biokhimia_ekz
.pdfзакрытый промоторный комплекс, в котором ДНК спирализовано и комплекс может легко диссоциировать и переходить в открытый промоторный комплекс – связи прочные, азотистое основание выворачивается наружу. 2 этап – инициация синтеза РНК заключается в образовании нескольких звеньев в цепи РНК, синтез начинается на одной цепи ДНК 3’-5’ и идет в направлении 5’-3’. Стадия заканчивается отделением б-субъединицы.
3 этап – элонгация – удлинение цепочки РНК – происходит за счет Core-рРНК-полимеразы. Нить ДНК деспирализована на 18ти парах, а на 12 – гибрид – общий гибрид ДНК и РНК. РНК-полимераза продвигается по цепочке ДНК, а после восстановление цепочки ДНК. У эукариот когда РНК достигает 30 нуклеотидов на 5’-конце образуется защитная структура КЭП.
4 стадия – терминация – происходит на терминаторах. В цепочке находится участок богатый ГЦ, а затем от 4 до 8 расположенных подряд А. После прохождения участка в РНК продукте образуется шпилька и фермент дальше не идет, синтез прекращается. Важную роль играет белковый фактор терминации – ро и тауэр. Пока шел синтез пирофосфат ингибировал ро белок, т.к. фермент остановился (шпилька) прекратился синтез фосфорной кислоты. Ро белок активируется и проявляет нуклеозидфосфатазную активность, что приводит к высвобождению РНК, РНК-полимеразы, которая в дальнейшем объединяется с субчастицей.
Процессинг – созревание РНК. Включает в себя: 1) образование КЭП на 5’-конце, участвует в присоединение к рибосоме. 2) на 3’-конце происходит полиаденилирование и образуется хвост из ста-двухсот адениловых нуклеотидов, он защищает ‘-конец от действия нуклеаз и помогает проходить через ядерные поры и играет роль в присоединение к рибосоме. 3) сплайсинг – вырезается не кодирующие последовательности – интроны. Это происходит двумя путями: а) осуществляется сплайсосомой – это нуклеопротеид, содержащий ряд белков и малую ядерную РНК. В начале происходит выпетливание интронов, при этом остаются только кодирующие последовательности – экзоны. Ферменты эндонуклеазы разрезают, а лигазы сшивают оставшиеся экзоны. Т.О. интроны уходят. Альтернативный сплайсинг – на одной последовательности нуклеиновой кислоты РНК образуют несколько белков. Самосплайсинг – самостоятельное удаление интронов. Нарушение сплайсинга: 1) системная красная волчанка. 2) фенилкетонурия. 3) гемоглобинопатия. Матричная РНК прокариот не подвергается процессингу, т.к. у них не интронов. Процессинг тРНК. Предшественник тРНК расщепляется и отщепляется нуклеотид 5’-3’ Q P. К 3’-концу присоединяется последовательность ССА с ОН-группой, на 5’ конце фосфорилированое пуриновое основание. Дугидроуридиновая петля – АРСаза. Процессинг рРНК. Предшественник рРНК – прорибосомальная РНК 45S синтезируется в ядрышке и подвергается действию рибонуклеаз и образуется 5,8S 18S 28S. Они на 70% спирализуются. рРНК играет роль в формировании рибосомы и участвует в каталитических процессах. Субъединица формируется из рРНК в ядре. Малая субъединица 30S, большая субъединица 50S и образуется рибосома 70S у прокариот, у эукариот 40S + 60S = 80S. Формирование рибосом происходит в цитоплазме.
Участки рибосом для связывания РНК: 1) в малых субъединицах, у которых есть последовательность ШайнаДалгорна мРНК 5’ГГАГГ3’ 3’ЦЦУЦЦ5’. Матричная РНК крепится к малой субъединице. У эукариот КЭПсвязывающий участок для мРНК. Участок для связывания с тРНК: а) Р-участок – пептидильный центр для связывания мРНК с растущей пептидной цепью – пептидил-тРНК-связывающий. б) А-участок – для связи тРНК с аминокислотой – аминоацильный участок 2) В большой субъединице Е-участок с пептидилтрансферазной активность.
Обратная транскрипция характерна для ретровирусов или вирусы содержащие РНК – вирус ВИЧ-инфекции, онковирусы.
