Лекции и доклады студентов / Патофизиология живого обмена

образованием ацетип-КоА. Последний, при участии АТФ и НАДФ*H2, конденсируется через ряд этапов в высшие жирные кислоты.

Таким образом, активация обмена глюкозы как по пентозному, так и по гликолитическому пути, как это бывает под влиянием инсулина и пролактина, приводит к увеличению образования жира из углеводов.

Но здесь работает и другой механизм. При избытке одного из источников энергии – углеводов (глюкозы), часть НЭЖК как другой источник энергии выключается из обращения и откладывается про запас в виде триглицеридов. Если имеется дефицит углеводов (глюкозы), или же они недостаточно используются (диабет), то в результате как недостаточного ресинтеза триглицеридов, так и усиленного расщепления последних в жировой ткани НЭЖК освобождаются и поступают в общий круг кровообращения в качестве источников энергии вместо недостаточно утилизируемой глюкозы.

Взаимоотношения углеводов и жиров в энергетическом обмене осуществляются, следовательно, путем саморегулирования. Отсюда вытекает, что избыток сахара в пище ведет к усилению отложения жира, к ожирению, а недостаток его – к мобилизации жира, уменьшению его содержания в жировых депо.

Нарушение обмена жира в жировой ткани проявляется либо в виде похудания, либо в виде ожирения.

При этом следует различать два типа ожирения: увеличение числа жировых клеток в жировой ткани, генетически обусловленное (устойчивый фактор ожирения), и увеличение объема клеток, связанное с питанием (лабильный фактор ожирения).

Ожирение развивается в результате следующих трех основных патогенетических факторов:

а) повышенное поступление пищи (углеводов, жира) при не соответствующем этому поступлению энергетическом расходовании жира (экзогенное или алиментарное ожирение);

б) недостаточное использование (мобилизация) жира депо как источника энергии;

в) избыточное образование жира из углеводов (метаболическое ожирение).

Поступление пищи в организм, в том числе и жира, и углеводов, регулируется пищевым центром. Из функционального объединения нервных центров, составляющих пищевой центр, большую роль играют нервные образования в заднем гипоталамусе – вентро-латеральные и вентро-медиальные ядра.

По теории А.М. Уголева, регуляция состояния пищевого центра обусловливается не содержанием в крови углеводов, жиров или аминокислот (как это рассматривали некоторое время тому назад), а содержанием определенных, общих для всех питательных веществ продуктов их межуточного обмена. Это промежуточные продукты цикла Кребса (например, лимонная кислота).

11

Однако состояние возбудимости пищевого центра определяет не только состав крови, но и рефлекторные влияния со стороны разнообразных рецепторных систем. При этом особую роль играют рецепторы пищеварительного тракта, прежде всего желудка.

Исходя из всего вышесказанного, алиментарное ожирение может возникнуть при раздражении рецепторов желудочно-кишечного тракта:

–вкусовых рецепторов полости рта и, следовательно, пищевого центра. Это наблюдается при приеме пряностей, а также в результате дегустации пищи (например, у поваров и кондитеров);

–при понижении реактивности воспринимающих рецепторов желудка (тормозящие импульсы на пищевой центр). В результате тормозящее влияние со стороны желудка передается на пищевой центр только после большого накопления пищи в желудке (переедание).

Гуморальные влияния.

–изменения обмена, на которые реагируют хемочувствительные структуры пищевого центра (алиментарное ожирение). Например, при понижении глюкозы в крови при гиперфункции островкового аппарата поджелудочной железы.

Сочетание рефлекторного и гуморального механизмов в развитии ожирения имеет место у людей, занимающихся физическим трудом, и спортсменов, у которых имеется большее возбуждение пищевого центра по сравнению с людьми, не занимающимися физическим трудом и спортом. При переходе на образ жизни, не требующий мышечной активности, у ряда лиц может сохраниться прежний уровень возбудимости пищевого центра и, соответственно, аппетита. Недостаточная трата энергии ведет к накоплению жира. Так, достаточно ежедневного избыточного (по сравнению с тратой энергии) введения 200 ккал (один стакан молока или один бутерброд) в течение года, чтобы вес за этот период увеличился на 8–10 кг.

Для определения эквивалента работы, необходимой для сжигания лишних калорий, существуют специальные таблицы.

Склонность к ожирению в пожилом возрасте также объясняется несоответствием между сохранившимся уровнем прежней возбудимости пищевого центра (аппетита) и меньшей в этом возрасте тратой энергии, так как основной обмен после 25-летнего возраста понижается в каждые последующие 10 лет приблизительно на 7,5%, уменьшается в пожилом возрасте и мышечная активность.

В глубокой старости обычно наступает исхудание в результате понижения возбудимости пищевого центра.

