66. Нежелательные побочные реакции на резервные птп и их профилактика.

Этионамид (Региницид, Этид)

Нежелательные реакции:

• ЖКТ - анорексия, интенсивная саливация, металлический вкус во рту, тошнота, отрыжка с тухлым запахом, рвота, боли в животе, диарея. Часто являются причиной плохой комплаентности и преждевременной отмены препарата. Меры профилактики: постепенное повышение дозы, прием во время еды, прием на ночь, назначение антацидов.

• Гепатотоксичность, вплоть до развития гепатита, хотя желтуха отмечается редко. Факторы риска: предшествующие заболевания печени, сочетание с рифампицином.

• Нейротоксичность - головная боль, головокружение, астения, психические расстройства, тремор, периферические нейропатии, неврит зрительного нерва. Меры профилактики: назначение пиридоксина.

Протионамид (Проницид)

По всем параметрам (включая режим дозирования) практически аналогичен этионамиду. Несколько лучше переносится.

У M.tuberculosis отмечается перекрестная резистентность к обоим препаратам.

Циклосерин

Нежелательные реакции:

• Нейротоксичность (у 30% пациентов) - наиболее тяжелыми являются психические расстройства, проявляющиеся в одних случаях заторможенностью, дезориентацией, депрессией с суицидальными попытками, в других - раздражительностью, агрессивностью, галлюцинациями. Могут также отмечаться головокружение, головная боль, сонливость, речевые расстройства, тремор, судороги, парестезии, гиперрефлексия, периферические нейропатии. Меры профилактики: не применять в дозе более 1,0 г/сут, мониторинг концентрации циклосерина в крови, применение пиридоксина. Меры помощи: при судорожном синдроме - диазепам.

• Диспептические и диспепсические явления.

Капреомицин (Капастат)

Нежелательные реакции:

• Нефротоксичность.

• Ототоксичность (кохлеатоксичность и вестибулотоксичность).

• Нервно-мышечная блокада.

• Местные - боль, кровотечения, инфильтраты, стерильные абсцессы.

Рифабутин (Микобутин)

Нежелательные реакции:

• Диспептические явления (тошнота, рвота, боли в эпигастрии), диарея.

• Гепатотоксичность (гипербилирубинемия, желтуха).

• Гематотоксичность: тромбоцитопения, гемолитическая анемия.

• Гриппоподобный синдром.

• Увеит (особенно при сочетании с кларитромицином или кетоконазолом).

• Отмечается красно-коричневое окрашивание мочи, слюны, слез, мокроты, пота.

Парааминосалициловая кислота (ПАСК)

Нежелательные реакции:

• ЖКТ - частое развитие болей в животе, тошноты, рвоты, что значительно снижает комплаентность.

• Угнетение функции щитовидной железы вплоть до развития микседемы, вследствие нарушения усвоения йода железой.

• Мононуклеозоподобный синдром - лимфаденопатия, сыпь, лихорадка, увеличение печени и селезенки.

• Гепатотоксичность, вплоть до развития гепатита.

Тиоацетазон

Нежелательные реакции:

• Диспептические и диспепсические явления.

• Кожные - сыпь, мультиформная эритема, синдром Стивенса - Джонсона, синдром Лайелла (риск возрастает у пациентов с ВИЧ-инфекцией).

• Гематотоксичность - лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия.

• Гепатотоксичность.

67)ОСНОВНЫЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ В ЛЕЧЕНИИ ТУБЕРКУЛЕЗА.

ЦЕЛЬ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ:

– ликвидация клинических признаков туберкулеза и стойкое заживление туберкулезных изменений с восстановлением трудоспособности и социального статуса больных.

КРИТЕРИИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ:

• Исчезновение клинических и лабораторных признаков туберкулезного воспаления.

• Стойкое прекращение бактериовыделения, подтвержденное микроскопическими и бактериологическими исследованиями.

• Регрессия рентгенологических проявлений туберкулеза (очаговых, инфильтративных, деструктивных).

