Фармакология (Пособие для резидентуры)

144

Таблица 5.14. Сердечно-сосудистые эффекты адреномиметиков.

Примечание: *- малые дозы снижают, большие дозы – увеличивают

Действие на другие системы и органы. Стимуляция или блокада α- и β-адренорецепторов будет вызывать развитие эффектов практически во всех системах и органах.

Активация β2-адренорецепторов в гладких мышцах бронхов ведет к бронходилатации, что используется в лечении бронхиальной астмы.

В глазу радиальная мышца радужки содержит α1-адренорецепторы, стимуляция которых вызывает мидриаз. Блокада β-адренорецепторов снижает продукцию водянистой влаги глаза и используется при лечении открытоугольной глаукомы.

В мочеполовых органах в основании мочевого пузыря, сфинктере уретры и в предстательной железе содержатся α1А-адренорецепторы, которые вызывают сокращение и способствуют задержке мочеиспускания. Вследствие этого α1A-адреноблокаторы используются при лечении симптомов обструкции мочеиспускательных путей. Активация α-адренорецепторов в семявыводящих протоках, семенных везикулах и предстательной железе играет роль в нормальном семяизвержении и эректильной функции (табл. 5.15).

Слюнные железы содержат α- и β-адренорецепторы, которые регулируют секрецию амилазы и воды. Тем не менее, центрально действующие адреномиметики вызывают сухость во рту.

Адреномиметики оказывают значительное влияние на метаболизм. Активация β3-адренорецеп- торов в жировых клетках приводит к усилению липолиза. В жировой ткани также содержатся α2-адренорецепторы, которые ингибируют липолиз за счет уменьшения внутриклеточного цАМФ.

145

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Адреномиметики усиливают гликогенолиз в печени, что приводит к увеличению выброса глюкозы в кровь. В высокой концентрации катехоламины вызывают метаболический ацидоз. Активация β2-адре- норецепторов эндогенным эпинефрином или симпатомиметиками способствует переходу К+ в клетки, что приводит к снижению внеклеточного К+. Это может привести к падению концентрации К+ в плазме во время стресса или защитить от повышения уровня К+ в плазме во время тренировки. β2- и α2-адренорецепторы островков поджелудочной железы увеличивают и уменьшают секрецию инсулина, соответственно.

Таблица 5.15. Влияние адренергической системы на функции эффекторных органов /8/.

146

Катехоламины являются важными эндогенными регуляторами выделение гормонов некоторых желез. Так, секреция ренина стимулируется β1- и ингибируется α2-адренорецепторами, т.е. антагонисты β-адренорецепторов могут снизить артериальное давление у пациентов с гипертонией за счет снижения содержания ренина в плазме. Адренорецепторы также модулируют секрецию паратиреоидного гормона, кальцитонина, тироксина и гастрина. В высоких концентрациях эпинефрин вызывает лейкоцитоз.

Действие адреномиметиков на центральную нервную систему зависит от их способности преодолевать ЭБ. Катехоламины почти полностью задерживаются этим барьером, эффекты отмечаются только при массивных инфузиях и проявляются как чувство нервозности и паническое состояние. Кроме того, β-адреномиметики вызывают такие периферические эффекты, как тахикардия и тремор, похожие на соматические проявления тревоги. И наоборот, «некатехоламины» (например, амфетамины) легко попадают в ЦНС и оказывают различные эффекты на нервную систему. Возможна незначительная психостимуляция с улучшением внимания при монотонной работе, повышение настроения, бессонница, эйфория, анорексия, психотическое поведение. Возможно эти эффекты не связаны с α- и β-стимуляцией, а скорее всего вызваны усилением дофаминозависимых процессов в ЦНС.

147

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

5.2.2.1. Адреномиметики

К этой группе относятся селективные и неселективные α- и β-адреномиметики, а также непрямые адреномиметики – симпатомиметики.

- и -Адреномиметики

сопровождается поступлением в органы субстратов окисленияЦ, повышает потребность в кислороде. При подкожном введении эпинефрина в малых концентрациях возникает эффект «гусиной кожи» (спазм пиломоторов).

