бактерий, содержащих антиметаболит фенилаланина. Антиметаболит тормозит рост бактерий. Но если в крови содержится много фенилаланина, антиметаболит разрушается, и микробы начинают расти.

Определение Х- и Y-полового хроматина — исследуют клетки эпи-

телия щеки или лейкоциты. Х-хроматин определяется при окрашивании ацеторсеином, а Y-хроматин — акрихинипритом. Устанавливают генетический пол, диагностируют хромосомные болезни пола.

Биохимические и химические (цветные реакции) методы используются для быстрой предварительной диагностики наследственных болезней обмена веществ (10%-ный раствор FeCl3 для диагностики фенилкетонурии).

Дерматоглифический анализ — это изучение узоров на коже пальцев, ладоней и стоп. Дерматоглифические узоры индивидуальны и не изменяются в течение жизни. На подушечках пальцев имеются узоры трех типов: дуга (А), петля (L) и завиток (W). В межпальцевых промежутках имеются трирадиусы: а, b, с, d. Вблизи браслетной складки расположен ладонный трирадиус t. Если соединить трирадиусы а, t, d, получим главный ладонный угол; в норме он не более 57°. Сочетание радиальных петель на 4–5-м пальцах, величины главного ладонного угла в 60–86° и четырехпальцевой борозды (образуется при слиянии косой и поперечной линий) позволяет предполагать наследственное заболевание.

Основные термины и понятия:

Амниоцентез — метод пренатальной диагностики: взятие амниотической жидкости с клетками плода для биохимических и цитогенетических исследований.

α-фетопротеин — белок, содержащийся в амниотической жидкости и сыворотке крови беременной женщины.

Демы — популяции людей численностью от 1500 до 4000 человек. Дрейф генов — случайные колебания частот генов в малых популяциях. Панмиксия — отсутствие ограничений в выборе партнера для брака. Популяция — группа особей одного вида, населяющих данную тер-

риторию, свободно скрещивающихся между собой и изолированных от других групп особей этого вида.

Тест Гатри — предварительный метод диагностики нарушений обмена веществ у новорожденных.

Ультрасонография — метод диагностики с использованием ультразвука для получения изображения плода и его оболочек.

ТЕМА № 12 ГЕННЫЕ И ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ ЧЕЛОВЕКА

1. Генные мутации как причина болезней обмена веществ.

67

Генные мутации фенотипически проявляются у человека как наследственные болезни обмена веществ — ферментопатии. Описано примерно 3000 таких болезней. Их частота в популяциях человека составляет от 2 до

4 %.

Причиной генных болезней может быть:

1)мутации структурных генов — наблюдаются качественные изменения белков, образуются аномальные белки (например, мутантные формы гемоглобина);

2)мутации функциональных генов — повышается или понижается содержание нормального белка в клетке, происходят количественные его изменения.

Вещества, которые накапливаются при нарушении активности ферментов, могут оказывать токсическое действие или вызывать определенные нарушения структуры и функции клеток.

2. Характеристика генных болезней человека.

Генные болезни классифицируют по характеру нарушения обмена.

Нарушения обмена аминокислот. Фенилкетонурия наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Частота — 1:10 000. Нарушается активность фермента фенилаланингидроксилазы. Фенилаланин не превращается в тирозин и образуется фенилпировиноградная кислота (ФПВК), которая является ядом для нервных клеток.

Симптомы: «мышиный» запах, прогрессирующая умственная отсталость, повышенная возбудимость и тонус мышц, гиперрефлексия, тремор, судорожные эпилептиформные припадки, слабая пигментация кожи.

Диагностика: тест Гатри, экспресс-метод с FeCl3, биохимические методы (определение ФПВК в моче и фенилаланина в крови).

Лечение: диетотерапия (пища без фенилаланина с первых недель жизни до 7–10 лет).

Альбинизм развивается при отсутствии фермента тирозиназы. Не образуется пигмент меланин. Частота встречаемости 1:5000–1:25 000. Ауто- сомно-рецессивный тип наследования.

Симптомы: депигментация кожи, волос, глаз, светобоязнь, снижена острота зрения, повышена чувствительность к УФЛ, развиваются воспалительные заболевания кожи.

Диагностика — клинический осмотр. Лечение не разработано.

Нарушение обмена углеводов. Галактоземия. Частота встречаемо-

сти 1:100 000. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Заболевание вызывается недостаточностью фермента, галактозо-1-фосфатуридил-трансфе- разы, участвующего в метаболизме галактозы.

Симптомы: гепатомегалия, желтуха, рвота, понос, отставание психомоторного развития, катаракта.

68

Диагностика: в крови обнаруживается снижение содержания глюкозы, в моче повышено содержание белка и галактозы.

Лечение: исключение из пищи новорожденного лактозы.

Нарушение обмена липидов. Гиперлипопротеинемии вызываются нарушением обмена липидов плазмы крови (жирные кислоты, триглицериды, холестерол) из-за дефекта ферментов или клеточных рецепторов. Частота встречаемости заболевания 1:500. Тип наследования аутосомнодоминантный.