На цепочке РНК происходит синтез ДНК под действием фермента обратной транскриптазы или ревертазы, или ДНКРНК-полимераза. Внедряясь в клетку хозяина происходит синтез ДНК, в которая встраивается в ДНК хозяина и начинается транскрипция своих РНК и синтез собственных белков.
Генетический код, его характеристика. Генетический код – это нуклеотидная последовательность молекулы рРНК в которой имеются кодовые слова для каждой аминокислоты. Он заключается в определенной последовательности расположения нуклеотидов в молекуле ДНК.
Характеристика. 1) генетический код триплетный – т.е. каждая а/к-та зашифрована тремя нуклеотидами. 2) генетический код для а/к является вырожденным или избыточным – подавляющее большинство а/к кодируется несколькими кодонами. Всего 64 триплета образуется, из них 61 триплет кодирует определенную а/к, а три триплета – АУГ, УАА, УГА являются нонсенс-кодонами, т.к. они не кодируют ни одной из 20 а/к, выполняют функцию терминации синтеза. 3) Генетический код является непрерывным, отсутствуют знаки препинания, т.е. сигналы, указывающие на конец одного триплета и начала другого. Код является линейным, однонаправленным, непрерывным. Например - АЦГУЦГАЦЦ. 4) кодоном включения синтеза служит триплет АУГ. 5) Генетический код является универсальным.
21. Биосинтез белка.
Этапы трансляции: 1) инициация. 2) элонгация. 3) терминация. Инициация – происходит активация а/к.
Инициирующая тРНК будет взаимодействовать с 1 а/к будущего белка только карбоксильной группой, а 1 а/к может давать на синтез только NH2 группу, т.о. синтез белка начинается с N-конца. Сборка инициирующего комплекса на малой субчастице. Факторы: 30S , мРНК, фомилметионил тРНК , Mg2+ , ГТФ – источник энергии .
Нагруженная факторами инициации малая субъединица находит на мРНК старт кодон АУГ или ГУГ и по нему устанавливается рамка считывания, т.е. старт кодон помещается в Р-участок. К нему подходит формлметионил тРНК, что сопровождается высвобождением фактора 3 , затем присоединяется большая субъединица и высвобождается 1 и 2, происходит гидролиз 1ГТФ и образуется рибосома.
Элонгация – рабочий цикл рибосомы.
Включает в себя три шага: 1) связывание тРНК с А-участком т.к. занят Р-участок– нужны факторы элонгации EF-TU, EF-TS и ГТФ.. 2) транспептидирование Е-участок перебрасывает а/к и образуется пептидная связь. Факторы элонгации у прокариот: EF-TU, EF-TS, EF-G. 3)Транслокация – сначала EF-G деацилированная тРНК Р- участка покидает рибосому, происходит перемещение на 1 триплет в сторону 3’ конца; перемещение пептида изА, в Р-участок – используется ГТФ и фактор элонгации – EF-G-транслоказа, А – участок опять свободен и процесс повторяется. Терминация – узнавание терминирующих кодонов УАА, УГА, УАГ с помощью релизингфакторов RF 1 2 3. При попадании терминального кодона в А-участок к нему не присоединяется тРНК, а присоединяется один из факторов терминации, который блокирует элонгацию, что сопровождается активацией эстеразной активности пептидилтрансферазы участка Е. Происходит гидролиз сложных эфирных связей между пептидом и тРНК, рибосома покидает пептид, тРНК и диссоциирует на субъединицы, которые потом могут быть использованы.
Формирование структуры происходит одновременно с помощью белков-шаперонов – белки теплового шока. На синтез одной пептидной связи расходуется 1АТФ на аминоацилирование тРНК (присоединение аминокислоты), 1ГТФ на связь аатРНК с А-участком и 1ГТФ на транслокацию. Затрата энергии около 4 макроэргических связей на синтез одной пептидной связи.