Представителями этой группы являются эпинефрин гидрохлорид и норэпинефрин гидротартрат.

Эпинефрин. В медицинской практике используют в виде растворов эпинефрина гидрохлори-

да или эпинефрина гидротартрата. В малых дозах (1–10 мкг) активирует преимущественно β-

адренорецепторы, в больших дозах активирует α- и β-адренорецепторы. Наиболее чувствительны к эпинефрину β2-адренорецепторы.

Гормон мозгового слоя надпочечников эпинефрин называют гормоном тревоги, стресса, так как он мобилизует вегетативные функции в экстремальных условиях («сражаться или убегать»): возбуждает НС (включая дыхательный центр), расширяет бронхи, повышает минутный объем крови, увеличивает кровоток в коронарных сосудах, сосудах ске-

летных мышц, вызывает централизациюЭкровообращения, стимулирует гликогенолиз, глюконеогенез и липолиз, что

Действие на центральную нервную систему. Так как молекула эпинефрина полярна и плохо проникает через ГЭБ, он мало влияет на функции головного мозга. При этом эпинефрин проникает в продолговатый мозг и гипоталамус, тонизирует дыхательный центр, активирует центр теплопродук-

ции гипоталамуса. В больших дозах вызывает головную боль, страх, беспокойство, тремор, рвоту.

Действие на сердце. пинефрин, активируя β1-адренорецепторы сердца, оказывает кардиостиму-

лирующийГэффект: повышается сила сокращений, ускоряется проведение потенциалов действия,

систола становится более энергичной и короткой. Однако, за счет барорефлекса ослабляется прямое активирующее влияние эпинефрина на β1-адренорецепторы синусного узла. Барорефлекс вызывают мощная пульсовая волна, а также спазм аорты и каротидного синуса, что приводит к раздражению барорецепторов. Барорефлекс усиливает тормозящее влияние блуждающего нерва на сердце.

В результате интенсивного окисления свободных жирных кислот (усиление липолиза при актива-

ции β3-адренорецепторов) эпинефрин повышает потребность миокарда в кислороде. Жирные кисло-

ты, так же, как и сам эпинефрин, разобщают окисление и фосфорилирование в митохондриях. Энер-

гия выделяется в виде тепла, без синтеза АТФ. При применении эпинефрина быстро истощаются функциональный и метаболический резервы сердца, повышается риск развития стенокардии и ин-

фаркта миокарда.

Эпинефрин повышает автоматизм волокон Пуркинье и миокарда желудочков и облегчает обра-

зование эктопических очагов возбуждения. Это проявляется политопными желудочковыми экстраси-

столами и даже фибрилляцией желудочков. Аритмогенное действие эпинефрина особенно выраже-

но при ишемии миокарда, артериальной гипертензии, тиреотоксикозе, отравлении сердечными гли-

козидами, галотановом наркозе (сенсибилизирует β-адренорецепторы сердца).

Следует также учитывать, что эпинефрин суживает артерии и вены, вследствие чего повышаются преднагрузка (заполнение сердца венозной кровью) и постнагрузка (работа сердца по преодолению периферического сопротивления артерий).

148

Действие на артериальное давление. При быстром внутривенном введении эпинефрина разви-

ваются четыре фазы изменения АД:

* - в этой фазе β2-адреномиметический эффект выступает на первый план, поскольку эпинефрин подвергается экстранейрональному захвату, инактивируется под влиянием МАО и КОМТ и его концентрация быстро снижается, а в малых концентрациях к эпинефрину наиболее чувствительны β2-адренорецепторы.

умеренно снижает диастолическое АД, вдвое увеличивает кровоток в скелетных мышцах. Среднее АД при этом изменяется в незначительной степени.

При его введении в терапевтических дозах мозговой кровоток мало изменяется, кровоснабжение почек снижается на 40% без значительного уменьшения скорости клубочковой фильтрации и диуреза. Кровоток перераспределяется в пользу малого круга кровообращения, так как в большом круге

возникает спазм крупных вен. Кровоснабжение легких увеличивается.

При медленном внутривенномЭили подкожном введении эпинефрин повышает систолическое и

В токсических дозах эпинефрин вызывает отек легких.