Симптомы: повышенный уровень холестерина приводит к развитию атеросклероза, ишемической болезни сердца, ранним инфарктам миокарда

(33–45 лет).

Диагностика: определение липопротеинов в сыворотке крови.

Нарушение обмена пуринов. Синдром Леша–Нихана. Частота встречаемости 1:300 000. Рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой признак. Болезнь вызывается недостаточностью фермента, который катализирует присоединение пуриновых оснований к нуклеотидам, и они разлагаются до мочевой кислоты.

Симптомы: гипертонус мышц, олигофрения, склонность ребенка к самоповреждениям, камни в мочевыводящих путях, отложение солей мочевой кислоты в суставах.

Диагностика — определение мочевой кислоты в крови.

Нарушение минерального обмена. Болезнь Вильсона–Коновалова:

частота встречаемости 2:100 000. Тип наследования аутосомно-рецессив- ный. Причина болезни — недостаток фермента, в результате чего нарушен синтез церуллоплазмина, который обеспечивает транспорт меди. Повышается концентрация меди в крови и медь накапливается в ткани мозга и печени. Болезнь проявляется в школьном возрасте.

Симптомы: гепатомегалия, желтуха, рвота, цирроз печени, снижение интеллекта, тремор, нарушение глотания, гипертонус мышц.

Диагностика: определение концентрации церуллоплазмина в сыворотке крови.

Нарушение механизмов свертывания крови. Гемофилия А: частота встречаемости 1:6500 новорожденных мальчиков. Тип наследования рецессивный сцепленный с Х-хромосомой. Причина болезни — снижение активности VIII-го фактора свертывания крови (антигемофильный глобулин А).

Заболевание выявляется на 2–3-м году жизни, иногда — при рождении (по кровотечению из пупочного канатика и внутрикожным кровоизлияниям). Симптомы: кровотечения, гематомный тип кровоточивости, гемартрозы (кровоизлияния в коленные, локтевые, голеностопные суставы), тугоподвижность суставов, наличие крови в моче.

Диагностика: определение VIII фактора свертывания крови.

69

Лечение: введение фактора свертывания крови и обменное переливание крови.

Нарушение структуры молекулы гемоглобина (гемоглобинопа-

тии). Серповидно-клеточная анемия (НbS): в 6-м положении β-цепи ге-

моглобина глутаминовая кислота замещается валином. У гомозигот по мутантному гену эритроциты приобретают серповидную форму, развивается хроническая гипоксия и анемия, гемолиз и распад эритроцитов (возможен летальный исход). Гетерозиготные носители гена НbS в обычных условиях здоровы.

Для диагностики генных болезней используют биохимические методы

иметоды рекомбинантной ДНК.

3.Хромосомные и геномные мутации как причина хромосомных болезней человека.

Хромосомные болезни являются результатом хромосомных и геном-

ных мутаций. Частота — 0,24–0,4 %. Около 90 % хромосомных болезней — это аутосомные трисомии. Для человека летальны полиплоидии, гаплоидии, трисомии по крупным хромосомам и все моносомии (кроме моносомии X). Диагноз хромосомных болезней ставят по изучению кариотипа цитогенетическими методами. Наиболее часто встречаются трисомии по 13-й, 18-й и 21-й парам хромосом.

4. Характеристика хромосомных болезней человека.

Синдром Патау (47, ХХ, 13+; 47, ХY, 13+). Частота 1:6000. Имеются

2 цитогенетических варианта: трисомия и робертсоновская транслокация. Минимальные диагностические признаки: микроцефалия, полидактилия, короткая шея, узкие глазные щели, запавшее переносье, двухсторонняя расщелина верхней губы и неба, микрофтальмия, деформированные ушные раковины. Дети рождаются с массой тела ниже нормы (2500 г). У 80 % новорожденных пороки сердца, 65 % — аномалии головного мозга, 60 % — аномалии почек, 50 % — пороки органов пищеварения. 95 % больных умирают до года.

Синдром Эдвардса (47, ХХ, 18+; 47, ХY, 18+) встречается с частотой 1:7000. Для женщин старше 45 лет риск родить больного ребенка — 0,7 %. Цитогенетически синдром представлен трисомией, реже встречаются мозаичные формы и, как исключение, — транслокационные. Минимальные диагностические признаки: сниженный вес при рождении в среднем 2100 г), аномалии мозгового и лицевого черепа (ступенеобразное западение лобных костей в области родничка, нижняя челюсть и отверстие рта маленькие, глазные щели узкие и короткие, ушные раковины деформированы), «стопа-качалка», пороки сердца и крупных сосудов. Продолжительность жизни — 60 % детей умирают до 3 месяцев.

Синдром Дауна (47, ХХ, 21+; 47, ХY, 21+) — самая частая форма хромосомной патологии — 1:750. Такие дети чаще рождаются у матерей

70