6 курс / Эндокринология / Эндокринная гинекология

В этом контексте обращает на себя внимание новый низкодозированный монофазный КОК Жанин {этинилэстрадиол 30,0 мг; диеногест 2,0 мг). Входящий в его состав эффективный пероральный гестаген диеногест, объединяя в себе преимущества 19-норстероидов и натурального прогестерона, обладает уникальным спектром фармакологической активности. С 19-норстероида-ми диеногест объединяют высокая биодуступность (порядка 95%) при перо-ральном применении, короткий период полувыведения, контроль МЦ, выраженное гестагенное действие на эндометрий. Сходство с производными прогестерона определяется отсутствием андрогенной активности, антиандро-генным эффектом, относительно слабым антигонадотропным действием, низким сродством с транспортными белками и метаболической нейтральностью. Все эти свойства диеногеста обусловливают рациональность выбора Жанина для лечения и профилактики ПМС.

Особого внимания заслуживает другой современный КОК Ярина (Yasmin, Schering), недавно появившийся на мировом рынке. В его состав входит представитель новой генерации гестагенов — производное спиронолактона дроспиренон (этинилэстрадиол 30,0; дроспиренон 3,0 мг). Этот дериват 17-спиронолактона сочетает в себе прогестагенную, антиандрогенную и анти-минералокортикоидную активность, что идентично естественному прогестерону. Ярина не только блокирует овуляцию, но и стабилизирует систему ренин-ангиотензин-альдостерон, увеличивая натрийурез и способствуя, таким образом, ликвидации "водной интоксикации" со всеми ее соответствующими проявлениями.

При наличии у женщины противопоказаний для приема пероральных стероидов рекомендовано применение современных парентеральных форм гормональных препаратов — трансдермальных эстрогенов, в частности, Эст-рожелъ 2,5 г геля или Дивигелъ 1 г на кожу ежедневно (Studd J., 2000). Для предотвращения развития гиперплазии эндометрия и дисфункциональных маточных кровотечений таким пациенткам назначают гестагены в циклическом режиме. Однако при нарушенной толерантности к прогестерону или его дериватам ПМС-подобные симптомы могут возобновляться во время приема гестагенов. В таких случаях, вместо использования пероральных прогестагенов, целесообразно введение внутриматочной системы (ВМС) Мирена, обеспечивающей контролированную диффузию Левоноргестрела 20,0 мг/сут без существенной его системной абсорбции в течение 5 лет.

Данная ВМС, помимо антипролиферативного действия на эндометрий, обеспечивает высокий контрацептивный эффект (что является актуальным для категории женщин с ПМС в активном репродуктивном возрасте), уменьшает проявления альгодисменореи, часто сопутствующей и утяжеляющей течение ПМС.

Гестагенотерапия показана в комплексе лечения ПМС при недостаточности лютеиновой фазы цикла. При выборе препарата оценивают не только его прогестагенную активность, но и наличие или отсутствие других побоч-

ных, "остаточных" эффектов, возникающих за счет взаимодействия их с эст-рогенными, андрогенными и другими гормональными рецепторами, которые могут быть в контексте лечения ПМС как полезными, так и нежелательными. • В связи с этим целесообразно отдавать предпочтение производным прогестерона, лишенным андрогенной, эстрогенной и кортикостероидной активности и, наоборот, с присущими антиандрогенными и антиэстрогенными свойствами, что обеспечивает их хорошую переносимость и необходимый спектр действия. Их назначают в средне терапевтических дозах во II фазу цикла (с 11-го по 25-й или с 16-го по 25-й день МЦ) — Дуфастон (Dydrogesterone) по 10,0 мг дважды в день; Утрожестан {Progesterone) по 100,0-200,0 мг/сут per os.

Останавливаясь на процесе выбора прогестагенов, исходя из собственного опыта и данных современной литературы, следует подчеркнуть хороший клинический эффект применения Утрожестана при нейропсихической форме ПМС. Это оправдано не только коррекцией гормонального гомеостаза, но и доказанным его седативным эффектом с отсутствием побочного действия касательно негативных изменений настроения.