При нормальной (соответственно энергетическим тратам) функции пищевого центра причиной ожирения может быть недостаточное использование (мобилизация) жира жировых депо как источника энергии.

Симпатическая нервная система, ее медиаторы адреналин и норадреналин активируют липолиз жировой ткани и тормозят синтез триглицеридов. Блокада адренергических нервных окончаний, а также

12

введение аминазина и пентамина тормозят этот процесс и способствуют ожирению.

Ожирение может возникнуть и при органических поражениях гипоталамических ядер, составляющих пищевой центр (вентро-латеральное и вентро-медиальное ядра). В этом случае возникает «гипоталамическое» ожирение. Такое ожирение можно получить в эксперименте, разрушая гипоталамические центры. Аналогом экспериментальному ожирению в клинике служит диэнцефальное ожирение у людей. При этом развитие ожирения (которое носит диффузный характер) является следствием не только гиперфагии, но недостаточной энергетической утилизации жира, усиления образования его из углеводов, торможения мобилизации жира из депо.

Нарушение отложения жира может быть при органических поражениях не только центральных, но и периферических нервных образований (особенно веточек симпатической нервной системы). Поражение сегментарной и периферической вегетативной иннервации лежит в основе ряда клинических форм нарушения регионарных отложений жира – липоматоза и липоатрофий. Так, adipositas dolorosa (болезнь Деркума) характеризуется болезненными скоплениями жира диаметром от 5 до 10 см, появляющимися на животе, верхних конечностях, бедрах. В нервных веточках этих скоплений наблюдаются явления интенсивного неврита.

Состоянием, противоположным липоматозу, является липоатрофия или липодистрофия. Особенно яркое проявление – прогрессивная липодистрофия, или болезнь Баракера-Симонса. Это трофоневроз, связанный с поражением центров межуточного мозга, спинного мозга и симпатических ганглиев. Болезнь характеризуется исчезновением жира из жировой ткани на голове и грудной клетке. Исчезновение подкожного жира бывает так резко выражено на лице, что оно напоминает «голову мертвеца». Жир исчезает только из подкожной клетчатки, в глазнице же и в толще молочной железы он остается. Нижняя часть тела сохраняет нормальный или даже ожиревший вид.

Процессы мобилизации и отложения жира находятся под контролем гормональных и гуморальных факторов. Помимо адреналина и норадреналина, жиромобилизующим эффектом обладает соматотропный гормон гипофиза, активирующий процессы липолиза в жировой ткани с последующим повышением содержания НЭЖК в сыворотке и дальнейшим их окислением. Такое же действие оказывают тиреотропный гормон и тироксин. Этим обусловлено исхудание в период бурного роста у подростков (а также при тиреотоксикозе) и усиление отложения жира при недостаточной функции гипофиза или щитовидной железы.

Адренокортикотропный гормон гипофиза оказывает на жировой обмен разнонаправленное действие. При непосредственном добавлении его к жировой ткани наблюдается активация липолиза и выход НЭЖК – вненадпочечниковый эффект. Активируя же секрецию глюкокортикоидов и тем самым накопление гликогена в печени, АКТГ тормозит жиромобилизующее действие и стимулирующее окисление жира, а также

13

действие соматотропного гормона гипофиза. Именно этим обусловлена, по-видимому, тенденция к отложению жира при болезни Иценко-Кушинга и надпочечно-корковом синдроме.

Простагландины – вещества, выделенные из предстательной железы в кристаллическом виде, тормозят липолитическую активность жировой ткани (вызванную добавлением к ней катехоламинов, АКТГ, тиреотропина и глюкагона). Влияние простагландинов на липолиз во многом зависит от рН среды.

Кроме того, простагландины влияют на обмен глюкозы в жировой ткани, повышая включение глюкозы в липиды жировой ткани.

Подобное действию простагландинов влияние на жировой обмен оказывают рибонуклеиновая кислота, нуклеотиды и нуклеозиды. Избыток их в пищевом рационе может, таким образом, играть роль в патогенезе ожирения, никотиновая кислота также тормозит липолиз.

Избыточное отложение жира развивается не только при недостаточности жиромобилизующих гормонов гипофиза и щитовидной железы, но и вследствие активации триглицеридов в жировой ткани при избыточной продукции инсулина. Этот гормон, стимулируя поглощение жировой тканью глюкозы, а также пентозный цикл и гликолитический цикл, способствует синтезу высших жирных кислот и триглицеридов из продуктов углеводного обмена. Инсулин, кроме того, активируя синтез гликогена в печени, тормозит мобилизацию жира из жировой ткани, а в связи с понижением уровня сахара в крови повышает деятельность и пищеварительного центра. Кроме того, инсулин, независимо от наличия глюкозы в среде, вызывает в изолированной жировой ткани процессы, сходные с пиноцитозом, и тем самым способствует захвату жира жировой тканью.