Восстановление функциональных возможностей и трудоспособности

Комплекс лечебных

мер включает:

• гигиенический и диетический режим;

• химиотерапию;

• патогенетическое лечение;

• коллапсотерапию;

• хирургическое лечение

ХИМИОТЕРАПИЯ – этиотропное (специфическое) лечение больных, направленное на уничтожение микобактериальной популяции (бактерицидный эффект) или подавления ею размножения (бактериостатический эффект).

Оценка эффективности химиотерапии всегда осуществлялась с клинических позиций.

ПРИНЦИПЫ ХИМИОТЕРАПИИ:

• Использование научно обоснованных и разрешенных в России противотуберкулезных препаратов (ПТП).

• Комплексность (одновременно не менее 4 ПТП).

• Непрерывность.

• Адекватная длительность терапии.

• Контроль химиотерапии.

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА КЛИНИЧЕСКУЮ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПТП:

• Численность микобактериальной популяции.

• Чувствительность микобактериальной популяции к применяемым лекарствам.

• Концентрация препарата.

• Степень проникновения лекарственного вещества в участки поражения и активность в них.

• Способность препаратов действовать на вне- и внутриклеточные (фагоцитированные) МБТ.

ПОПУЛЯЦИИ МБТ В ОЧАГЕ АКТИВНОГО СПЕЦИФИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ:

• По локализации (внеклеточно расположенные и внутриклеточно расположенные).

• По лекарственной устойчивости.

• По активности метаболизма (выше у внеклеточно расположенные, ниже у внутриклеточно расположенных, минимальна у персистирующих форм).

ДВЕ ФАЗЫ ХИМИОТЕРАПИИ:

• НАЧАЛЬНАЯ, ИЛИ ИНТЕНСИВНАЯ, фаза лечения направлена на подавление быстрого размножения и активного метаболизма микобактериальной популяции.

Целями этого периода лечения являются также уменьшения количества лекарственно-устойчивых мутантов и предотвращение развития вторичной лекарственной устойчивости. Для лечения туберкулеза в интенсивной фазе применяют 5 основных ПТП: изониазид (бактерицидный эффект), рифампицин (бактерицидный эффект), пиразинамид, этамбутол или стрептомицин в течение 2 – 3 месяцев.

• ФАЗА ПРОДОЛЖЕНИЯ ЛЕЧЕНИЯ направлена на воздействие на оставшуюся, медленно размножающуюся микобактериальную популяцию. Возбудитель находится в основном внутриклеточно в виде персистирующих форм. На этом этапе главными задачами являются предупреждение активного размножения оставшихся бактерий, а также стимуляция репаративных процессов в легких.

РЕЖИМЫ ПРИЕМА ПТП:

• Оптимальный режим приема ПТП – суточную дозу ПТП вводят за раз.

• В случае появления побочных приемов суточная доза ПТП может быть разделена на 2 приема. В такой ситуации интервалы между приемами должны быть минимальными.

• Можно использовать дробное введение суточной дозы препарата или прерывистый (интермиттирующий) прием полной дозы (3 раза в неделю), можно увеличить интервал между приемом различных препаратов, изменить способ введения препарата.

СПОСОБЫ ВВЕДЕНИЯ ПТП:

• Внутрь.

• Внутримышечно.

• Внутривенно (капельно или струйно).

• Эндобронхиальные вливания.

• Ингаляции аэрозолей.

• Ректальное введений (клизмы, свечи).

КЛАССИФИКАЦИЯ ПТП (ВОЗ, 1998)

ПРЕПАРАТЫ 1-ГО РЯДА (ОСНОВНЫЕ):

• Изониазид (H)

• Рифампицин (R)

• Пиразинамид (Z)

• Этамбутол (E)

Стрептомицин (S)

ПРЕПАРАТЫ 2-ГО РЯДА (РЕЗЕРВНЫЕ):

• Канамицин (амикацин) (K)

• Этионамид (протионамид) (Et, Pt)

• Циклосерин (Cs)

• Капреомицин (Cap)

• Аминосалициловая кислота

• Фтирхинолоны (Fg)

ПРЕПАРАТЫ 3-ГО РЯДА:

• Кларитромицин

• Амоксициллин+клавулановая кислота

• Клофазимин

• Линезолид

Комбинированные ПТП – относят двух-, трех-, четырех- и пятикомпонентные лекарственные формы с фиксированными дозами отдельных веществ. Применяются как при остром процессе, так и в фазе долечивания.

