Механизм внутриклеточных эффектов модуляторов, осуществляющих медленную синаптическую передачу, был раскрыт в исследованиях Пола Грингарда (Paul Greengard). Он продемонстрировал, что, помимо классических эффектов, реализующихся через ионотропные рецепторы и непосредственное изменение электрических мембранных потенциалов, многие нейротрансмиттеры (катехоламины, серотонин и многие нейропептиды) оказывают влияние на биохимические процессы в цитоплазме нейронов. Именно этими метаботропными эффектами и обусловлено необычно медленное действие таких трансмиттеров и их длительное модулирующее влияние на функции нервных клеток. Поэтому

именно нейромодуляторы вовлечены в

обеспечение сложных состояний нервной системы - эмоций, настроений, мотиваций, а не в передачу быстрых сигналов для восприятия, движения, речи

и т.д

Нейротрансмиттеры – медиаторы+ модуляторы

Медиаторы связываются с ионотропными молекулярными

рецепторами, которые являются наружной частью ионных каналов. Поэтому медиаторы могут открывать ионные каналы и тем самым запускать трансмембранные потоки ионов. Соответственно, входящие в ионные каналы положительные ионы натрия или кальция вызывают деполяризацию (возбуждение), а входящие отрицательные ионы хлора -

гиперполяризацию (торможение).

Ионотропные рецепторы вместе со своими каналами сосредоточены на постсинаптической мембране. Всего известно

примерно 20 видов медиаторов

Везикулярная теория ( Зефиров А.Л)

1) медиатор в нервном окончании концентрируется в синаптических везикулах (квант -

2) везикулярный медиатор освобождается путем слияния мембраны везикулы с пресинаптической мембраной (экзоцитоз).

Типы везикул

синаптические везикулы (мелкие везикулы) однородны по размерам и имеют малый диаметр (около 50 нм) - содержат классические медиаторы, располагаются в непосредственной близости к пресинаптической мембране

секреторные гранулы (крупные или электронно- плотные везикулы) - имеют большой диаметр (около 100 нм), неоднородны по размерам и содержат электронно-плотные гранулы, представляющие собой крупномолекулярные медиаторы - пептиды и белки

Свободный-мобилизационный- стабильный пул

Дальнейшая детализация топографии везикул в нервном окончании была проведена при помощи метода замораживания – скалывания; поверхность скола рассматривают под электронным микроскопом. Поскольку замороженная ткань раскалывается по мембранам, то можно получить детальную ультраструктурную реконструкцию пре- и постсинаптических отделов синапса. Оказалось, что в области активной зоны в пресинаптической мембране концентрируются крупные внутримембранные частицы, около которых располагаются синаптические везикулы. Многочисленные данные указывают на то, что эти частицы являются кальциевыми каналами, которые обеспечивают временное увеличение концентрации ионов кальция в области синаптических везикул при возбуждении, ведущее к освобождению медиатора. Топография активных зон, внутримембранных частиц и везикул в различных синаптических образованиях неодинакова и сильно варьирует от симметричного и упорядоченного расположения до хаотичного.

Синаптические везикулы

Синаптические везикулы образуются в теле нервной клетки из эндоплазматического ретикулума и цистерн аппарата Гольджи, а затем транспортируются по аксону в нервные окончания

САХ100 ммоль/л – за счет протоновой

помпы с исп АТФ, Cl-каналы обеспечивают

электрохимический градиент

Содержат АТФ, ионы, ферменты

модуляторы

Крупные, электронно-плотных везикул, их заполнение белковыми компонентами начинается уже в процессе образования везикул из эндоплазматического ретикулума. Синтез нейроактивных пептидов происходит подобно синтезу пептидных гормонов. Первоначально крупные аминокислотные последовательности (пептидные цепи) образуются на рибосомах, подобно прегормонам, и помещаются в эндоплазматический ретикулум. В цистернах аппарата Гольджи начинается протеолитический процесс разделения крупных полипептидов на фрагменты с образования активных пептидов, которые включаются в отпочковывающиеся везикулы ( принцип Дейла относителен)

Экзоцитоз-эндоцитоз

Однако в нервном окончании наряду с процессом экзоцитоза осуществляется также эндоцитоз, то есть процесс образования новых везикул из фрагментов пресинаптической мембраны. Для мелких везикул этот процесс заключается в том, что после экзоцитоза из фрагмента пресинаптической мембраны путем эндоцитоза образуется везикула, которая через стадию эндосомы вновь заполняется медиатором и может участвовать в освобождении медиатора. Крупные, электронно- плотные везикулы, заполненные пептидами, не могут восстанавливаться после экзоцитоза

Са-механизм высвобождения

Типичный экзоцитоз Второй механизм - это экзоцитоз без полного слияния, с

частичным освобождением ("кратковременным

поцелуем") -характеризуется формированием временной поры (канала) между внутренностью

везикулы и окружающей средой. В этом случае через

образованную пору по градиенту концентрации

медиатор будет диффундировать в синаптическую

щель. Причем количество выделенного медиатора (величина кванта) зависит от времени, в течение

которого пора находится в открытом состоянии

Третий механизм предполагает наличие специфического белка (медиатофора) или канала,

встроенного в пресинаптическую мембрану и

способного освобождать медиатор из цитоплазмы

нервного окончания