию у больных с резистентными расстройствами настроения. В отличие от других противосудорожных препаратов, топирамат чаще вызывает снижение, а не увеличение веса. Топирамат усиливает ГАМК-ергическую передачу, блокирует глутаматные рецепторы, ингибирует карбоангидразу и регулирует натриевую проводимость.

Способ применения

Топирамат обычно добавляют к действующему лечению, начиная с 25 мг два раза в сутки. Через каждые несколько дней или раз в неделю дозу повышают на 25-50 мг. Обычная суточная доза составляет 200-500 мг. Топирамат метаболизируется в незначительной степени. 70% препарата выделяется с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения составляет 21 час. Топирамат вступает в фармакокинетические взаимодействия с другими противосудорожными препаратами, такими как карбамазепин и вальпроевая кислота, поэтому при присоединении топирамата необходимо проверять концентрацию препаратов в плазме крови.

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными эффектами топирамата являются сонливость (которая может не проявляться в первые 1-2 недели терапии), быстрая утомляемость, нервозность, головокружения, атаксия и тревога. В зависимости от дозы возможно значительное снижение веса. Некоторые больные отмечают потерю аппетита и легкую тошноту. Есть единичные сообщения о применении топирамата для снижения веса, особенно для компенсации увеличения веса, вызванного другими психотропными препаратами. По некоторым данным, как у больных, так и у здоровых добровольцев отмечается ухудшение концентрации внимания. Это ограничивает применение препарата у некоторых больных, которые предъявляют жалобы на «ощущение тупости». Другие неблагоприятные эффекты топирамата, связанные, вероятно, с ингибированием карбоангидразы, — это парестезии и высокий риск образования камней в почках.

Клоназепам

Клоназепам — мощный бензодиазепин, недавно одобренный FDA для лечения панического расстройства; используется в основном как анксиолитик, однако изначально относился к противосудорожным препаратам, применяемым при лечении эпилепсии у детей. Клоназепам используется при следующих видах эпилепсии:

-абсансы (малые эпилептические припадки) (предпочтительнее этосуксимида)

-атипичные абсансы

-судороги у младенцев

-миоклонические припадки