Лактозный оперон. Регуляция репликации осуществляется с помощью концентрации белка Dna и гуанозинтетрафосфата. Основная регуляция экспрессии генов осуществляется на уровне транскрипции (зависит от стадии развития клетки, всех факторов, действия гормонов и других регуляторных компонентов). В разных клетках тканей только 5% генов экспрессируется, 97% молчат – мусорные ДНК – регуляторы транскрипции это хрономеры и ряд регуляторных последовательностей. Если присоединение белка-регулятора к ДНК вызывает транскрипцию, то это позитивная (+) регуляция, если подавление транскрипции – негативная (-) регуляция. Позитивная регуляция – ген выключен, присоединение белка-регулятора приводит к началу синтеза, в итоге ген включается. Т.О. белок-регулятор может быть индуктором или активатором. Негативная регуляция – ген включен, идет синтез РНК, если присоединяется белковый фактор регуляции (ингибитор или репрессор синтеза белка)Д ген выключается. Многие гормоны и другие факторы влияют на присоединение белка регулятора. Лактозный оперон E. Coli – негативная регуляция. Основные элементы его работы: в молекуле ДНК – участок регулятор, промотор, про-оперон и три структурных гена: лаг 1, лаг 2, лаг 3 и терминатор. Лаг 1 – осуществляет синтез фермента лактазы или бета-галактозидазы. Лаг 2 – фермент пермиаза, участвует в транспорте лактозы через мембрану. Лаг 3 – фермент трансацилаза. Регулятор – синтез мРНК на рибосоме, ведет к образованию белка репрессора, он присоединяется к оператору (т.к. имеет сродство), садится на него, а т.к. участки промотора и оперона перекрываются – РНК-полимераза не может присоединиться к промотору и транскрипция выключается. Глюкоза и галактоза обеспечиваю сходство репрессора и оператора. Если сходства не будет, лактоза взаимодействует с репрессором, меняя его трансформацию, и он не садится на оперон, т.к. теряет сходство к нему. РНК-полимераза садится на промотор и начинается транскрипция матричной РНК. Лактоза – это индуктор, а процесс – индукция – форма негативной регуляции, называемая так потому, что транскрипция прекращается из-за присоединения репрессора и его отщепление приводит к началу синтеза. Позитивная регуляция – ТАТА фактор – имеет сходство к участку ТАТА-бокс. ТАТА фактор садится на ТАТА-бокс – сигнал для РНК-полимеразы для узнавания своего промотора, села на него и начала транскрипцию рядом расположенных генов. У прокариот преоблалает негативная регуляция, для эукариот это не выгодно. Участки-энхансеры (усилители транскрипции) + белок-регулятор приводит к усилению транскрипции. Саинсеры + белок-регулятор выключает транскрипцию и изменяет структуру хромосом.
22. Дезаминирование, трансаминирование, декарбоксилирование.
Втканях происходит только окислительное дезаминирование а/к, при этом происходит отщепление аминогруппы и выделяется аммиак.
Прямое окислительное дезаминирование – под действием глутаматдегидрогеназы (кофермент НАД) глутаминовая кислота превращается в альфакетоглутарат и выделяется аммиак.
Реакция включает анаэробную фазу дегидрирования глутаминовой кислоты с образованием промежуточного продукта – иминоглутаровой кислоты – и спонтанный гидролиз последней на аммиак и альфа-кетоглутаровую кислоту.
Оксидаза L а/к имеет оптимум активности при рН = 10, а в тканях около 7, поэтому она не активна. Оксидаза D а/к имеет оптимум активности при рН = 7, но ее субстратом являются D а/к, кот в тканях очень мало. Трансаминирование а/к – обратимая реакция межмолекулярного переноса аминогруппы от а/к на альфакетокислоту без промежуточного образования аммиака, протекает при участии специфических ферментов трансаминаз. На первой стадии у аминокислоты отщепляется NH2 группа, которая передается на перидоксальфосфат, в результате чего образуется перидоксаминфосфат. На второй стадии перидоксаминфосфат реагирует с любой другой альфа-кетокислотой, что приводит к синтезу новой а/к-ты и освобождению перидоксальфосфата. Большое значение имеют две трансаминазы: аланин-аминотрансфераза (АлАТ) и аспартат-аминотрансфераза (АсАТ).
