Вопрос 5. Общая схема гуморальной регуляции метаболизма

Вопрос 6. Механизмы действия гормонов

Механизм – мембранный или цитозольный(в зависимости от локализации рецептора)

Мембранный механизм

1. Механизм, связанный с работой рецепторов, обладающих ферментативной активностью. При взаимодействии лиганда с рецептором активируется внутриклеточная домен рецептора, имеющий каталитическую (тирозинкиназную, или тирозинфосфатазную, или гуанилатциклазную) активность. По этому механизму действуют СТГ, инсулин, пролактин, ростовые факторы и цитокины.

2. Механизм, связанный с каналообразующими рецепторами. Присоединение лиганда к рецептору вызывает открытие ионного канала на мембране. Таким образом действуют нейромедиаторы – ацетилхолин (Na+-каналы), глицин и ГАМК (Cl¯-каналы), серотонин (Na+- и K+-каналы), глутамат (каналы для Na+, Ca+ и K+), вторичный мессенджер инозитолтрифосфат (Ca+-каналы).

3. Механизм, связанный с рецепторами, связанными с G-белками. Передача сигнала от гормона происходит при посредстве особого G-белка. G-белок влияет на ферменты, образующие вторичные мессенджеры (посредники), которые уже передают сигнал на внутриклеточные белки. К третьему виду относятся аденилатциклазный, гуанилатциклазный и кальций-фосфолипидный механизмы. По данному механизму действуют большинство белковых и пептидных гормонов, некоторые медиаторы (серотонин, гистамин).

А денилатциклазный механизм

По аденилатциклазному механизму действуют гормоны гипофиза (ТТГ, ЛГ, МСГ, ФСГ. АКТГ), кальцитонин, соматостатин, глюкагон, паратгормон, адреналин (через α2- и β-адренорецепторы), вазопрессин (через V2-рецепторы). 1. Взаимодействие лиганда с рецептором приводит к изменению конформации последнего. 2. Это изменение передается на G-белок, который состоит из трех субъединиц (,  и ), -субъединица связана с ГДФ. В составе G-белков α-субъединицы бывают двух типов по отношению к ферменту: активирующие αs и ингибирующие αi. 3. В результате взаимодействия с рецептором β- и -субъединицы отщепляются, одновременно в αS-субъединице ГДФ заменяется на ГТФ. 4. Активированная таким образом αS-субъединица стимулирует аденилатциклазу, которая начинает синтез цАМФ. 5. Активность αS-субъединицы сохраняется до тех пор, пока ее ГТФ-азный центр не гидролизует ГТФ до ГДФ. После этого происходит быстрая ресборка G-белка, все возвращается в исходное состояние. 6. цАМФ – вторичный мессенджер – в свою очередь связывается с регуляторными субъединицами протеинкиназы А (R) и вызывает их диссоциацию от каталитических. В результате каталитические субъединицы (C) становятся активными. 7. Активная протеинкиназа А фосфорилирует белки и ряд ферментов, среди которых киназа фосфорилазы гликогена, гормон-чувствительная липаза, транскрипционный фактор CREB

К альций-фосфолипидный механизм По этому механизму действуют вазопрессин (че рез V1-рецепторы), адреналин (через α1-адренорецепторы), ангиотензин II. Принцип работы этого механизма совпадает с предыдущим, но вместо аденилатциклазы мишеневым ферментом для α-субъединицы служит фосфолипаза С: 1. Взаимодействие лиганда с рецептором приводит к изменению конформации последнего. 2. Это изменение передается на G-белок, который состоит из трех субъединиц (,  и ), -субъединица связана с ГДФ. 3. В результате взаимодействия с рецептором β- и -субъединицы отщепляются, одновременно в α p-субъединице ГДФ заменяется на ГТФ. 4. Активированная таким образом αp-субъединица стимулирует фосфолипазу С, которая гидролизует фосфатидилинозитолдифосфат (ФИФ2) вторичных мессенджеров диацилглицерола (ДАГ) и инозитолтрифосфата (ИФ3). 5. Активность α p-субъединицы сохраняется до тех пор, пока ее ГТФ-азный центр не гидролизует ГТФ до ГДФ. После этого происходит быстрая ресборка G-белка, все возвращается в исходное состояние. 6. ИФ3 – вторичный мессенджер – в свою очередь открывает кальциевые каналы в эндоплазматическом ретикулуме, что вызывает увеличение концентрации ионов Cа2+ в цитоплазме и активацию определенных кальций-связывающих белков, меняя их активность (например, кальмодулина). 7. Диацилглицерол является активатором протеинкиназы С, которая в присутсвии ионов Ca2+ фосфорилирует свои белковые субстраты. Протеинкиназа С в основном участвует в процессах клеточной пролиферации. Кроме этого, диацилглицерол имеет и другую сигнальную функцию: он может распадаться на 1-моноацилглицерол и полиеновую кислоту (чаще арахидоновую), из которой образуются эйкозаноиды.

Г уанилатциклазный механизм Данный механизм передачи сигнала в общих чертах схож с аденилатциклазным: после появления какой-либо сигнальной молекулы сигнал воспринимается ферментом гуанилатциклазой и далее передается при помощи вторичного мессенджера цГМФ. Последний воздействует на протеинкиназу G, которая фосфорилирует определенные белки, чем изменяет активность клетки. Гуанилатциклаза присутствует во многих органах (сердце, сетчатка глаза, легкие, почки, надпочечники, эндотелий кишечника) и активно участвует в регуляции внутриклеточного метаболизма. В отличие от аденилатциклазы, этот фермент имеет четыре разновидности, три из которых связаны с мембраной, четвертый – цитозольный. Соотношения этих двух форм фермента в различных тканях разные. Мембраносвязанные формы гуанилатциклазы работают как рецепторы, обладающие каталитической активностью. Их лигандами являются предсердный (ANP) и мозговой (BNP) натрийуретические пептиды. Действие этих пептидов на гладкие мышцы сосудов вызывает их расслабление и снижение артериального давления, в канальцах почек – подавляет реабсорбцию ионов Na+. Цитозольная (растворимая) форма фермента взаимодействует в цитозоле с другими сигнальными молекулами – оксид азота, пероксинитрит, супероксид-анион-радикал, которые связываются с гемом активного центра фермента и изменяют его активность. Эти лиганды выступают как вазодилататоры, ингибиторы агрегации тромбоцитов, противовоспалительные агенты.

Цитозольный механизм Гидрофобные молекулы тиреоидных и стероидных гормонов попадают в клетки путем простой диффузии и прочно связываются с рецепторами, расположенными в цитоплазме. Комплекс гормон-рецептор в некоторых случаях дополнительно модифицируется и активируется. Далее он проникает в ядро, где может связываться с ядерным рецептором. В результате гормон приобретает сродство к ДНК. Связываясь с гормон-чувствительным элементом в ДНК, гормон влияет на транскрипцию определенных генов и изменяет концентрацию РНК в клетке и, соответственно, количество определенных белков в клетке.