При ПМС с выраженным болевым синдромом (цефалгия, масталгия, суставные боли и др.) более рационально назначение Дуфастона, что обусловлено высокой активностью дидрогестерона в отношении нормализации порога чувствительности миометрия к ПГ, который понижается обратно пропорционально уровню гестагенной недостаточности.

Принимая во внимание весомую роль грибов рода Candida в генезе ПМС, рационально проведение активного микологического обследования больных с ПМС и, при выявлении кандидоза, включение в лечебный комплекс соответствующих терапевтических мероприятий. С этой целью рекомендуются

антимикотические и пробиотические препараты, бездрожжевая диета и ограничение поступления в организм потенциальных аллергенов, потенцирующих Саисга'а-индуцированную альтерацию иммунной системы.

В таблице 2 на основании данных современной литературы и собственного опыта обобщены сведения об основных группах фармпрепаратов, которые сегодня рекомендуются для лечения и профилактики ПМС.

Учитывая, что ПМС является хроническим заболеванием с длительным течением и циклическими клиническими проявлениями, первоочередное значение в комплексе его терапии имеет не только правильный выбор препаратов и их адекватной дозы, но и режим дозирования.

Курс лечения ПМС, как правило, достаточно длительный и может занимать лютеиновые фазы (а при определенных фармакодинамических особенностях используемых медикаментов — и фолликулярные) нескольких последовательных МЦ.

В случаях рецидива или с целью профилактики терапия может повторяться через определенное время. Во время разработки лечебных мероприятий для достижения максимума терапевтического действия препаратов на момент

Литература

1.Кэттайл В.М., Арки Р.А. Патофизиология эндокринной системы. — Санкт-Петербург-Москва: Невский диалект-Изд-во БИНОМ, 2001. — 336 с.

2.Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии.

— М.: МИА, 2001. — 247 с.

3.Марторано Дж., Морган А., Фрайер У. Предменструальный синдром. —СПб.: Комплект, 1998.— 217 с.

4.Овсянникова Т.В., Пшеничникова Т.Я., Алиева Э.А. Гиперпролактинемия в гинекологической клинике: Метод, рекомендации. — М., 1990.

5.Серова Т.А. Здоровье женщины: менструальный цикл и гормоны в классической и нетрадиционной медицине. — Ростов н/Д.: Феникс, 2000. — 416 с.

6.Сметник В.П., Тумилович В.Г. Неоперативная гинекология: Руководство для врачей. — М.: МИА, 1998. — 592 с.

7.Татарчук Т.Ф., Шевчук Т.В., Косей Н.В. Гестагени в лжуванш передменструального синдрому // Перинатолопя i пед1атр1я. — 2001. — № 1. — С. 72-75.

8.Хухо Ф. Нейрохимия. Основы и принципы. — М.: Мир, 1990. — 384 с.

9.Loch Е, Selle Н, Boblitz N. Treatment of PMS with Phytopharmaceutical Formulation Containing Vitex agnus castus. J. of Womens Health 2000; 9, 3: 315-320.

10.Dalton K, Green R. The Premenstrual syndrome. BMJ 1953; 1: 1007-1014.

11.Deuster PA, Tilahum A. Biological, social and behavioural factors assocated with PMS. Arch. Fam. Med 1999; 8: 122-128.

12.Frank RT. The hormonal causes of premenstrual tension. Arch. Neurol Psychianry 1931; 26: 1052-1057.

13.Frederickson H, Wilkins-Haug L. Ob. Gyn. Secrets. Hanley and Belfus, Inc. Philadelphia 1997: 368.

14.Freeman E. Treatment of severe PMS. JAMA 1995; 51: 54.

15.Genazzani AR, Petradlia F, Purdy RH. The Brain: Source and target for sex steroid hormones. New York 1996: 314.

16.Gold JH. Premenstrual dysphoric disorder. JAMA 1997; 278: 1024.

17.Moos RH. Menstrual Distress Questionaire. Standfort, Calif 1969: 26.