Декарбоксилирование аминокислот - процесс отщепления карбоксильной группы аминокислот в виде СО2, эта реакция необратима, реакцию катализируют декарбоксилазы, у которых простерическая группа представлена пиридоксальфосфатом. В тканях происходит декарбоксилирование тирозина, триптофана, валина, серина, гистидина, цистеина, аргенина, орнитина, альфа-аминомалоновой кислоты, 5-окситриптофана, глутаминовой кислоты и др.
Известно четыре типа декарбоксилирования аминокислот: 1) альфа-декарбоксилирование – от аминокислот отщепляется карбоксильная группа, стоящая по соседству с альфа-углеродным атомом. Продуктами реакции являются СО2 и биогенные амины 2) w-декарбоксилирование, свойственное микроорганизмам, из аспарагиновой кислоты образуется альфа-аланин 3)декарбоксилирование, связанное с реакцией трансаминирования - образуется альдегид и новая аминокислота, соответствующая исходной аминокислоте 4)декарбоксилирование, связанное с реакцией конденсации двух молекул. Эта реакция в тканях животных осуществляется при синтезе сигма-аминолевулиновой кислоты из глицина и сукцинил-КоА, и при синтезе сфигнолипидов, а также у растений при синтезе биотина.
Втканях с высокой скоростью протекает декарбоксилирование гистидина под действием специфической декарбоксилазы и образуется гистамин.
Гистамин обладает сосудорасширяющим действием на кровеносные сосуды. При декарбоксилировании 5- окситриптофана под действием ароматических а/к-т образуется серотонин и СО2. Из тирозина образуется 3,4- диоксифенилаланин (ДОФА). При декарбоксилировании ДОФА под действием декарбоксилазы ароматических а/к образуется дофамин и СО2.
23.Непрямое дезаминирование (трансдезаминирование)
Образующаяся в ходе трансаминирования глутаминовая кислота способна к непосредственному дезаминированию, т.е. к отщеплению азота в виде аммиака с образованием a-кетоглутаровой кислоты.
Непрямое дезаминирование происходит в два этапа:
1.Трансаминирование – аминокислота передает аминогруппу a-КГ и при этом превращается в кетоформу, а a-КГ – в глутаминовую:
2.Окислительное дезаминирование ГЛУ с выделением аммиака.
a-КГ может вновь вступать в реакции трансаминирования с другой аминокислотой, затем дезаминироваться. Поскольку обе реакции (трансаминирование и дезаминирование глутаминовой кислоты) являются обратимыми, создаются условия для синтеза любой заменимой аминокислоты, если в организме имеются соответствующие a-кетокислоты. Организм человека и животных не наделен способностью синтеза незаменимых аминокислот, из-за отсутствия соответствующих a- кетокислот.
После дезаминирования углеродный скелет аминокислоты либо окисляется в аэробных условиях и служит источником энергии, либо используется в биосинтезе соединений.
24. Связь между трансаминированием и дезаминированием.
А. Трансаминирование и дезаминирование
Из реакции переноса NH2 наиболее важны реакции трансаминирования. Они катализируются трансаминазами и участвуют в катаболических и анаболических процессах с участием аминокислот. При трансаминировании аминогруппа аминокислоты (аминокислота 1) переносится на 2- кетокислоту (кетокислота 2). Из аминокислоты при этом образуется 2-кетокислота (а), а из первоначальной кетокислоты — аминокислота (b). Переносимая NH2-группа временно присоединяется к связанному с ферментом пиридоксальфосфату, который вследствие этого переходит в пиридоксаминофосфат.
Если NH2-группа освобождается в виде аммиака, то говорят о дезаминировании. Эта реакция протекает по различным механизмам. Отщепление NH3 от амидной группы называют гидролитическим дезаминированием. Иногда отщепление NH3 сопровождается образованием двойной связи . Особенно важно окислительное дезаминирование . В такой реакции аминогруппа вначале окисляется до иминогруппы , при этом восстановительные эквиваленты переносятся на НАД+ или НАДФ+. На второй стадии происходит гидролитическое отщепление иминогруппы. В качестве конечного продукта, как и при трансаминировании, образуется 2-кетокислота.