Хорошо известно развитие ожирения при гипогликемическом синдроме, обусловленном аденомой островковой ткани (инсулома). Ожирение развивается и у психически больных, проходящих курс инсулинотерапии.

Хотя глюкокортикоиды сами по себе тормозят липогенез, однако, вызываемая ими гиперплазия островкового аппарата и избыточная продукция инсулина в ряде случаев «перекрывают» этот эффект и приводят к накоплению жира в жировой ткани. Понижение активности половых желез вызывает повышение функции коры надпочечников, что в свою очередь усиливает секрецию инсулина и, следовательно, развитие ожирения.

Усиление перехода углеводов в жиры может быть наследственной аномалией обмена.

Так, установлено, что при наличии ожирения у обоих родителей у их потомства в период полового созревания ожирение развивается в 80%, а при отсутствии ожирения у обоих родителей – только в 10%.

Особую группу составляют болезни накопления липидов – липидозы (в узком смысле сфинголипидозы). Сфинголипиды – липиды, содержащие в своем составе ненасыщенный аминоспирт сфингозин или его насыщенный

14

аналог – дигидросфингазин. В жировых отложениях сфинголипидов очень немного, но зато ими богата нервная ткань, в частности мозг. В основе патологии лежит врожденная недостаточность лизосомальных ферментов, участвующих в катаболизме сфинголипидов. Это ведет к накоплению сфинголипидов в мозге, а также в висцеральных органах, что сопровождается психическими и невротическими симптомами.

Жировая инфильтрация и дистрофия

Если подвозимый кровью к органам жир или ресинтезированные в них триглицериды не подвергаются расщеплению, окислению или выделению и длительно остаются в клеточных элементах, то говорят о жировой инфильтрации.

Сочетание инфильтрации с нарушением протоплазматической структуры и ее белкового компонента обозначается как жировая дистрофия.

При жировой дистрофии отмечаются и явления жировой декомпозиции (фанероз), то есть нарушение физико-химической связи структурного протоплазматического белка со структурным же клеточным жиром.

Общей причиной жировой инфильтрации и дистрофии считают подавление гидролитических и окислительных ферментов, имеющих отношение к обмену жира. Оно может развиваться при инфекционно-интоксикационных процессах, при перегревании и при гипоксии.

Жировая инфильтрация чаще наблюдается в печени и при тяжелом поражении ее переходит в жировую дистрофию. Развитие жировой инфильтрации печени может идти по трем путям.

1.Алиментарная жировая инфильтрация – наблюдается при избыточном поступлении жира с пищей, когда циркулирующие в крови хиломикроны захватываются печеночными клетками, поскольку эндотелий капилляров печени (купферовские клетки) не имеет ограничительной мембраны. Этим объясняется относительно избирательное развитие жировой инфильтрации именно в печени. Одновременное поступление холестерина с жиром усиливает ожирение печени. Это обусловлено образованием более богатых холестерином и тем самым более гидрофобных фракций бета-липопротеидов, а также падением, по-видимому, липолиза триглицеридов, синтеза фосфолипидов и окисления жирных кислот.

2.Избыточное поступление в печень высших жирных кислот при активации жира из депо. К факторам, вызывающим жировую инфильтрацию, следует прежде всего отнести стойкое понижение содержания

впечени гликогена (например, при голодании, отравлении флоридзином) и нарушение его образования.

Обеднение печени гликогеном вызывает раздражение ее интерорецепторов, импульсы из которых передаются в центральную нервную систему, а оттуда по эфферентным путям (в основном симпатическим) к жировой ткани. Перерезка спинного мозга выше VI грудного сегмента, а

15

также чревных нервов прерывает рефлекторную дугу, и перехода жира из депо в печень не происходит.

Все состояния, сопровождающиеся относительно длительным раздражением симпатической нервной системы и повышенной секрецией адреналина и норадреналина (стресс, анемия, гипоксия и др.), вызывают развитие жировой инфильтрации печени, поскольку при этом происходит как обеднение печени гликогеном, так и непосредственная активация выхода жира (жирных кислот) из его депо.

При поражении печеночных клеток, сопровождающемся нарушением активности митохондриальных ферментов, в частности коэнзима А, а также при цито-токсической и циркуляторной гипоксии нарушается выход из печени жира, его липолиз и окисление жирных кислот, что способствует переходу жировой инфильтрации в жировую дистрофию. Это имеет место при отравлении СС14, хлороформом, алкоголем и другими гепатотоксическими ядами.