ДействиеГна гладкую мускулатуру внутренних органов. Активация адренорецепторов всех ти-

Улучшение коронарного кровотока обусловлено также повышением давления в аорте и реакцией

на возросший кислородный запрос миокарда. пинефрин, сокращая прекапиллярные сфинктеры,

пов снижает тонус и угнетает перистальтику желудка и кишечника. Стимуляция β2-адреноре- цепторов приводит к расширению бронхов, расслаблению мочевого пузыря и матки. Активация α1адренорецепторов вызывает спазм сфинктеров пищеварительного тракта и мочевого пузыря, мочеточников, сокращение капсулы селезенки. При синдроме бронхиальной обструкции эпинефрин не только расширяет бронхи, но и устраняет отек их слизистой оболочки, препятствует цАМФзависимому выделению гистамина и серотонина из тучных клеток, нейтрофилов, базофилов, лимфоцитов и альвеолярных макрофагов.

Метаболическое действие. Проявляется воздействием на гликогенолиз, глюконеогенез и липолиз. ипергликемия и глюкозурия развиваются вследствие:

усиления гликогенолиза в печени и в скелетных мышцах (стимуляция α2-и β2-адренорецепто- ров активирует фосфолипазы А и С, которые стимулируют фермент гликогенфосфорилазу);

усиления глюконеогенеза в печени и в почках (стимуляция β2-адренорецепторов);

снижения секреция инсулина (стимуляциия α 2-адренорецепторов).

Повышение концентрации свободных жирных кислот в плазме возникает за счет усиления липолиза (стимуляции β3-адренорецепторов адипоцитов).

При локальном применении возникает спазм сосудов кожи и слизистых оболочек, а также мид-

149

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

риаз в результате сокращения радиальной мышцы радужки и уменьшение внутриглазного давления.

Всвязи с этим эпинефрин добавляют к растворам местных анестетиков для пролонгирования их местного действия, снижения резорбтивных эффектов и профилактики кровотечений.

Вофтальмологической практике применяют при открытоугольной форме глаукоме (1–2% раствор эпинефрина гидрохлорида). Эпинефрин повышает проницаемость дренажной системы глаза, кратковременно тормозит фильтрацию внутриглазной жидкости. Возможно развитие гиперемии конъюнктивы, слезотечение, реже появляется темная пигментация краев век, конъюнктивы и рогови-

цы, отек желтого пятна (токсическая макулопатия). Эпинефрина дипивалат (0,05–0,1% раствор в форме глазных капель) обладает высокой липофильностьюЦ, легко проникает через роговицу, дли-

тельно действует, меньше повреждает глаз. Эпинефрин противопоказан при закрытоугольной глаукоме!

Восновном парентеральное введенный эпинефрин применяется при неотложных состояниях.Э

сах, составляетГ10–20% катехоламинов надпочечников. При феохромоцитоме (опухоль мозгового слоя надпочечников) доля норэпинефрина достигает 97%.

Вызывает брадикардию, усиливая парасимпатический барорефлекс. Увеличивает АД в 5–10 раз сильнее, чем эпинефрин, так как при инфузии норэпинефрина отсутствует заключительная IV гипотензивная фаза (отсутствие стимуляции β2-адренорецепторов).

Ухудшает кровоток в головном мозге, легких, коже, органах пищеварения, почках, скелетных мышцах, усиливает гипоксию тканей.

У больных стенокардией норэпинефрин, вызывая выраженный коронароспазм, создает опасность инфаркта миокарда.

Для норэпинефрина характерно выраженное аритмогенное действие.

Для купирования сосудистого коллапса при травмах, хирургических вмешательствах, интоксикациях вводят внутривенно капельно 2–4 мл 0,2% раствора норэпинефрина гидротартрата в 1 л 5% раствора глюкозы под контролем АД. Во избежание тромбофлебита вену после окончания инфузии промывают раствором глюкозы. При подкожном введении норэпинефрин вызывает сильный спазм сосудов, ишемию и некроз мягких тканей. Для устранения этих осложнений используют α-адрено- блокаторы (фентоламин, тропафен).