Б. Механизм трансаминирования
В отсутствие субстратов альдегидная группа пиридоксальфосфата ковалентно связана с остатком лизина трансаминазы. Этот тип соединения, найденный также в родопсинах, относится к альдиминам или шиффовым основаниям, во время реакции аминокислота 1 вытесняет остаток лизина и образуется новый альдимин .Затем за счет изомеризации происходит перемещение двойной связи. Полученный кетимин гидролизуется до 2-кетокислоты и пиридоксаминфосфата. На второй части реакции те же стадии протекают в противоположном направлении: пиридоксаминфосфат и вторая 2-кетокислота образуют кетимин, который иэомеризуется в альдимин. Наконец, отщепляется вторая аминокислота и регенерируется кофермент.
25.Процессы образования конечных продуктов обмена простых белков. Основные источники аммиака. Роль глутамина в обезвреживании аммиака и синтезе ряда соединений.
Конечные продукты обмена простых белков: 1.Мочевина,
2.Креатинин,
3.Эфиросерные и эфироглюкуроновые кислоты,
4.СО2 и Н2О,
5.Аммонийные соли,
6.Гиппуровая кислота,
7.Альдегиды и кетоны при обезвреживании биогенных аминов – это конечные продукты обмена простых белков. Аминокислота R-CH-NH2-COOH окисляется до NH3 (обезвреживается и превращается в мочевину, которая выводится с мочой) и R-C=O-COOH CO2 + R- COOH бета окисление до АцКоА ЦТК АТФ + Н2О + СО2
Аммиак образуется во всех тканях, особенно в головном мозге, а обезвреживается преимущественно в печени и почках. Пути образования аммиака: 1) дезаминирование аминокислот; 2) дезаминирование пуриновых оснований; 3) распад пиримидиновых оснований; 4) дезамидирование амидов; 5) дезаминирование биогенных аминов; 6) распад гексозаминов.
Глутамин- нейтральное нетоксичное соединение, способное легко проходить через клеточные мембраны. В виде этой аминокислоты аммиак транспортируется в крови. В крови здоровых людей содержание глутамина существенно превышает содержание других аминокислот. Глутамин, помимо участия в синтезе белка, служит источником азота в биосинтезе гистидина, глюкозамина, пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов. С кровью глутамин поступает в печень и почки. Здесь он под действием фермента глутаминазы превращается в глутамат и аммиак. При участии аспарагиназы также происходит образование аммиака из аспарагина.
26.Образование и обезвреживание аммиака в организме. Биосинтез мочевины(роль печени). Возрастные особенности.
Аммиак образуется во всех тканях, особенно в головном мозге, а обезвреживается преимущественно в печени и почках.
Пути образования аммиака: 1) дезаминирование аминокислот; 2) дезаминирование пуриновых оснований; 3) распад пиримидиновых оснований; 4) дезамидирование амидов; 5) дезаминирование биогенных аминов; 6) распад гексозаминов
Дезаминирование – основной путь распада (катаболизма) аминокислот. В сутки подвергается дезаминированию около 70г аминокислот. Различают следующие виды дезаминирования:
гидролитический
восстановительное дезаминирование
внутримолекулярное дезаминирование. Этому виду дезаминирования подвергаются асп, асн и гис
окислительное дезаминирование.
Этот вид дезаминирования является основным, ему подвергается только глу. Процесс происходит под действием фермента – глутаматДГ, которая находится в активном виде, а все остальные оксидазы аминокислот неактивны при физиологическом значении рН. Поэтому аминокислоты, оксидазы которых неактивны, должны вначале перейти в глу путем переаминирования с a-КГ. Отсюда второе название этого вида дезаминирования – непрямое. Переаминированию подвергаются все 20 аминокислот кроме тре и лиз.
Т.о., при дезаминировании аминокислот получаются безазотистые остатки аминокислот, преимущественно кетокислоты и выделяется аммиак.
В основном образуются следующие безазотистые остатки – 1) ПВК; 2) a-КГ, 3) АЯК, 4) ЩУК, 5) фумарат, 6) кетогенные аминокислоты (лей, иле, фен, тир, три) при дезаминировании дают ацетоацетилКоА, который используется для образования кетоновых тел.
Безазотистые остатки аминокислот преимущественно используются в ЦТК. Но тем не менее, только 10% от суточной потребности в энергии покрывается за счет распада аминокислот.