18.Oettel M, Schillinger E. Estrogens and Antiestrogens II. Springer-Verlag Berlin Heidelberg 1999: 675.

19.Studd J, Cronje W. Transdermal estrogens for the treatment of PMS. Adv. in Gyn. Endocrin 2000; 4: 83-89.

20.Tatarchuk TF, Solsky JP, Shevchuk TV, Bodryagova OI. The Premenstrual syndrome in different age groups. Climacteric J. of the International Menopause Society 1999; 2, 1: 163.

21.Tatarchuk TF, Solsky JP, Shevchuk TV, Kosey NV, Bodryagova OI, Regeda SI. Clinical peculiarities of the premenstrual syndrome in women of different age. Maturitas 2000; 35, 1:48.

Глава 8

ДИСГОРМОНАЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ В ПРАКТИКЕ ГИНЕКОЛОГАЭНДОКРИНОЛОГА

Татарчук Т.Ф., Ефименко О.А., Рось Н.В.

ВЫСОКАЯ частота дисгормональных заболеваний молочных желез (ДЗМЖ) в популяции женского населения, которая колеблется в пределах от 13,5 до 42%, и ее прогрессивное увеличение на протяжении последних десятилетий (Бурдина Л.М., 1998; Серов В.Н., 1999; Bergkvist L., 1998), с одной стороны, а также неуклонный рост сочетанной эндокринной гениталь-ной патологии и заболеваний молочных желез (Дуда И.В., Герасимова Л.Н., 1996) — с другой, обусловливает необходимость адекватной информированности гинекологов в вопросах патогенеза, диагностики и

лечения ДЗМЖ.

Встранах Западной Европы и США прерогатива в ведении больных с патологией молочных желез (МЖ) принадлежит гинекологам. И это оправдано, так как именно гинекологи являются врачами "первой линии" в раннем выявлении и профилактике опухолей молочных желез.

Внашей стране, равно как в большинстве стран постсоветского пространства, вопросы патологии молочных желез являются компетенцией онкологов, что также обосновано, ибо в таком случае не теряется онконастороженность, учитывая достаточно высокую и возрастающуюся с каждым годом заболеваемость раком молочной железы.

ВОЗ относит рак молочной железы (РМЖ) к наиболее частым опухолям человека и рассматривает его как главную причину смерти женщин в возрасте 45-55 лет. Уже в 1991 г. РМЖ занял лидирующую позицию, опередив рак желудка и шейки матки, и при этом заболеваемость составила 36,5 случая на 100000 населения.

Актуальность проблемы ДЗМЖ обусловлена как высокой частотой их в популяции, так и тем, что некоторые пролиферативные формы с гиперплазией эпителия рассматриваются как факторы повышенного риска развития рака молочной железы (Bergkvist L., 1998).

Так, риск развития рака молочной железы на фоне мастопатии увеличивается в 4-9 раз, а согласно данным W. Dupont (1997), даже в 37 раз, причем частота малигнизации возрастает при кистозных изменениях, кальцификации, а также при пролиферативных процессах в эпителии, выстилающем протоки и стенки кист. М. Birkhauser (1997), L. Jardines (1999), S. Asbell (1999) отмечают, что рак молочной железы при пролиферативной форме мастопатии развивается в 7-14 раз чаще, а при локализованных формах с явлениями пролиферации — в 25-30 раз чаще, чем при других патологических состояниях молочных желез.

Исследования, проведенные в последние годы, выявили, что относительный риск развития рака определяется не столько величиной объемного образования, сколько морфологическими особенностями гиперплазии и в значительной степени генетически детерминирован (табл. 1).

Таблица 1 Относительный риск развития рака молочной железы в зависимости от гистологических изменений в материале биопсии при ДЗМЖ и данных семейного анамнеза

Примечание: * — наличие в семейном анамнезе рака молочной железы у матери, тети, сестры или дочери

В связи с этим большое значение имеет изучение не только узловых, но и диффузных доброкачественных изменений в молочных железах, часто называемых в литературе мастопатией.