Изониазид — ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу и останав-

ливает синтез миколевых кислот, являющихся важнейшим структурным

компонентом клеточной стенки МБТ.

Изониазид бактерицидно действует на быстро и медленно размно-

жающиеся МБТ, расположенные вне- и внутриклеточно. В МБТ его кон-

центрация в 50 раз выше, чем в окружающей среде. Изониазид проника-

ет во все физиологические жидкости — цереброспинальную (СМЖ),

плевральную, асцитическую. В печени ацетилируется, выводится с жел-

чью. Около 30% дозы экскретируется с мочой.

Показанием для назначения изониазида в комбинации с другими

основными препаратами является впервые выявленный туберкулез. Изо-

ниазид также применяется для первичной и вторичной химиопрофилак-

тики инфицированных лиц и лиц, контактных по туберкулезу.

Противопоказаниями для назначения изониазида служат индивиду-

альная непереносимость, эпилепсия, склонность к судорожным припад-

кам, полиомиелит в анамнезе, ранее возникавшие токсические гепати-

ты во время приема изониазида, острая печеночная недостаточность

любой этиологии, выраженный атеросклероз. Изониазид в дозах более

10 мг/кг противопоказан при беременности, ИБС, гипертонической бо-

лезни II и III стадии, легочно-сердечной недостаточности III степени,

бронхиальной астме, псориазе и экземе в стадии обострения, ХПН, ост-

ром гепатите и циррозе печени.

При лечении изониазидом необходим регулярный биохимический

контроль функции печени с определением активности трансаминаз сы-

воротки крови.

Внутрь изонизид принимается больными ежедневно однократно в

суточной дозе 5 мг/кг массы тела; в интермиттирующем режиме (через

день) в дозе 10 мг/кг массы тела, но не более 750 мг/сут.

При внутримышечном и при внутривенном введении используют 10%

раствор изониазида и через 30 мин внутримышечно вводят 2 мл пири-

доксина.

Изониазид также используют в виде ингаляций, эндолюмбально,внутриплеврально, внутрикавернозно, внутрибрюшинно. Выпускают в

таблетках по 0,3 г и в ампулах по 5 мл 10% раствора.

Преимущества изониазида состоят в том, что этот препарат

обладает очень мощным бактерицидным эффектом. Относительно

редко вызывает побочные реакции. Сравнительно дешевый. В связи

с высокой эффективностью его терапевтическая доза небольшая.

Отсутствует перекрестная устойчивость к другим препаратам.

Периферическая нейропатия — основное побочное явление при

назначении изониазида (ощущение покалывания и нечувствитель-

ности в области верхних и нижних конечностей). Побочные явления

чаще всего наблюдаются среди больных с недостаточным питанием

или при приеме больших доз. Побочные явления можно купировать

назначением 100-200 мг пиридоксина ежедневно или предупредить

назначением 10 мг пиридоксина ежедневно с самого начала лечения

изониазидом. Большие дозы изониазида (режим 2 раза в нед) следует

сочетать с назначением пиридоксина.

Изониазид взаимодействует с препаратами, применяемыми при

эпилепсии (противосудорожными), в связи с чем дозировки таких

препаратов должны быть уменьшены во время химиотерапии.

Другие препараты, являющиеся производными или аналогами

изоникотиновой кислоты. Метазид (metazidum) — доза 20 мг/кг и

фтивазид (phthivazidum) — доза 30-40 мг/кг в сут в таблетках по

0,5 г. Салюзид растворимый (saluzidum solubile), 5%-ный, вводится

в/м, в/в, внутрилюмбально, эндобронхиально.

Феназид представляет собой хелатный комплекс двухвалентного железа

и изониазида. Благодаря блокаде хелатного центра молекулой железа,

феназид обладает меньшей токсичностью по сравнению с изониазидом.

