1.1.2. Множественные формы цитохрома р450

Цитохром Р450 обнаруживается во всех организмах, начиная от бактерий. Полагают,

что в процессе эволюции этот фермент появился для конверсии инертных углеводородов

окружающей среды до продуктов, используемых с энергетической и пластической целью, либо

для удаления токсичных гидроперекисей у примитивных организмов, использующих кислород в

клеточном дыхании. В результате процессов дупликации, конверсии, мутации генов

образовалось множество изоформ цитохрома Р450, осуществляющих окислительный,

восстановительный метаболизм стероидов, жирных кислот, ретиноидов, желчных кислот,

биогенных аминов, лейкотриенов, а также экзогенных соединений, в том числе лекарств,

загрязняющих агентов из окружающей среды, химических канцерогенов.

В настоящее время известно, что цитохромы Р450 млекопитающих представляют собой

структурно и функционально различные изоферменты. Они кодируются суперсемейством генов.

В 1987 г. была разработана классификация Р450, основанная на дивергентной эволюции и

гомологии нуклеoтид/аминокислотной последовательностей. Суперсемейство разделено на

семейства, подсемейства и индивидуальные гены. Цитохромы Р450, имеющие более 40%

гомологии аминокислотных последовательностей объединяют в одно семейство, а имеющие

более 59% гомологии – в одно подсемейство. При составлении номенклатуры не учитывалась

каталитическая активность цитохромов, поэтому члены различных подсемейств могут иметь

перекрывающуюся субстратную специфичность.

Независимо от структуры и хромосомной локализации, цитохромы P450 подразделяют на

конститутивные и индуцибельные. Конститутивные изоформы Р450 постоянно продуцируются

клеткой, независимо от условий роста. В отличие от конститутивных форм, экспрессия

индуцибельных ферментов может контролироваться химическими соединениями. Специфическая

индукция отдельных форм Р450 – одно из важнейших свойств этих ферментов, приобретенных

в процессе эволюции. В настоящее время описано 36 семейств генов Р450, из них 12

обнаружено у млекопитающих. Некоторые формы цитохрома Р450 человека представлены в

таблице 1.

Табл. 1. Цитохромы Р450 человека, окисляющие ксенобиотики

CYP	Место экспрессии	Типичные субстраты	Индукторы
1A1	Вне печени, другие ткани	Полициклические ароматические углеводороды, Бензо[a]пирен, ТХДД	Полициклические ароматические углеводороды,курение
1A2	Печень, легкие	Гетероциклические амины, ариламины, ароматические амины, пищевые мутагены, афлатоксин В1	Полициклические ароматические углеводороды, курение
2A6	Печень, легкие	Гетероциклические амины, ариламины, ароматические амины, пищевые мутагены, афлатоксин В1
2B6	Печень, другие	Лекарства (циклофосфамид)	Барбитураты
2С8	Печень	Бензо[a]пирен, толбутамид, R-мефенитоин	Барбитураты
2С9	Печень	Толбутамид, R- и S-мефенитоин варфарин	Барбитураты
2С18	Печень	R- мефенитоин
2С19	Печень	R- и S-мефенитоин
2Е1	Печень, другие	Хлорзоксазон, N-итрозодиметиламин, этанол	Этанол
2F1	Легкие, другие	Тестостерон, нафтиламин
3A3	Тонкий кишечник, печень, другие	Нифедипин	Барбитураты
3А4	Печень, другие	Нифедипин, Тестостерон (6в), циклоспорин
3А5	Печень	Нифедипин
3А7	Печень	Тестостерон (6в),

Наиболее важными ферментами метаболизма канцерогенов являются представители семейства 1

и 2. Цитохромы Р450 семейства 2 и 3 осуществляют главным образом метаболизм лекарств. В

настоящее время практически для всех членов суперсемейства цитохрома Р450 извесны

специфические субстраты, что позволяет использовать их для выявления той или иной формы

цитохрома Р450.