Из безазотистых остатком могут образоваться глюкоза через ЩУК (глюконеогенез), липиды через АУК, которая может образоваться из ПВК, из ацетоацетилКоА (липонеогенез), при необходимости часть безазотистых остатков аминокислот можно использовать для синтеза аминокислот.
Дезаминирование биогенных аминов является одним из путей образования аммиака в организме. Биогенные амины разрушаются окислительными ферментами – МАО. В условиях блокады МАО, при терапии антидепрессантами способность разрушать биогенные амины резко снижается. Организм может стать избыточно чувствительным к экзогенным моноаминам – например, прием в пищу сыра, красного вина, которые богаты тирамином, на фоне приема антидеперссантов может вызвать гипертензию. Активность МАО
понижается при гипертиреозе. Наоборот, при дефиците витамина В1 наблюдается избыточная активность МАО и нехватка биогенных аминов, что сопровождается депрессией. Окислительное дезаминирование гистамина катализирует пиридоксальзависимый фермент гистаминаза.
Биосинтез мочевины – основной путь обезвреживания аммиака. Мочевина синтезируется в орнитиновом цикле, протекающем в клетках печени. Эту последовательность реакций открыли Х.Кребс и К.Хензелейт в 1932 г. Согласно современным представлениям, цикл мочевины включает последовательность пяти реакций. Две начальные реакции биосинтеза мочевины происходят в митохондриях клеток печени.
Последующие реакции протекают в цитоплазме клеток печени.
27.Обмен серосодержащих аминокислот.
Метионин - это незаменимая аминокислота, а цистеин - заменимая.
Главной особенностью обмена метионина является то, что из него тоже образуется активный углерод в виде СН3-группы, которая участвует в различных синтезах. Однако, этот активный Сбразуется без участия ТГФК (тетрагидрофолиевой кислоты). Чтобы стать источником СН3- группы, метионин подвергается активации с участием АТФ. В результате этой реакции от АТФ отщепляются все три остатка фосфорной кислоты, а аденозин присоединяется к атому серы метионина. Так образуется активная форма метионина - S- аденозилметионин.
S-аденозил-метионин участвует в реакциях трансметилирования. Наиболее важный из них синтез фосфатидилхолина из фосфатидилэтаноламина, обезвреживание биогенных аминов с участием О- метилтрансфераз, синтез адреналина из норадреналина, синтез ацетилхолина из холина и Ацетил-КоА, синтез креатина, который в виде креатинфосфата является резервной формой макроэргических связей и участвует в обеспечении нервной ткани и работающей мышцы АТФ.
В синтезе креатина участвуют и другие аминокислоты - аргинин и глицин. В почках из аргинина и глицина образуется гуанидинацетат, который метилируется в печени с участием S-аденозил-метионина и в результате образуется креатин
Гомоцистеин участвует в синтезе амикислот - цистеина (гомоцистеин + серин). Креатин подвергается фосфорилированию с участием АТФ, в результате образуется соединение с макроэргической связью - креатинфосфат. Это обратимая реакция, которая катализируется ферментом креатинфосфокиназой (КФК).
Эта реакция интенсивно идет в мышцах, особенно, в сердечной мышце, и в ткани мозга. Креатинфосфат активно синтезируется в покое и распадается при мышечной работе. Это наиболее быстрый способ регенерации АТФ. Креатин, образовавшийся из креатинфосфата распадается до креатинина, который является конечным продуктом и выводится с мочой. В сутки выводится 1-2 грамма креатинина. Это количество креатинина прямо пропорционально мышечной массе, поэтому у мужчин креатинина в моче больше, чем у женщин. Креатинин не реабсорбируется из первичной мочи, поэтому его количество во вторичной моче характеризует объем клубочковой фильтрации.
При поражении мышечных клеток и нарушении ткани мозга креатинфосфокиназа появляется в крови, это является диагностическим признаком. Известно, что КФК имеет три изофермента - кардиальный, церебральный и мышечный, появление их в крови позволяет определить поражение соответствующего органа. Появление в крови кардиального изофермента является ранним диагностическим признаком инфаркта миокарда.
28.Обмен фенилаланина, тирозина и триптофана. Фенилкетонурия и алкаптонурия.