Норэпинефрин противопоказан при сосудистом коллапсе на фоне наркоза из-за опасности аритмии.

150

-Адреномиметики

В этой группе расмотренны лекарственные средства, возбуждающие 1-адренорецепторы, а также пре- и постсинаптические 2-адренорецепторы.

Фенилэфрин (Мезатон) является селективным α1-адреномиметиком. Не является произ-

водным катехоламинов, не инактивируется КОМТ, имеет более длительную продолжительность, чем катехоламины, но менее выраженное действие.

уменьшением отека конъюнктивы, слизистых оболочек верхних дыхательных путей и околоносовых пазух.

Фенилэфрин добавляют к растворам местных анестетиков, используют для осмотра глазного дна, применяют как деконгестант при конъюнктивите (глазные капли), рините, гайморите (назальные капли), ложном крупе (ингаляции с помощью ультразвукового ингалятора). Резорбтивное действие

фенилэфрина проявляется рефлекторной брадикардией, умеренным, но длительным повышением АД.

Фенилэфрин принимают внутрь, вводят подкожно и внутримышечно при различных формах артериальной гипотензии, внутривенно – при нетяжелом сосудистом коллапсе, в том числе на фоне наркоза (не вызывает аритмииЭ).

Противопоказания к применению фенилэфрина: артериальная гипертензия, атеросклероз, склонность к спазмам сосудов, тиреотоксикоз, хронические заболевания сердца. Длительное местное назначение фенилэфрина может вызывать атрофию слизистых оболочек.

Местное действие фенилэфрина характеризуетсяЦрасширением зрачков, сужением артериол и

Клонидин (Клофелин) является производным имидазолина. Препарат агонист α-адреноре-

цепторов, стимулирует периферические α1-адренорецепторы и оказывает кратковременное прессорное воздействие. В ЦНС стимулирует пресинаптические α2-адренорецепторы (в больших дозах – периферические) и I1-имидазолиновые рецепторы ядра солитарного тракта. Это уменьшает эфферентный потокГсимпатических импульсов из ЦНС и снижает высвобождение норэпинефрина из нервных окончаний (механизм отрицательной обратной связи), оказывая симпатолитическое действие. За счет этого механизма тормозится секреция эпинефрина хромаффинными клетками мозгового вещества надпочечников. Кроме того, препарат возбуждает заднее ядро блуждающего нерва, что усиливает влияние парасимпатической системы на сердце (вызывает брадикардию).

Существует 2 подтипа имидазолиновых рецепторов: I1- и I2-рецепторы. Центральные I1-имидазолиновые рецепторы расположены в ростральном вентролатеральном отделе продолговатого мозга, отвечающим за тонический и рефлекторный контроль над симпатической нервной системой. Возбуждение I1-имидазолиновых рецепторов в продолговатом мозге приводит к угнетению активности симпатической нервной системы с уменьшением высвобождения катехоламинов из окончаний симпатических нейронов. Периферические I1- и I2-рецепторы обнаружены на мембранах эпителиальных клеток почечных канальцев и хромаффинных клеток надпочечников, в окончаниях симпатических нервов, поджелудочной железе, жировой ткани, плаценте. Активация периферических I1-имидазолиновых рецепторов надпочечников приводит к уменьшению выделения эпинефрина из мозгового слоя, в почках – к уменьшению выделения ренина, снижению концентрации альдостерона и ангиотензина II, к уменьшению реабсорбции натрия и воды, в окончаниях симпатических нервов

— к ингибированию высвобождения норэпинефрина в синаптическую щель.

В связи со снижением секреции катехоламинов наступает гипотензивный эффект. При быстром внутривенном введении гипотензивному действию может предшествовать кратковременное повышение АД вследствие возбуждения сосудистых α1-адренорецепторов. В связи с этим внутривенное применение клонидина ограничено. У пожилых лиц внутривенно клонидин не применяется из-за риска возникновения инсульта или инфаркта миокарда в период гипертензивной фазы.

Клонидин вызывает также понижение внутриглазного давления, связанное с уменьшением секреции и улучшением оттока водянистой влаги.

151