В отличие от изониазида, основным путем метаболизма феназида явля-

ется окисление.

Показанием для назначения феназида в комбинации с другими ос-

новными препаратами является впервые выявленный туберкулез легких,

при этом феназид может использоваться как альтернативный препарат

при непереносимости изониазида.

Феназид применяют также для первичной и вторичной химиопро-

филактики инфицированных лиц и лиц, контактных по туберкулезу без

сочетания с другими препаратами.

Суточная доза феназида при приеме внутрь составляет 3,5 мг/кг мас-

сы тела больного, но не более 0,5 г. Выпускают в таблетках по 0,25 г.

Фтивазид — аналог изониазида. По сравнению с изониазидом медлен-

нее всасывается из желудочно-кишечного тракта; при его применении

создается несколько меньшая концентрация гидразида изоникотиновой

кислоты в крови.

Применяют при впервые выявленном туберкулезе легких внутрь в

комбинации с другими основными препаратами, в том числе при непе-

реносимости изониазида как альтернативный препарат. Используют так-

же для первичной и вторичной химиопрофилактики.

Суточная доза фтивазида составляет 15 мг/кг массы тела, но не более

1,5 г/сут. Выпускается в таблетках по 0,5 г.

Метазид — аналог изониазида; при его применении создается несколь-

ко меньшая концентрация гидразида изоникотиновой кислоты в крови.

Применяют при впервые выявленном туберкулезе легких внутрь в

комбинации с другими основными препаратами и при непереносимос-

ти изониазида как альтернативный препарат, а также для первичной и

вторичной химиопрофилактики.

Суточная доза метазида составляет 15 мг/кг массы тела. Выпускают в

таблетках по 0,5 г.

Рифампицин — полусинтетический антибиотик широкого спектра дей-

ствия, получен из Streptomyces meditirranei. Подавляет активность

ДНК-зависимой РНК-полимеразы (полимераза РНК) в чувствитель-

ной к нему бактерии, но не подавляет активность фермента у мле-

копитающих.

Рифампицин особенно эффективен в отношении быстро размножа-

ющихся расположенных внеклеточно МБТ, но действует и на внутри-

клеточные возбудители. В очагах поражения рифампицин создает кон-

центрацию, почти в 100 раз превышающую минимально ингибирующую

для МБТ. Препарат хорошо всасывается и распределяется, проникает в

клетки, проходит через ГЭБ; метаболизируется в печени. Выделяется с

желчью и мочой, частично со слюной и слезной жидкостью. Рифампи-

цин обладает высокой гепатотоксичностью и является мощным индук-

тором цитохрома Р-450.

Показанием для назначения рифампицина в комбинации с другими

основными препаратами является впервые выявленный туберкулез. Не

следует назначать рифампицин при лечении других инфекций.

Противопоказаниями для назначения рифампицина является недав-

но перенесенный (менее 1 г) инфекционный гепатит, кормление гру-

дью, выраженные нарушения функции почек, повышенная чувствитель-

ность к рифамицинам, 1 и конец III триместра беременности.

При лечении рифампицином необходим регулярный биохимический

контроль функции печени с определением активности трансаминаз сы-

воротки крови и исследованием обмена желчных пигментов.

Суточная доза рифампицина составляет 10 мг/кг массы тела боль-

ного. Внутрь рифампицин назначают ежедневно или в интермиттиру-

ющем режиме (через день) однократно в суточной дозе 10 мг/кг массы

тела больного.

При внутривенном введении используют раствор рифампицина. Вы-

пускают в капсулах по 0,15 г и ампулах по 0,15 г.

Следующие побочные эффекты (синдромы) могут возникать глав-

ным образом у больных, получающих интермиттирующее лечение:

1. «Гриппозный» синдром: озноб, недомогание, головная боль и

боль в костях.

2. Тромбоцитопения, пурпура, снижение концентраций тром-

боцитов и геморрагии. В данной ситуации необходимо немедленно

приостановить лечение.