Фенилаланин – незаменимая а/к, которая поступает с пищей, используется на синтез тканевых белков. Основной путь распада идет через тирозин, который в свою очередь распадается на фумарат и ацетоацетат 2АцКоА ЦТК.
Распад фенилаланина и тирозина до конечных продуктов.
Фенилаланин в реакции гидроксилирования под действием гидроксилазы, кофактор ВН4 – тетрагидробиотерин превращается в тирозин, из которого в дальнейшем образуется гомогентизиновая кислота, которая превращается в малеилацетоуксусную кислоту, а потом в фумарилацетоуксусную кислоту, которая распадается на фумаровую кислоту и ацетоуксусную кислоту.
Наследственное нарушение распада фенилаланина и тирозина: 1) ФКУ – фенилаланинкетонурия
–2 формы. А) классическая ФКУ. Б) ФКУ в результате дефицита кофактора ВН4 (встречается в 2%). Причина классической ФКУ – врожденная недостаточность фермента фенилаланингидроксилазы в печени, нарушается основной путь распада фенилаланина через тирозин. У большинства наблюдается повышенное содержание в крови и моче фенилаланина и его метаболитов. Фенил ПВК – оказывает токсическое действие, тормозит транспорт через мембрану внутрь клеток, это нарушает синтез белков и нейромедиаторов нервной ткани, у детей наблюдается умственная отсталость. Характерный признак ФКУ – специфический запах плесени (мышиный) от мочи и пота ребенка.
Диагностика ФКУ: 1) экспресс метод определяет фенил ПВК в моче с FeCl3, наблюдается образование продукта зеленого цвета (тест проводят на пеленке). 2) определение концентрации фенилаланина и его метаболитов в крови и моче. При заболевании фенилаланина в крови в 15 раз больше нормы. 3) тест на дефицит кофактора ВН4. Лечение ФКУ: 1)диетотерапия – используют смеси со сниженным содержанием фенилаланина.
2) Алкаптонурия причина – врожденная недостаточность фермента оксидазы гомогентизиновой кислоты, накопление этой кислоты в организме, она выводится с мочой, которая на воздухе темнеет, т.к. образуется полимер черного цвета – алкаптон. С возрастом гомогентизиновая кислота накапливается в соединительной ткани, наблюдается охроноз – потемнение ушных раковин, носа, щек и других мест.
У 50% больных наблюдается артрит, т.к. гомогентизиновая кислота тормозит синтез коллагена. Синтез катехоламинов из тирозина– дофамин, норадреналин, адреналин – синтезируются в нейронах и в мозговом веществе надпочечников. НА и дофамин являются нейромедиаторами. АД
–гормон стресса – увеличивает ЧСС, АД, участвует в активном гликогенолизе и липолизе (с образованием энергии). Синтез меланина происходит в меланоцитах из тирозина. Наследственное нарушение синтеза меланина: 1)альбинизм – нарушение в меланоцитах. Причина
–недостаточность фермента тирозиназы – наблюдается выраженная депигментация кожи, волос,
глаз (кожа розовая, радужка светло-голубая, цвет волос белый, предрасположенность к раку кожи). 1:39000 детей. Синтез тиреоидных гормонов происходит в щитовидной железе в составе тиреоглобулина – это гликопротеид, с молекулярной массой 660кДа – в своем составе имеет 115 остатков тирозина. 1 стадия синтеза – концентрирование и активация иодидов в щитовидной железе. 2 стадия синтеза - йодирование остатков тирозина в составе тиреоглобулина. 3 стадия – происходит освобождение Т3 (трийодтирозин) и Т4 (тироксин) из тиреоглобулина, которые активируют тиреоидный гормон, они поступают в кровь и с помощью тироксин связывающих глобулинов транспортируются в ткани.
Обмен триптофана – незаменимая а/к, используется на синтез белков. 2 пути обмена: 1) основной
– кинуриновый. 2) серотониновый (1%).
Синтез НАД из триптофана важен, т.к. на этом пути используется витамин В6, поэтому при недостатке этого витамина наблюдаются симптомы, сходные с пеллагрой. Наследственные нарушения обмена триптофана: болезнь Хартнупа – недостаток белков-
переносчиков триптофана в кишечной стенке. Избыток триптофана превращается виндикан, который выводится с мочой и окисляется в индиго синего цвета – симптом голубых пеленок, признаки пеллагры. Биологическая роль серотонина: 1) является нейромедиатором. 2)
активирует агрегацию и адгезию тромбоцитов. 3) стимулирует сужение сосудов, сокращение гладких мышц. 4) в эпифизе из серотонина образуется мелатонин, который участвует в регуляции сна.