Мастопатия (по определению ВОЗ, 1984) — это фиброзно-кистозная болезнь, характеризующаяся нарушением соотношений эпителиального и соединительнотканного компонентов, широким спектром пролиферативных и регрессивных изменений в тканях молочной железы.

В последние годы все-таки чаще употребляется термин "дисгормональные заболевания молочных желез", ибо он в большей степени отражает суть патологических процессов, происходящих в органе.

Для более глубокого восприятия вопросов патогенеза, а также принципов диагностики и лечения ДЗМЖ в различные как возрастные, так и физиологические периоды жизни женщины считаем целесообразным остановиться на вопросах анатомии и физиологии МЖ.

Анатомия молочных желез

Молочные железы развиваются из эктодермы и являются видоизмененными кожными потовыми апокриновыми железами.

У человека МЖ начинают развиваться на 6-й неделе внутриутробной жизни. Сначала на вентролатеральных стенках тела от подмышечной впадины до паховой области появляются два лентовидных утолщения эпителия, носящих название "молочных линий" (рис. 1). Из этого эпителия в результате его утолщения и разрастания в виде тяжей, распространяющихся в подлежащую соединительную ткань, образуется МЖ.

Рисунок 1.Развитиемолочныхжелезуэмбриона(Wagner H.,1999)

С 7- по 8-ю неделю внутриутробного развития происходит утолщение молочного зачатка (стадия молочного бугорка), затем следует инвагинация мезенхимы в грудную клетку (стадия диска) и трехмерный рост (глобулярная стадия).

Дальнейшее внедрение мезенхимы в грудную стенку, происходящее с 10по 14-ю неделю развития, приводит к уплощению молочного выступа (коническая стадия). Между 12- и 16-й неделями мезенхимальные клетки дифференцируются в гладкие мышечные клетки соска и ареолы.

На 16-й неделе развития появляются эпителиальные зачатки, которые затем делятся, формируют от 15 до 20 эпителиальных полосок (стадия ветвления). Эти полоски представляют собой будущие секреторные альвеолы. Вторичный молочный зачаток развивается с дифференцировкой волосяных фолликулов, сальных желез, элементов потовых желез, но этот этап развития МЖ происходит без гормонального воздействия.

В течение третьего триместра беременности половые гормоны матери проникают через плаценту в систему кровообращения плода и вызывают канализацию разветвленной эпителиальной ткани (стадия канализации). Этот процесс продолжается с 20по 32-ю неделю внутриутробного развития. К этому времени уже сформированы 15-25 молочных протоков с сальными железами у эпидермиса.

К 32-40-й неделе происходит дифференциация паренхимы, развиваются дольчато-альвеолярные структуры, которые содержат молозиво (стадия конечной везикулы). В это время происходит четырехкратное увеличение массы МЖ и развивается сосково-альвеолярный комплекс, который становится пигментированным.

Уноворожденных стимулированная ткань МЖ секретирует молозиво, которое может выделяться из соска до 4-7-го дня после родов у большинства младенцев независимо от пола. Секреция молозива уменьшается в течение 3-4 недель в силу инволюции железистой ткани, по мере удаления из организма плацентарных гормонов.

Увзрослых женщин МЖ располагаются на передней поверхности грудной клетки на уровне от III до V ребер по горизонтальной оси и между краем грудины и средней подмышечной линией по вертикальной оси. Ткань железы также распространяется до подмышечной области — так называемый подмышечный вырост Спенса.

Форма, размеры, положение МЖ имеют индивидуальные особенности и зависят от возраста женщины, степени развития ее половых органов, от фазы менструального цикла, срока беременности и периода лактации.

Кожа в области МЖ обычно тонкая, содержит волосяные фолликулы, сальные и потовые железы, подкожная клетчатка хорошо выражена, окружает железу со всех сторон, образуя ее жировую капсулу. Тело МЖ имеет форму выпуклого диска, цвет ее бледно-розовый, консистенция плотная, средний диаметр у основания 10-12 см, толщина в большинстве случаев — 3-5 см.

Размер, форма и консистенция груди определяются не только развитием протоков, долек и альвеол, но также соотношением соединительной и жировой ткани.