3. Респираторный и шоковый синдромы: одышка, хрипы в легких,

падение кровяного давления, коллапс.

4. Острая гемолитическая анемия и почечная недостаточность.

5. Абдоминальный синдром.

6. Анафилактический шок.

Рифампицин нельзя назначать повторно, если ранее имели место

шоковый синдром, острая гемолитическая анемия или острая почеч-

ная недостаточность.

Рифабутин — производное рифампицина (полусинтетический анти-

биотик широкого спектра). Препарат ингибирует ДНК-зависимую

РНК-полимеразу, чувствительных к нему возбудителей, не влияя на

соответствующий фермент млекопитающих. Рифабутин оказывает бак-

терицидное действие не только на МБТ, но и на М. avium complex,

М. leprae, а также отдельные штаммы атипичных микобактерий (М. кап-

sasii, M. fortuinum, M. gordone, M. haemophilum).

Показанием для назначения рифабутина в комбинации с другими ос-

новными препаратами является впервые выявленный туберкулез, в том

числе при непереносимости рифампицина как альтернативный препарат.

Показаниями являются также микобактериозы у ВИЧ-инфицированных

больных для предупреждения генерализации инфекции, вызванной

М. avium complex.

Суточная доза рифабутина составляет 5 мг/кг массы тела больного.

Рифабутин назначают внутрь однократно ежедневно или в интермит-

тирующем режиме (через день). Выпускается в капсулах по 0,15 г.

Пиразинамид — синтетический пиразин, аналог никотинами-

да. Является бактерицидным препаратом первого ряда и одним H:I

основных компонентов стандартных схем лечения туберкулеза и

течение первых 2 мес.

Фармакологические свойства. Точный механизм действия пира

зинамида неизвестен. Препарат транспортируется или проникает ннаружную мембрану МБТ. Пиразинамид особенно активен против

внеклеточных и внутриклеточных популяций МБТ, а также в отно-

шении МБТ, находящихся внутри макрофагов.

Пиразинамид хорошо абсорбируется после приема внутрь и легко

проникает во все жидкости и ткани организма. Поскольку концен-

трации пиразинамида в цереброспинальной жидкости и в плазме

равны, назначение пиразинамида особенно эффективно при лечении

туберкулезного менингита. Препарат метаболизируется в печени в

активный метаболит — пиразиноевую кислоту, которая в основном

выводится почками.

Назначение и дозировка. Пиразинамид назначается внутрь, одно-

кратно. Каждая таблетка содержит 400 или 500 мг пиразинамида.

Доза: взрослым внутрь 1,5-2 г в сут (25-30 мг/кг в сут).

Побочные эффекты. Наиболее часто при применении пирази-

намида наблюдается гепатотоксичность. Поскольку пиразиноевая

кислота ингибирует экскрецию мочевой кислоты, может возникать

преходящая гиперурекимия. Возможна преходящая артралгия —

в зависимости от уровня мочевой кислоты в плазме крови, обычно

исчезающая в течение нескольких недель лечения. Пиразинамид не

вызывает подагру у больных, не имеющих к ней генетической пред-

расположенности.

Этамбутол активен только в отношении размножающихся МБТ, распо-

ложенных вне- и внутриклеточно; оказывает бактериостатическое дей-

ствие, тормозит развитие устойчивости к другим препаратам.

Механизм действия этамбутола связан с быстрым проникновением

внутрь клетки, где нарушает липидный обмен и синтез РНК; связы-

ваются ионы магния и меди и нарушается структура рибосом и син-

тез белка

Показанием для назначения этамбутола в комбинации с другими ос-

новными препаратами является впервые выявленный туберкулез.

Противопоказаниями являются неврит зрительного нерва, катарак-

та, диабетическая ретинопатия, воспалительные заболевания глаз, бе-

ременность и повышенная чувствительность к нему.

Перед назначением этамбутола обязательно проверяют остроту зре-

ния, поля зрения и цветоощущение с последующим их контролем один

раз в месяц. При нарушениях зрения препарат отменяют, так как он вы-

зывает дозозависимый ретробульбарный неврит зрительного нерва. Эти

явления обратимы: после отмены этамбутола зрительные функции вос-

станавливаются обычно в течение 2—8 над (в единичных случаях проис-

ходят необратимые изменения; особенно долго восстанавливается цве-

товое зрение).