29.Распад пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов. Подагра.
Пуриновые азотистые основания окисляются до мочевой кислоты: 1) плохо растворима в Н2О 2) рКм/к= 5,75 при рН меньше 5,75 мочевая кислота в основном находится в протонированной форме, при рН больше 5,75 мочевая кислота образует соли с Na – ураты, кот в 17 раз лучше растворимы в воде, чем мочевая кислота.3) растворимость мочевой кислоты резко снижается при низкой температуре.
Роль мочевой кислоты: 1) является конечным продуктом распада
2)проявляет свойства антиоксиданта
3)по структуре похожа на кофеин, поэтому оказывает влияние на функцию цнс.
Судьба мочевой кислоты. М/К поступает в кровь, связывается с глобулинами плазмы и это значительно повышает ее растворимость. М/К в крови в норме 0,15-0,42 ммоль/л. из организма м/к в основном выводится с мочой 250-270 миллиграмм в сутки.
Повышение концентрации м/к в крови называется гиперурикемия, кот бывает 2 видов: 1) продукционная – образуется в результате повышенного образования м/к 2) ретенционная – в результате снижения выведения с мочой В последствии развивается подагра, при кот наблюдается накопление уратов в тканях, наиболее
чувствительны суставы, в кот накопление уратов вызывает воспалительную реакцию и сильные боли, наблюдается образование камней в мочевыводящих путях.
Лечение подагры: 1) диета с исключением продуктов с высоким содержанием пуринов ( икра, печень, почки, мясо, красное вино) – болезнь аристократов 2) препарат аллопуринол – структурный аналог гипоксантина, действует как конкурентный ингибитор, в результате образуется меньше м/к.
Особенности у новорожденных: на 2-3 день после рождения у детей наблюдается мочекислый инфаркт новорожденных – повышенное выведение м/к с мочой, кот приобретает ярко янтарнокоричневый цвет, связано это с повышенным распадом нуклеопротеидов - физиологическое состояние, кот проходит через 5-7 дней.
Распад пиримидиновых азотистых оснований.
Судьба бета-аланина: 1) трасаминирование и образуется альфа-аланин 2) путь полного окисления 3) идет на синтез карнозина и ансерина – это дипептиды, кот находятся в мышцах и увеличивают амплитуду сокращений в период утомления мышц. Бета-аминоизобутират окиляется до конечных продуктов или в небольшом количестве выводится с мочой, при лейкимии это количество увеличивается за счет повышенного распада клеток.
30.Биосинтез пуриновых нуклеотидов.
Синтез пуриновых нуклеотидов осуществляется из инозинмонофосфата (ИМФ). Азотистое основание ИМФ гипоксантин превращается в аденин (первая стадия) и в гуанин (вторая стадия). Так образуются нуклеозидмонофосфаты АМФ и ГМФ, которые превращаются в нуклеозиддифосфаты АДФ и ГДФ.
Процесс контролируется нуклеозидфосфаткиназами. Под действием нуклеозиддифосфаткиназ АДФ и ГДФ превращаются в АТФ и ГТФ. Нуклеозидтрифосфаты используются либо для построения РНК, либо в качестве коферментов. Преобразование рибонуклеотидов в дезоксирибонуклеотиды происходит на стации дифосфатов
и катализируется нуклеозиддифосфатредуктазой.
Атомы углерода 4 и 5, атом азота 7 имеют своим источником глицин, атомы азота 3 и 9 – амидную группу глутамина, атом азота 1 – аспарагиновую кислоту. Атом углерода 2 происходит из формил-ТГФК (5,6,7,8- тетрагидрофолиевой кислоты), атом углерода 8 – из метенил-ТГФК, атом углерода 6 – из углекислого газа. Пути биосинтеза пуриновых нуклеотидов в печени животных и у многих микроорганизмов (Е. coli и Neurospora crassa), почти полностью совпадает.