Внешний вид желез в значительной степени зависит от количества жировых скоплений и распределения их вокруг железистой ткани. Красивая форма груди, отмечающаяся у лиц с тестикулярной феминизацией, объясняется содержанием в ней преимущественно жировой ткани.

МЖ лежат на передней поверхности большой грудной мышцы и частично на передней зубчатой. Она отделена от них поверхностной пластинкой грудной фасции, с которой связана рыхлой соединительной тканью. От передней поверхности тела МЖ, проникая через жировую клетчатку и поверхностную фасцию к глубоким слоям кожи и ключице, направляется большое число плотных соединительнотканных тяжей, являющихся продолжением междоль-ковых перегородок — это связки, поддерживающие МЖ, или так называемые Куперовы связки. Такие же связки соединяют заднюю поверхность тела МЖ с фасцией большой грудной мышцы. При прорастании этих связок раковыми опухолями в результате инфильтративного их роста возникают характерные кожные симптомы (отек, втяжение, "лимонная корка").

Таким образом, молочная железа состоит из паренхимы — железистой ткани с проходящими в ней

протоками различного калибра, стромы —

соединительной ткани, разделяющей железу на дольки, и жировой ткани, в которую погружена паренхима и строма железы (рис. 2).

Рисунок 2. Строение молочной железы (Eskin B.A. et. al., 1999)

Морфомолекулярной единицей МЖявляется альвеола (рис. 3). Пузырек альвеолы выстлан одним слоем железистых клеток (лактоцитов), верхушки которых обращены в полость альвеолы. В основании альвеолы расположены миоэпителиальные клетки (МК), обладающие способностью сокращаться и выбрасывать через проток скопившийся в них секрет и тем самым регулировать объем альвеол. Альвеолы окружены тонкой базальной мембраной,

Рисунок 3. Строение и гормональная регуляция альвеолы (Eskin B.A. et. al., 1999)

152 Эндокриннаягинекология

в которой проходят тесно прилегающие к лактоцитам кровеносные капилляры и нервные окончания. Протоки альвеолы выстланы однослойным эпителием, сходным по строению с железистыми клетками альвеол.

МЖ половозрелой женщины состоит из 15-25 долей, каждая из которых представляет собой сложную альвеолярную железку с долевым мышечным протоком, открывающимся на вершине соска. Перед выходом на сосок протоки расширяются и образуют млечные синусы, в которых накапливается молоко, образованное в альвеолах. Между долями залегают прослойки соединительной и жировой тканей с проходящими в них сосудами и нервами.

Доли состоят из 20-40 долек, образованных многократно ветвящимися млечными протоками. Каждая долька состоит из 10-100 альвеол или трубча-то-мешотчатых секреторных единиц. Дольки отделены друг от друга меж-дольковыми соединительнотканными перегородками.

Сосок МЖ представляет собой выступ кожи с сильно пигментированным эпидермисом. Он расположен над IV межреберьем у нерожавших женщин, содержит множество чувствительных нервных окончаний, имеет сальные и потовые железы. Ареола пигментирована, имеет округлую форму,

между сальными и млечными железами.

Основное кровоснабжение МЖ обеспечивается внутренней грудной и боковой грудной артериями. Около 60% железы, в основном, центральная и медиальная ее части, получают кровь из передних перфорантных ветвей внутренней грудной артерии. Около 30% железы, в основном, верхне-наружный квадрант, снабжается из боковой грудной артерии.

Вены представлены поверхностными (кожными) и глубокими. Глубокие вены сопровождают артерии и впадают в подмышечную, внутреннюю грудную, латеральную грудную и межреберные вены, а также частично — в наружную яремную вену.

Поверхностные и глубокие вены образуют сети и сплетения в толще железы в коже и подкожной клетчатке и широко анастомозируют между собой и с венами соседних областей, в том числе с венами противоположной МЖ.

Иннервация МЖ осуществляется передними ветвями межреберных нервов (от 2- до 7-го), которые на задней поверхности железы образуют сплетения. От него отходят ветви, проникающие вглубь

реже 5-го и 6-го межреберных нервов.