Этамбутол назначают внутрь ежедневно однократно в суточной дозе

15 мг/кг массы тела больного и в интермиттирующем режиме (через день)

в дозе 30 мг/кг массы тела. Выпускают в таблетках по 0,4 г.

Стрептомицин — антибиотик широкого спектра действия, проду-

цируется Streptomyces griseus, принадлежит к семейству аминогли-

козидов, является бактерицидным в отношении широкого спектра

грамположительных и грамотрицательных бактерий.

Фармакологические свойства. Стрептомицин подавляет синтез

белка бактерий. МВТ быстро становятся устойчивыми к стрептоми-

цину, если препарат используется как монотерапия. Однако когда

стрептомицин назначается в комбинации с другими противотубер-

кулезными препаратами (изониазид, рифампицин), то становится

бактерицидным и предотвращает появление резистентных МВТ.

Стрептомицин в основном активен в отношении популяций МВТ,

содержащихся в полостях распада, где рН низкий

Стрептомицин не всасывается из кишечника, в связи с этим

он вводится внутримышечно. После введения препарат прони-

кает в большинство тканей организма. Концентрация его очень

низка в нормальной ЦСЖ (цереброспинальной жидкости), но при

менингите — относительно выше. Стрептомицин проникает через

плаценту. Поскольку он почти полностью выводится из организ-

ма через почки, дозировку препарата необходимо уменьшать для

больных со сниженной функцией почек и в старших возрастных

группах.

Способ применения и дозы. Стрептомицин для внутримышечно-

го введения выпускается в виде порошка, содержащегося во флако-

нах. Для приготовления раствора во флакон добавляют дистилли-

рованную воду. Раствор следует приготавливать непосредственно

перед введением. Необходимо контролировать, чтобы место еже-

дневной инъекции стрептомицина менялось при каждом введении.

Ежедневные в/м введения в один и тот же участок очень болезненны.

Поскольку инъекции стрептомицина болезненны, детям его назнача-

ют только при большой необходимости.

Дозировка стрептомицина. Ежедневно для взрослых.

В возрасте до 40 лет:

масса тела до 50 кг — 0,75 г в одной дозе;

свыше 50 кг— 1,0 г.

С 40-60 лет: 0,75 г.

Старше 60 лет: 0,5 г.

Для детей: 10 мг/кг, не превышая 0,75 г.

Интермиттирующий режим.

Взрослые:

масса тела до 50 кг — 0,75 г;

масса тела свыше 50 кг — 1,0 г.

Дети — 15 мг/кг, но не более 0,75 г.

Основные побочные реакции: кожная гиперчувствительность

и ототоксичность (повреждение восьмого краниального нерва). Ил

других побочных эффектов практическое значение имеют: ангионев-

ротический отек, эозинофилия, сывороточная болезнь. Реже возни-

кают гемолитическая анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Кожные реакции — сыпи и лихорадка обычно возникают на

2-3 нед применения стрептомицина.

Появление головокружений свидетельствует о повреждении вес-

тибулярного и слухового аппаратов. Явления начинаются внезапно,

в острой форме могут сопровождаться рвотой. Неустойчивое равно-

весие заметнее в темноте. При осмотре глаз можно выявить нистагм.

Если появились симптомы повреждения вестибулярного и слухо-

вого аппаратов, лечение стрептомицином должно быть немедленно

остановлено. Повреждение нерва может не восстановиться, если при

появлении побочных реакций препарат не отменить. Побочные реак-

ции исчезают в течение нескольких недель после отмены препарата.

Глухота наступает чрезвычайно редко.

Анафилактическая реакция: введение стрептомицина может

сопровождаться ощущением покалывания вокруг рта, парастезией,

тошнотой и иногда анафилактическим шоком.

Не следует назначать стрептомицин при беременности, потому

что препарат может стать причиной глухоты у ребенка.