Физические канцерогенные факторы

К ним относятся, главным образом, радиационное и ультрафиолетовое излучения

5. Патогенез опухолевого роста

Несмотря на большое число канцерогенных агентов и разнообразие клинических форм опухолей очевидно, что на уровне клетки происходит общее закономерное изменение — трансформация нормальной генетической программы в программу формирования опухолевого атипизма. В основе опухолевой трансформации лежат стойкие изменения ДНК.

Канцерогенез – длительный процесс накопления генетических повреждений. Латентный период – время от начальных изменений в клетке до первых клинических проявлений – может длиться от 10 до 20 лет. О. имеет клональное происхождение, т.е. каждый первичный опухолевый очаг состоит из клона клеток, потомков одной материнской трансформированной клетки, унаследовавших ее главное свойство – нерегулируемое размножение.

Возникновение опухоли – это многостадийный процесс, включающий 3 этапа (стадии):

Ι этап - инициация (трансформация) - приобретение исходно нормальной клеткой способности беспредельно размножаться.

Вызвать превращение нормальной клетки в О. способны мутации трех основные групп генов – онкогенов, антионкогенов и генов апоптоза.

Онкогены – это гены, мутации которых вызывают преобразование нормальной клетки в О. Предшественниками онкогенов являются протоонкогены – гены, которые обеспечивают в нормальных клетках физиологическую дифференцировку и пролиферацию. Онкогены обеспечивают продукцию клеткой онкобелков – белков с измененной структурой, которые действуют на клетку как факторы роста, или повышают чувствительность клетки к ростовым стимулам, т.е. усиливают пролиферацию клетки.

Антионкогены (онкосупрессоры, тумор-супрессорые гены) обладают противоположными, по сравнению с онкогенами, свойствами. Продукты антионкогенов тормозят пролиферацию клеток. Важнейшим из антионкогенов является белок p53.

* Белок р53 регистрирует различные сигналы при воздействиях на клетку (вирусная инфекция, гипоксия) и состояние её генома (активация онкогенов, повреждения ДНК). При неблагоприятной информации о состоянии клетки р53 блокирует клеточный цикл до тех пор, пока нарушения не будут устранены. В повреждённых клетках содержание р53 возрастает. Это даёт клетке шансы восстановить ДНК путём блокирования клеточного цикла. При грубых повреждениях р53 инициирует самоубийство клетки – апоптоз. Опухоли (практически в 50%) сопровождаются мутациями гена р53. При этом, несмотря на возможные нарушения генома (включая изменения в количестве хромосом), клетки не входят в апоптоз, а вступают в беспрерывный клеточный цикл. Мутации гена р53 приводят к бесконтрольному размножению клеток при раке толстой кишки, печени, лёгкого, пищевода, молочной железы, глиальных опухолях мозга, опухолях лимфоидной системы.

К третьей группе генов, также имеющих важное значение в канцерогенезе, относят гены, контролирующие программированную гибель клеток, апоптоз.

Инициированная клетка становится иммортализованной (бессмертной, от англ. immortality вечность, бессмертие). Она лишается так называемого лимита Хайфлика: строго ограниченного числа делений (в культуре клеток млекопитающих обычно около 50).

II этап — промоция, или активация опухолевых клеток. Трансформированные клетки могут длительное время находиться в ткани в неактивной форме. К факторам, тормозящим развитие О., относят иммунологический контроль, недостаточное развитие сосудистой сети в О, недостаток экзогенных или эндогенных промоторов. Дополнительное воздействие канцерогенных факторов активирует новые протоонкогены, вызывает дополнительные генные и хромосомные аберрации, обусловливает включение промоторов. Промоторы (усилители) – мобильные генетические элементы, перемещающиеся по геному клетки и способные встраиваться в его определенные участки. Вследствие этого опухолевые клетки, до этого находившиеся в латентном состоянии, начинают интенсивно размножаться, образуя первичный опухолевый узел. Главное в промоции – стимуляция клеточного деления, вследствие чего создается критическая масса инициированных клеток, что обусловливает высвобождение инициированных клеток из-под тканевого контроля и способствует мутационному процессу.

III этап – опухолевая прогрессия, или стойкие качественные изменения свойств опухоли, возникающие по мере ее роста.

О. прогрессия – это не просто увеличение О. в размерах, это качественное изменение ее части с появлением по существу новой О., обладающей ранее отсутствующими свойствами, что может быть связано с отбором клеточных клонов, а также с мутацией О. клеток. Прогрессия О. осуществляется посредством отбора клеточных популяций с их непрерывным развитием в направлении все большей автономии, деструктивного роста, инвазивности, способности к образованию метастазов и поразительной приспособляемости к меняющимся условиям существования.

Опухолевая прогрессия — генетически закрепленное, наследуемое опухолевой клеткой и необратимое изменение одного или нескольких свойств клетки.

В целом процесс опухолевой прогрессии, способствуя высокой приспособляемости новообразований, создаёт условия для нарастания степени их атипизма и, следовательно — их злокачественности.