3. Большое значение в патогенезе жировой инфильтрации и дистрофии печени придается нарушению образования фосфолипидов. Достаточное их содержание в печени обеспечивает более тонкое диспергирование жира и возможность удаления их из печени.

Фосфолипиды, будучи гидротропными и входя в молекулу бета-липопротеидов, способствуют большей их гидрофильности и тем самым выходу из печени.

Часть жирных кислот-триглицеридов участвует в образовании фосфолипидов (лецитинов) и в их молекуле выходит из печени. Наконец, в молекуле фосфолипидов катализируется окисление жирных кислот. Поэтому недостаточное образование фосфолипидов влечет за собой нарушение выхода жира из печени, его окисление и, тем самым, жировую инфильтрацию печени.

Структурным компонентом основного фосфолипида печени − лецитина − является холин. Недостаточное поступление его с пищей или недостаточное эндогенное образование приводит к торможению образования лецитина и тем самым к развитию ожирения печени. Синтез же холина связан с метильными группами, донатором которых является аминокислота метионин. Поэтому недостаток в пище не только холина, но и метионина и содержащих его белков (например, казеина), а также других, так называемых липотропных пищевых факторов (инозин, нуклеиновые кислоты), обеспечивающих синтез фосфолипидов, сопровождается торможением их образования.

Недостаточность образования фосфолипидов может быть обусловлена и дефицитом эндогенного липотропного фактора – липокаина – в частности при сахарном диабете.

Нарушения межуточного жирового обмена. Гиперкетонемия

16

Первичным (пусковым) этапом в обмене жира (триглицеридов) является липолиз с освобождением жирных кислот. Распад их происходит путем последовательного бета-окисления. Этот процесс включает в себя следующие стадии: конденсация с коэнзимом А (при участии АТФ), окисление бета-углерода и отщепление двух углеродов с образованием ацетил-коэнзима А (активированная уксусная кислота).

Цикл этот вновь повторяется и продолжается до тех пор, пока вся цепь жирной кислоты не расщепится на молекулы ацетил-коэнзима А. Последний, вступая в соединение с щавелевоуксусной кислотой, вовлекается в цикл Кребса, в котором окисляется до углекислоты и воды.

Некоторая часть ацетил-коэнзима А в печени подвергается превращениям с образованием ацетоуксусной, β-оксимасляной кислот и ацетона (кетоновые или ацетоновые тела). Поступая из печени в кровь, кетоновые тела окисляются в других органах и тканях (мышцы, легкие, почки). Это обеспечивается отсутствием и слабой активностью в этих органах деацилазы и наличием ацетоацетат-сукцинилКоА трансферазы, которая также называется кетоацилКоА трансфераза (фермент в печени отсутствует).

Кетоновые тела используются как источник энергии. У человека в состоянии покоя из поступающих 250 мл кислорода в минуту 120 мл используется для окисления высших жирных кислот и 15 мл для кетоновых тел.

Количество образующихся в организме кетоновых тел определяется:

1.Интенсивностью их образования в печени, что в свою очередь зависит от количества поступающих в этот орган жира и высших жирных кислот, а также от скорости их окисления.

2.Активностью деацилазы в печени.

3.Величиной ресинтеза в жирные кислоты.

4.Интенсивностью окисления ацетил-коэнзима А в цикле Кребса.

Из сказанного вытекает, что выражением нарушенного межуточного обмена жира является кетоз, проявляющийся в повышении уровня кетоновых и ацетоновых тел в крови – гиперкетонемии, и выделение их в повышенном количестве с мочой – кетонурия. Ацетон является беспороговым веществом и уже небольшое увеличение содержания его в крови сопровождается кетонурией; часть ацетона выделяется с выдыхаемым воздухом.

Одной из основных причин развивающегося кетоза является дефицит углеводов в организме. При этом вследствие обеднения печени гликогеном происходит усиленное образование кетоновых тел в печени вследствие избыточного поступления в этот орган высших жирных кислот из жировой ткани.

Таков патогенез кетоза при голодании, лихорадке, в послеоперационном периоде и при избыточной истощающей мышечной работе.

При значительном и длительном возбуждении симпатической нервной системы центрального происхождения наступает истощение углеводных

17

резервов организма, в результате чего развивается кетоз, как, например, при состоянии эмоционального напряжения, при ацетонемической рвоте у детей. Кроме того, для стресса вследствие избыточной секреции глюкокортикоидов характерно усиление распада белка и образование в печени кетоновых тел из кетоновых аминокислот (тирозин, фенилаланин, лейцин, изолейцин).

Причиной кетоза может быть и значительное превалирование образования кетоновых тел в печени над их окислением. Это происходит в результате нарушения ее способности синтезировать и откладывать гликоген.

18